Золафрен таблетки в/о 10 мг № 30

По 30 таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.

Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, діаметром 7 мм.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, що стабілізує настрій, з широким спектром фармакологічної дії, обумовленим впливом на різні рецептори. Виявлено зв'язування з серотоніновими рецепторами D3, D4, D5, мускаринові рецептори М1-М5, адренергічний рецептор a1 і гістаміновий Н1-рецептор. ;Оланзапін має більш високий рівень зв'язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2 в моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (A10) цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов'язані з моторною функцією. цією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що викликають каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від інших антипсихотичних лікарських засобів, олан подразники під час проведення анксіолітичного тесту.

При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну в ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю добровольців встановлено, що оланзапін мав більший рівень зв'язування з рецепторами 5 НТ2А, ніж з допаміновими рецепторами D2. Крім того, в результаті аналізу зображений отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ), з'ясувалося, що у пацієнтів, чутливих до оланзапіну, менший рівень зв'язування зі стріарними D2-рецепторами, ніж у інших чутливих до антипсихотиків та респіридон у пацієнтів, чутливих до клозапіну.

Клінічна ефективність

У двох із двох плацебо-контрольованих та двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень за участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними та негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірне поліпшення стану пацієнтів. 

У ході міжнародних подвійно-сліпих порівняльних досліджень за участю 1484 пацієнтів з шизофренією, шизоафективністю та з викликаними цими хворобами розладами різного ступеня, пов'язаними з депресивними симптомами (16,6 пункту за шкалою Монтгомері – зміни настрою до кінця статистично значуще покращення (р = 0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1). 

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін показав високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів у порівнянні з плацебо та дивалпроексом. Ефективність оланзапіну порівняна з ефективністю галоперидолу починаючи з манії та депресії на 6 та 12 тижнях лікування. Під час дослідження при супутньому лікуванні літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну в дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом. тижнів. 

Під час 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і далі рандомізованих у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці; також показав статистично значущі переваги над плацебо у запобіганні рецидиву манії або рецидиву депресії.

Під час наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії в результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані до груп прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги. біполярного розладу (оланзапін 30%, літій 38,3%; р = 0,055).

Під час 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат. , визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.

Діти

Досвід застосування підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений. Є дані досліджень ефективності короткочасного лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов'язаної з біполярнимі розладами (3 тижні), за участю менше 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг і досягала 20 мг на добу. При лікуванні оланзапіном маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину в порівнянні з дорослими. Дані щодо підтримки ефекту лікування та тривалого застосування обмежені.

Абсорбція

Препарат добре всмоктується після прийому внутрішньо, Cmax у плазмі крові досягається через 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність оланзапіну при пероральному застосуванні не встановлена ​​порівняно з внутрішньовенним.

Розподіл

Рівень зв'язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становить близько 93% при концентрації в межах від 7 мг/мл до 1000 мг/мл. Оланзапін зв'язується переважно з альбуміном та a1-кислим глікопротеїном. 

Біотрансформація

Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон'югації та окислення. Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Цитохроми N гідроксиметилу, які виявляли значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, в ході досліджень на тваринах. Основна фармакологічна активність обумовлена ​​первинним оланзапіном.

Висновок

Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі. 

У здорових добровольців похилого віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями середній період напіввиведення був більш тривалим (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі крові був знижений (17,5 проти 18, 2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у літніх добровольців, знаходяться в межах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію у віці > 65 років дозування від 5 до 20 мг на добу не було пов'язане з жодним характерним профілем небажаних явищ.

У жінок у порівнянні з чоловіками середній період напіввиведення був більш тривалим (36,7 проти 32,3 год), а кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). оланзапіну (5-20 мг) порівняємо у жінок (N = 467) і у чоловіків (N = 869).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було суттєвої різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 год) або кліренсу у плазмі крові (21, 2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57% оланзапіну з радіоактивною міткою присутній у сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти, які палять

У пацієнтів із слабким порушенням функції печінки, які курять, середній період напіввиведення був тривалішим (39,3 години), а кліренс у плазмі був знижений (18,0 л/год) порівняно з таким у пацієнтів без порушень функції печінки. , які не палять. (48,8 години та 14,1 л/год відповідно).

