Зоресан 25 мг №30 капсули тверді

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній упаковці.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 25 мг: тверда желатинова капсула розміром № 4 з непрозорою кришечкою сірого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, що містить порошок від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 50 мг: тверда желатинова капсула розміром № 3 з непрозорою кришечкою сірого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, що містить порошок від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 100 мг: тверда желатинова капсула розміром № 1 з непрозорою кришечкою червоного кольору і непрозорим корпусом білого кольору, що містить порошок від білого до майже білого кольору.

Зонісамід є протиепілептичним засобом, похідним бензизоксазолу. In vitro слабо пригнічує карбоангідразу та хімічно не пов’язаний з іншими протиепілептичними лікарськими засобами.

Механізм дії.

Механізм дії зонісаміду повністю не вивчений, імовірно, він блокує потенціалчутливі натрієві і кальцієві канали, тим самим порушує синхронізоване нейронне збудження, гальмує розвиток нападів і запобігає подальшому поширенню епілептичної активності. Зонісамід також володіє модулюючим ефектом на ГАМК-опосередковане інгібування нейронів.

Фармакодинамічні ефекти.

Протисудомна активність зонісаміду була оцінена на різних моделях епілепсії, в основному у групах з індукованими або вродженими нападами, при цьому зонісамід проявив себе як протиепілептичний засіб широкого спектра дії. Зонісамід перешкоджає розвитку судом, спричинених максимальним електрошоком, обмежує розповсюдження судом, включаючи поширення осередка збудження від кори головного мозку до підкіркових структур, а також пригнічує активність епілептогенного фокусу. На відміну від фенітоїну і карбамазепіну, зонісамід має вибіркову дію щодо нападів, осередки яких виникають у корі головного мозку.

Абсорбція.

Зонісамід майже повністю абсорбується після перорального прийому, C_max у сироватці або плазмі крові досягається протягом 2–5 годин після прийому. Вважається, що пресистемний метаболізм є незначним. Абсолютна біодоступність оцінюється приблизно в 100 %. Біодоступність зонісаміду при пероральному прийомі не залежить від прийому їжі, хоча при цьому може сповільнюватися час досягнення C_max у плазмі або сироватці крові.

Величини AUC і C_max зонісаміду зростали майже лінійно після прийому одноразової дози (у діапазоні доз 100–800 мг) і після багаторазового прийому (в діапазоні доз 100–400 мг 1 раз на добу). Збільшення цих значень при досягненні рівноважного стану трохи перевищує передбачуване, виходячи з прийнятої дози, можливо, у зв’язку з насичуваним зв’язуванням зонісаміду з еритроцитами. Рівноважний стан досягався протягом 13 діб. Відбувається дещо більша кумуляція, ніж це очікувалося, порівняно з одноразовим прийомом препарату.

Розподіл.

Зонісамід зв’язується з білками плазми крові на 40–50 %. Результати досліджень in vitro показали, що присутність різних протиепілептичних лікарських засобів (наприклад, фенітоїну, фенобарбіталу, карбамазепіну і натрію вальпроату) не чинить впливу на ступінь зв’язування зонісаміду з білками плазми крові. Уявний об’єм розподілу у дорослих становить близько 1,1–1,7 л/кг, що вказує на значний розподіл зонісаміду у тканинах. Співвідношення еритроцити/плазма становить близько 15 при низьких концентраціях і близько 3 при більш високих концентраціях.

Біотрансформація.

Зонісамід метаболізується з участю ізоферменту CYP3A4, основний шлях метаболізму – розщеплення бензизоксазольного кільця з утворенням 2-сульфамоїл ацетилфенолу (SMAP), а також N-ацетилювання. Зонісамід і SMAP можуть зв’язуватися з глюкуроновою кислотою. Метаболіти, які не визначаються у плазмі крові, позбавлені протисудомної активності. Дані про те, що зонісамід здатний індукувати власний метаболізм, відсутні.

Виведення.

Кліренс зонісаміду, що спостерігається у рівноважному стані після перорального прийому, становить близько 0,7 л/год, кінцевий період напіввиведення – близько 60 годин (за умови відсутності одночасного прийому індукторів активності ізоферменту CYP3A4). Період напіввиведедння не залежить від дози та повторного введення. Коливання концентрації зонісаміду в сироватці або плазмі крові протягом інтервалу дозування низькі (<30 %). Основним шляхом виведення метаболітів та незміненого зонісаміду є сеча. Нирковий кліренс незміненого зонісаміду порівняно низький (близько 3,5 мл/хв); близько 15–30 % прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність.

Експозиція зонісаміду зростає з часом аж до досягнення рівноважного стану, що настає приблизно через 8 тижнів. У пацієнтів із більшою масою тіла рівноважні концентрації зонісаміду в сироватці крові більш низькі, але ці відмінності незначні. Вік (≥ 12 років) і стать не мають явного впливу на концентрацію зонісаміду у пацієнтів з епілепсією протягом періоду рівноважного стану. Необхідність коригування дози зонісаміду при застосуванні з іншими протиепілептичними засобами, у т.ч. індукторами ізоферменту CYP3A4, відсутня.

Співвідношення фармакодинаміки і фармакокінетики.

Зонісамід знижує середню частоту нападів за 28-денний період, і це зниження пропорційне до (log – лінійна залежність) середньої концентрації зонісаміду.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю нирковий кліренс разових доз зонісаміду позитивно корелював з кліренсом креатиніну. AUC зонісаміду у плазмі крові була збільшена на 35 % у пацієнтів з кліренсом креатиніну <20 мл/хв.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Фармакокінетика зонісаміду у пацієнтів із порушеннями функції печінки недостатньо вивчена.

Пацієнти літнього віку.

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці зонісаміду у молодих (21–40 років) і літніх (65–75 років) пацієнтів.

Діти (5–18 років).

Обмежені дані свідчать про те, що фармакокінетика зонісаміду у дітей подібна до тієї, що спостерігається у дорослих.

Протиепілептичні засоби. Інші протиепілептичні засоби. Зонісамід. Код ATX N03 AХ15.

Вплив зонісаміду на ферменти системи цитохрому Р450

Вивчення впливу зонісаміду in vitro на мікросомальне окислення у гепатоцитах людини показало відсутність значущого впливу (<25 %) препарату на активність ізоферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4 при його концентраціях у плазмі крові, що в 2 рази і більше перевищують терапевтичні рівні. Тому не очікується впливу зонісаміду на фармакокінетику інших лікарських засобів через механізми, пов’язані з цитохромом P450, що було продемонстровано in vivo для карбамазепіну, фенітоїну, етинілестрадіолу і дезипраміну.

Потенціальний вплив зонісаміду на інші лікарські засоби.

Протиепілептичні препарати.

У пацієнтів з епілепсією тривалий прийом зонісаміду у терапевтичних дозуваннях не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику карбамазепіну, ламотриджину, фенітоїну і вальпроату натрію.

Пероральні контрацептиви.

У клінічних дослідженнях із залученням здорових добровольців прийом зонісаміду у терапевтичних дозуваннях не впливав на концентрацію в сироватці крові етинілестрадіолу або норетистерону, що входили до складу комбінованих пероральних контрацептивів.

Інгібітори карбоангідрази.

Зонісамід у дорослих пацієнтів слід застосовувати з обережністю сумісно з інгібіторами карбоангідрази, такими як топірамат та ацетазоламід, оскільки недостатньо даних для виключення фармакодинамічної взаємодії між ними. Зонісамід не слід призначати дітям одночасно з інгібіторами карбоангідрази, такими як топірамат і ацетазоламід, оскільки недостатньо даних для виключення можливої фармакодинамічної взаємодії між ними.

Субстрати P-gp.