У курців у порівнянні з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був більш тривалим (38,6 проти 30,4 години), а кліренс у плазмі крові був знижений (18,6 проти 27,7 л/год) .

Кліренс оланзапіну в плазмі крові нижчий у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими, у жінок у порівнянні з чоловіками та у некурців у порівнянні з курцями. І все ж такі фактори, як вік, стать та куріння мало можуть впливати на кліренс оланзапіну в плазмі крові та період напіввиведення порівняно з різницею цих показників у різних осіб.

У ході досліджень за участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено. 

Діти

Фармакокінетика оланзапіну у підлітків і дорослих схожа. У ході клінічних досліджень середній вплив оланзапіну був приблизно на 27% вище у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками та дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців віку. Такі фактори, ймовірно, сприяють вищому середньому ефекту оланзапіну, який спостерігався у підлітків.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилося лише за участю дорослих.

Речовини, що потенційно впливають на оланзапін

Оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, специфічно індуковані або інгібувані цим ізоферментом речовини можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2

Метаболізм оланзапіну може бути індукований курінням та застосуванням карбамазепіну, що призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг і при необхідності збільшення. >

Інгібітори CYP1A2

Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Сmax після прийому флуоксаміну на 54% у некурящих і на 77% у курців. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Зменшення біодоступності

Активоване вугілля знижує пероральну біодоступність оланзапіну на 50-60% - його слід застосовувати за 2 години до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній та магній або циметидин, істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Вплив оланзапіну на інші лікарські засоби

Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих і непрямих агоністів допаміну.

Оланзапін не інгібував основні ізоферменти CYP 450 (наприклад, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. застосування таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофілу (CYP 3А4 та 2С19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату в плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.

Загальна активність щодо ЦНС

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарські засоби, які можуть спричинити пригнічення центральної нервової системи (ЦНС).

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Інтервал QTс

Слід обережно призначати оланзапін з іншими препаратами, які можуть підвищувати інтервал QTс.

Інгібітори CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мг щодня протягом 8 днів) призводить до середнього зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16% і середнього зниження кліренсу оланзапіну на 16%. мало порівняно з різницею цих показників у різних осіб, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами

Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність знижувати АТ може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпромін. Разові дози оланзапіну не впливають на фармакокінетику іміпраміну або його активний метаболіт дезіпраміну.

Діюча речовина: 1 таблетка містить 10 мг оланзапіну;
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; Оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза (гіпромелоза), поліетиленгліколь (Макрогол) 400, барвник Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), лактози моногідрат.

Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т. ч. автотранспортних засобів.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних.

Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом III триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомляли про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 % материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків.
Дослідження пацієнтів віком 13–17 років показали різні побічні реакції, а саме:

• збільшення маси тіла;
• зміни метаболічних параметрів;
• збільшення рівня пролактину.

Результати, що були пов’язані з цими побічними діями, не досліджувались і залишаються невідомими.

• Оланзапін показаний для лікування шизофренії.
• Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у якихспостерігалася відповідь на початкову терапію.
• Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.
• Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних компонентів лікарського засобу; відомий ризик закритокутової глаукоми.

Дорослі

Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз на добу. 

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапія становить 15 мг/добу або 10 мг/добу при комбінованому лікуванні.

Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (за необхідності оптимізувавши дозу) разом з підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність. 

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну дозу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг/добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводити з інтервалами не менше 2 Оланзапін застосовувати незалежно від їди, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії слід проводити поступово.

Діти. Застосування оланзапіну дітям та підліткам не рекомендується через недостатність даних з безпеки та ефективності. У ході короткострокових досліджень у пацієнтів підліткового віку відзначалося збільшення маси тіла, зміни рівнів пролактину та ліпідів у порівнянні з дорослими.

Пацієнти похилого віку. Призначення меншої початкової дози (5 мг на добу) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози слід розглядати для пацієнтів старше 65 років за наявності клінічних показань. /p>

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Таким пацієнтам можна призначати меншу початкову дозу (5 мг/добу). За наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлда - П'ю) початкова доза повинна становити 5 мг і підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Пол. Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Пацієнти, які курять. Корекція дози в залежності від наявності/відсутності звички до куріння не потрібна.