Результати досліджень in vitro показують, що зонісамід є слабким інгібітором білка P-gp (MDR1) з IC₅₀, що становить 267 мкМоль/л, через що існує теоретична можливість впливу зонісаміду на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами P-gp. Рекомендується з обережністю починати або закінчувати лікування зонісамідом або змінювати його дозу у пацієнтів, які також приймають лікарські засоби, що є субстратами P-gp (наприклад дігоксин, хінідин).

Потенційно можливий вплив інших лікарських засобів на дію зонісаміду.

У клінічних дослідженнях було встановлено, що одночасне застосування ламотриджину із зонісамідом не має значущого впливу на фармакокінетику останнього. Сумісне застосування зонісаміду з лікарськими засобами, які можуть спричинити уролітіаз, сприяє зростанню ризику утворення каменів у нирках, у зв’язку з чим слід уникати їхнього одночасного застосування.

Зонісамід метаболізується з участю цитохрому CYP3A4 (відновлююче розщеплення) і N-ацетил-трансфераз, а також через кон’югацію з глюкуроновою кислотою. Отже, речовини, які індукують або інгібують ці ферменти, можуть впливати на фармакокінетику зонісаміду.

- Індуктори ферментів. Вплив зонісаміду знижується при його одночасному прийомі з лікарськими засобами, що підвищують активність цитохрому CYP3A4, таких як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, у пацієнтів, які отримують протиепілептичну терапію. Ці ефекти не є клінічно значущими у випадках, коли зонісамід додається до вже розпочатої терапії, проте клінічно значущі зміни концентрації препарату можливі при відміні, зміні режиму дозування або додатковому призначенні інших препаратів, що індукують CYP3A4. При таких ситуаціях може знадобитися корекція дози зонісаміду. Рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4. Якщо потрібне його сумісне призначення з зонісамідом, слід ретельно контролювати стан пацієнта, при необхідності коригуючи дозу зонісаміду та інших препаратів, що є субстратами CYP3A4.

- Інгібітори ферментів CYP3A4. Дані клінічних досліджень не показали значущого впливу специфічних та неспецифічних інгібіторів CYP3A4 на фармакокінетичні параметри зонісаміду. Застосування кетоконазолу (400 мг/добу) або циметидину (1200 мг/добу) не чинило клінічно значущого впливу на фармакокінетику зонісаміду, що був прийнятий одноразово здоровими добровольцями. Таким чином, корекція дозування зонісаміду при його одночасному прийомі з інгібіторами CYP3A4 не потрібна.

Діти.

Дослідження медикаментозної взаємодії у дітей не проводили.

Діюча речовина: зонісамід;

Кожна капсула тверда містить зонісаміду 25 мг або 50 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини:

целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, олія рицинова гідрогенізована;

оболонка капсули:

для капсули твердої по 25 мг або 50 мг: желатин, вода очищена, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171), натрію лаурилсульфат;

для капсули твердої по 100 мг: желатин, вода очищена, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), натрію лаурилсульфат.

Досліджень впливу зонісаміду на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводили. Однак, враховуючи те, що деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або труднощі з концентрацією уваги, особливо на початку терапії або після збільшення дози, необхідно утримуватися від діяльності, що потребує підвищеної концентрації уваги, як наприклад, керування автотранспортом або робота з іншими механізмами.

Вагітність.

Існують обмежені дані щодо застосування зонісаміду вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людей невідомий.

Повідомляли про збільшення частки немовлят із низькою масою тіла при народженні, передчасно народжених або немовлят із недостатньою масою тіла для їхнього гестаційного віку.

Зонісамід не слід застосовувати у період вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційна користь, на думку лікаря, переважає можливий ризик для плода. У разі призначення зонісаміду вагітним жінкам вони повинні бути повністю поінформовані про потенційну шкоду такого лікування для плода. У разі необхідності терапії зонісамідом у період вагітності рекомендовано застосовувати мінімальну ефективну дозу препарату та проводити ретельний моніторинг за станом пацієнток.

Як і у випадку терапії іншими протиепілептичними препаратами, слід уникати різкої відміни зонісаміду для вагітних жінок через ризик розвитку епілептичного нападу, який може призвести до серйозних наслідків як для матері, так і для плода. Ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, чиї матері приймають протиепілептичні препарати, зростає у 2–3 рази. Найчастіше виявляються такі вади розвитку, як розщеплення верхньої губи, аномалії розвитку серцево-судинної системи і дефекти нервової трубки. Комбінована терапія протисудомними препаратами супроводжується підвищенням ризику розвитку вроджених вад порівняно з монотерапією.

Період годування груддю.

Зонісамід проникає у грудне молоко у концентраціях, подібних до його вмісту у плазмі крові. У період годування груддю препарат можна застосовувати тільки у випадках, якщо, на думку лікаря, користь від прийому зонісаміду для матері переважає потенційний ризик припинення грудного годування для дитини. Під час прийому препарату годування груддю слід припинити. Унаслідок тривалого періоду напіввиведення зонісаміду грудне годування може бути відновлене не раніше ніж через 1 місяць після його відміни.

Фертильність.

Немає доступних клінічних даних про вплив зонізаміду на фертильність людини. Дослідження на тваринах продемонстрували зміни у показниках фертильності.

Препарат слід застосовувати дітям віком від 6 років та з масою тіла понад 20 кг.

Зоресан^® показаний як:

· монотерапія у дорослих пацієнтів із парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без, з уперше діагностованою епілепсією;

· додаткова терапія у дорослих і дітей віком від 6 років із парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без.

Підвищена чутливість до діючої речовини, до будь-якої з допоміжних речовин або сульфонамідів.

Препарат Зоресан^® застосовувати перорально незалежно від прийому їжі.

Дорослі.

Підвищення дози і величина підтримуючої дози.

Зонісамід можна застосовувати у вигляді монотерапії або як додаткову терапію. Доза препарату має титруватися з урахуванням клінічного ефекту. Для деяких пацієнтів, зокрема для тих, які не застосовують препарати, що індукують ізофермент CYP3A4, можливо отримати клінічну відповідь при застосуванні нижчих доз.

Рекомендований режим підвищення дози і величина підтримуючих доз у дорослих

Відміна препарату.

У разі необхідності припинення терапії зонісамідом препарат слід відміняти поступово. Зменшення дози на 100 мг щотижня необхідно проводити з одночасним коригуванням доз інших протиепілептичних препаратів (у разі потреби).

Діти (віком від 6 років).

Підвищення дози і величина підтримуючих доз.

Дітям віком від 6 років зонісамід необхідно додавати до раніше призначеної терапії. Доза препарату має титруватися з урахуванням клінічного ефекту. У деяких пацієнтів, зокрема у тих, які не застосовують препарати, що індукують ізофермент CYP3A4, можливо отримати клінічну відповідь при застосуванні нижчих доз.

Слід звертати увагу дітей, їхніх батьків або осіб, які за ними наглядають, на особливі вказівки для пацієнта щодо заходів запобігання тепловому удару.

Безпека та ефективність зонісаміду у дітей віком до 6 років або дітей із масою тіла менше 20 кг не встановлені. Існують обмежені дані щодо застосування зонісаміду у пацієнтів із масою тіла менше 20 кг. Тому дітей віком від 6 років і масою тіла менше 20 кг слід лікувати з обережністю.

Не завжди можливо точно досягнути розрахованої дози за допомогою дозування препарату Зоресан^®. У таких випадках рекомендується округляти розраховану дозу вверх або вниз до найближчої доступної дози препарату Зоресан^® (25, 50 та 100 мг).

Відміна препарату.

У разі необхідності припинення терапії зонісамідом препарат слід відміняти поступово шляхом зниження дози на 2 мг/кг раз на тиждень.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Необхідно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів із нирковою недостатністю, оскільки дані щодо застосування зонісаміду цією категорією пацієнтів обмежені. Може знадобитися повільніший підбір дози зонісаміду. Оскільки зонісамід та його метаболіти виводяться нирками, препарат слід відмінити у пацієнтів, у яких розвивається гостра ниркова недостатність або спостерігається клінічно значуще стійке підвищення креатиніну сироватки крові.