Пацієнтам з комбінацією факторів, що знижують метаболізм оланзапіну (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до куріння), можна призначати меншу початкову дозу. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, слід проводити поступово, з обережністю.

Пацієнтам з комбінацією факторів, що знижують метаболізм оланзапіну, слід спочатку призначати нижчу дозу (5 мг) і проводити моніторинг їх стану протягом кількох діб. Якщо поліпшення стану відсутнє, дозу можна збільшити до 10 мг при моніторингу стану пацієнта протягом кілька днів після підвищення дози. Підвищення дози може тривати, як описано вище, до досягнення максимальної дози 20 мг.

Особливості застосування

Під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від декількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.

Психоз, пов'язаний з деменцією та/або порушеннями поведінки

Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов'язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв'язку з підвищенням летальності та ризиком цереброваскулярних випадків. Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6 років) 12 тижнів) за участю пацієнтів похилого віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов'язані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних наслідків була в 2 рази вищою у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5) % проти 1,5% відповідно). Висока летальність не пов'язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років, дисфагію, заспокоєння , недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія, з аспірацією або без), супутнє застосування бензодіазепінів. Однак летально сть була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

Під час клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, ішемічний транзиторний інсульт), у тому числі з летальним результатом. Кількість кілограмів цереброваскулярних побічних реакцій була в 3 рази вищою у пацієнтів, які приймали оланзапін порівняно з плацебо(1,3% проти 0,4%). Всі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років і судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактор ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена ​​в ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендується застосування оланзапіну в терапії психозів, асоційованих з агоністами допаміну. досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона і галюцинацій частіше, ніж при прийомі плацебо; При лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною в порівнянні з застосуванням плацебо. антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосування тих же антипаркінсонічних лікарських засобів та доз протягом всього дослідження. Терапія оланзапіном була розпочата з дози 2,5 мг на добу.

Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) – це потенційно летальний симптомокомплекс, пов'язаний з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС при застосуванні оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м'язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності і серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) і ГНН. Клінічний прояв НСС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НСС вимагає негайного відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи

Гіперглікемія та цукровий діабет.

 Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування через 12 тижнів, а також щорічно надалі. включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом проявів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія і слабкість). Пацієнтів з цукровим діабетом і пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати з приводу погіршення рівня контролю глюкози. тіла, наприклад на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал надалі.

Антихолінергічна активність. 

У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту розвитку антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам з гіпертрофією. простати, паралітичної кишкової непрохідності або подібними станами.

Показники печінкової функції. 

При застосуванні оланзапіну часто спостерігалося транзиторне асимптоматичне підвищення рівня печінкових трансаміназ аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ), особливо на початку лікування. Пацієнтам з підвищеним /або АсАТ, ознаками і симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов'язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін слід призначати з обережністю. скасувати. 

Нейтропенія. 

Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, які можуть викликати нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення. /токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам з пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням або хіміотерапією, та пацієнтам з гіпереозінофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при спільному застосуванні вальпроату>.

Припинення терапії. 

При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01% - < 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратування, нудоту або блювоту.

QT-інтервал. 

У ході клінічних досліджень оланзапін не викликав тривалої пролонгації абсолютних інтервалів QT та QTс. Однак, як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть викликати пролонгацію інтервалу QTс, слід з обережністю, особливо пацієнтам похилого віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця гіпомагнезіємією.

Тромбоемболія. 

Під час лікування оланзапіном нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії (≥0,1% - <1%). Причинно-наслідковий зв'язок між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлена. Однак, враховуючи, що у пацієнтів з шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати всі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.

Загальна дія на центральну нервову систему.

З огляду на переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додаткових запобіжних заходів при застосуванні оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.

Епілептичні напади.

Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати, якщо в анамнезі пацієнта епілептичні напади, або за наявності факторів, що знижують поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. 

У ході клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалося статистично значуще зниження частоти виникнення дискінезії, викликаної лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийому антипсихотичних препаратів необхідно відповідне зниження дози або повне відміна препарату при появі у пацієнта ознак або симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршуватися або з'являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. 

Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів похилого віку під час клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичний вимір АТ пацієнтам у віці від 65 років.

Раптова серцева смерть.

У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Згідно з ретроспективним обсерваційним когортним дослідженням, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже в з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, включених до об'єднаного аналізу.

Лактоза. 

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не можна призначати хворим, у яких спадкова непереносимість лактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Допамінергічний антагонізм. 

Оланзапін in vitro проявляє антагонізм до допаміну і теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само як і інші антипсихотичні засоби. 

Глюкоза.

 У ході клінічних досліджень (до 52 тижнів) оланзапін призводив до великих змін рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів з симптомами дизрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або пацієнтів з проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.

Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози від нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.

В аналізах пацієнтів, які пройшли 9-12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози в крові знижувався через 6 місяців.

Зміни рівня ліпідів. 

Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів з дисліпідемією та у пацієнтів з факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років.

Під час клінічних досліджень, продовжуючибільш ніж 12 тижнів, у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНГ) та тригліцеридів у порівнянні з групою плацебо.

Значне підвищення рівня ліпідів (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.

Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей підвищення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПЗЗ) між пацієнтами, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які приймають плацебо. 

Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності або тригліцеридів з нормального або граничного рівня до високого або змінився рівень ліпопротеїдів високої щільності з нормального або граничного до низького, було більше протягом тривалих досліджень (не менше 48 тижнів) ) У порівнянні з таким при короткострокових дослідженнях. У пацієнтів, що пройшли 12-місячну терапію, рівень загального холестерину не зростав після 4-6 місяців.

Суїцид.

Можливість спроб суїциду властива як пацієнтам з шизофренією, так і пацієнтам з біполярним розладом І типу, у зв'язку з чим слід ретельно спостерігати пацієнтів, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію оланзапіном. З метою зниження можливості передозування слід виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту. 

Маса тіла. 

Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати можливі наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном дорослих. 

Під час аналізу 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг у порівнянні з втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані. 6 тижнів у 22,2% пацієнтів з отримували терапію оланзапіном спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7% маси на початку лікування порівняно з 3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% маси на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів по ІМТ (індекс маси тіла) .

Під час тривалих клінічних досліджень (не менше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N=2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менше ніж на 7%, 15% або 25% початкової маси, при тривалому застосуванні оланзапіну склало 64%, 32% і 12% відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла сталося у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менше 48 тижнів.

Дисфагія. 

Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та летальності у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. із хворобою Альцгеймера.

Регуляція температури тіла. 

Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв'язку із застосуванням антипсихотиків. Рекомендується враховувати цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які перебувають в умовах, які можуть призвести до підвищення температури тіла, таким як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супутнє застосування антихолінергічної активності або стан дегідратації.

Застосування пацієнтам із супутніми захворюваннями. Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам з певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційовано роту, тахікардією та іншими побічними явищами, що можливо пов'язано з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто вимагали припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам з клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутною станами, що викликаються холінергом. В ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією (n = 1184), спостерігалися такі побічні реакції, пов'язані з терапією, з частотою виникнення не мен її 2%, що значно перевищує таку пацієнтів групи плацебо: падіння, сонливість, периферичнінабряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. 13% порівняно з 7%). У пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією, які отримують оланзапін, більш високий рівень летальності порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості пацієнтам з недавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лабораторні дослідження. 

Рекомендується контролювати глюкозу натще і ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.

Гіперпролактинемія.

Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, в свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу, як у чоловіків, так і у жінок. підвищують рівень пролактину. Тривала гіперпролактинемія, асоційована з гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.

Додаткові дослідження/лабораторні дані.

Враховуючи, що в ході деяких досліджень на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована з прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована з прийомом оланзапіну (див. «Токсикологічні дослідження на тваринах нижче, гематологічні параметри оцінювалися з особливою уважністю в премаркетингових дослідженнях оланзапіну. У цих дослідженнях не виявлено ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов'язаної з лікуванням оланзапіном.

Симптоми. Дуже поширені (> 10 %): тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г оланзапіну перорально.

Лікування. Специфічного антидоту немає. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50–60 %.

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

Зберігати при температурі не вище 25 °С, в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Золафрен є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, що застосовується як підтримуюча та тривала протирецидивна терапія шизофренії та інших психотичних розладів.