У пацієнтів із нирковою недостатністю нирковий кліренс одноразових доз зонісаміду позитивно корелює з кліренсом креатиніну. Плазмова AUC зонісаміду підвищувалась на 35 % у осіб із кліренсом креатиніну < 20 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Застосування зонісаміду для пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчали. Тому застосування препарату пацієнтам із важкою печінковою недостатністю не рекомендується. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із легкою та помірною печінковою недостатністю, може знадобитися більш повільне титрування дозування.

Діти.

Препарат слід застосовувати дітям віком від 6 років та з масою тіла більше 20 кг.

Інфекції та інвазії: пневмонія, урогенітальні інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: екхімоз, агранулоцитоз, апластична анемія, лейкоцитоз, лейкопенія, лімфаденопатія, панцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, медикаментозно-зумовлений сидром підвищеної чутливості, DRESS-синдром (висипання з еозинофілією і системними симптомами).

З боку метаболізму: анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, нирковий тубулярний ацидоз.

З боку психіки: збудження, дратівливість, сплутаність свідомості, депресія, емоційна лабільність, перепади настрою, гострий психоз, тривожність, безсоння, психотичні розлади, гнів, агресивність, суїцидальні думки та спроби самогубства, галюцинації.

З боку нервової системи: атаксія, запаморочення, порушення пам’яті, сонливість, брадифренія (загальмованість мислення), порушення уваги, ністагм, парестезія, порушення мовлення, тремор, судоми, амнезія, кома, великі епілептичні напади, міастенічний синдром, злоякісний нейролептичний синдром, епілептичний статус.

З боку органів зору: диплопія, закритокутова глаукома, біль в очах, міопія, розмитість зору, зниження гостроти зору.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, аспіраційна пневмонія, порушення дихання, пневмоніт, пов’язаний із підвищеною чутливістю.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, запор, діарея, диспепсія, нудота, блювання, панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: холецистит, холелітіаз, гепатоцелюлярне пошкодження.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, свербіж, алопеція, ангідроз, мультиформна еритема, синдром Стівенса‒Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: нефролітіаз, уролітіаз, гідронефроз, ниркова недостатність, порушення складу сечі.

Загальні порушення та реакції у місці введення: підвищена стомлюваність, грипоподібні стани, підвищення температури тіла, периферичний набряк.

Лабораторні показники: зниження рівня бікарбонатів, зниження маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази, підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня сечовини, порушення біохімічних показників функції печінки.

Інші: тепловий удар.

Симптоми.

Сонливість, нудота, гастрит, ністагм, міоклонус, кома, брадикардія, порушення функції нирок, артеріальна гіпотензія і пригнічення функції дихання. Оскільки зонісамід має тривалий період напіввиведення, симптоми його передозування можуть мати стійкий характер.

Лікування.

Специфічний антидот для лікування передозування зонісамідом відсутній. У разі встановленого факту передозування або підозри щодо нього застосовувати промивання шлунка або штучне викликання блювання на тлі звичайних заходів, спрямованих на підтримку прохідності дихальних шляхів. Також слід проводити підтримуючу терапію, включаючи регулярний моніторинг показників життєво важливих функцій організму та ретельний нагляд за станом пацієнта. Оскільки гемодіаліз знижує концентрацію зонісаміду у плазмі крові у пацієнтів із нирковою недостатністю, його можна розглядати як засіб лікування передозування препаратом.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Капсули тверді Зоресан призначають за таких показань: монотерапія у дорослих пацієнтів з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без, з вперше діагностованою епілепсією; додаткова терапія у дорослих та дітей старше 6 років з парціальними епілептичними нападами з вторинною генералізацією або без.