Целебрекс капсули по 200 мг, 20 шт.

По 10 капсул у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули (містять гранули від білого до майже білого кольору). Білий непрозорий корпус із золотистою смугою, що містить білу «200»; біла непрозора кришка із золотистою смугою, що містить білу «7767». Кожна золота смуга майже, але не повністю окреслює капсулу.

Механізм дії. Целекоксиб має знеболювальні, протизапальні та жарознижувальні властивості. Вважають, що механізм дії препарату Целебрекс пов'язаний з пригніченням синтезу простагландинів, переважно шляхом пригнічення циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб є сильним інгібітором синтезу простагландинів in vitro. Концентрації целекоксибу, досягнуті під час терапії, викликали ефекти in vivo.

Простагландини підвищують чутливість аферентних нервів і посилюють дію брадикініну, стимулюючи біль у моделях на тваринах. Простагландини є медіаторами запалення. Оскільки целекоксиб є інгібітором синтезу простагландинів, механізм його дії може бути обумовлений зниженням рівнів простагландинів у периферичних тканинах.

Тромбоцити. У клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців застосування препарату Целебрекс у разових дозах до 800 мг та багаторазових дозах до 600 мг 2 рази на добу протягом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не впливало на зменшення агрегації тромбоцитів або подовження часу зсідання крові. Через відсутність впливу на тромбоцити Целебрекс не можна застосовувати як замінник аспірину для профілактики захворювань серцево-судинної системи. Невідомо, чи впливає Целебрекс на тромбоцити щодо підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Целебрекс.

Затримка рідини. Придушення синтезу простагландинів Е2 (ПГE2) може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що ПГE2 пригнічує реабсорбцію води у збиральних трубочках, перешкоджаючи дії АДГ.

Показники впливу целекоксибу збільшуються приблизно пропорційно дозі після застосування 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення показників. Препарат характеризується широким розподілом та високим рівнем зв'язування з білками. Целекоксиб метаболізується CYP2C9 з періодом напіввиведення близько 11 години.

Абсорбція. Пікові рівні целекоксибу в плазмі крові досягаються через 3 години після перорального застосування. При застосуванні препарату натще у дозі до 200 мг 2 рази на добу як максимальні рівні препарату в плазмі (Cmax), так і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) приблизно пропорційні дози при більш високих дозах значення Cmax та AUC збільшуються сублінійно (див. нижче) «Вплив прийому їжі»). Дослідження біодоступності препарату не проводилось. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан досягається п'ятий день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу у групі здорових добровольців наведено у таблиці 1.

Кінетика розподілу разової дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців¹.

Vss / F - обсяг розподілу у рівноважному стані.

CL/F – кліренс.

Вплив їди. При застосуванні капсул препарату Целебрекс з їжею з високим вмістом жирів пікові рівні препарату в плазмі спостерігалися із затримкою приблизно на 1-2 години з підвищенням загальної абсорбції (AUC) від 10% до 20%. При застосуванні препарату натще у дозі більше 200 мг спостерігається сублінійне збільшення значень Cmax та AUC, що пов'язують із низькою розчинністю препарату у водному середовищі.

Одночасне застосування препарату Целебрекс з антацидами, що містять алюміній та магній, призводило до зниження концентрації целекоксибу в плазмі зі зниженням показника Cmax на 37% та AUC на 10%. Целебрекс у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від їди. Для покращення всмоктування високі дози (400 мг 2 рази на добу) слід застосовувати разом із їжею.

У здорових дорослих добровольців загальний вплив при системному застосуванні (AUC) целекоксибу не відрізнявся при ковтанні капсули та при розведенні її вмісту в яблучному пюрі. Після прийому вмісту капсули з яблучним пюре не спостерігали жодних значних змін показників Cmax, Tmax або t1/2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. У здорових добровольців при застосуванні в клінічному діапазоні доз целекоксиб майже повністю зв'язується з білками (приблизно на 97%). Дослідження in vitro показують, що целекоксиб зв'язується головним чином з альбуміном і меншою мірою - з α-1-кислотним глікопротеїном. Видимий обсяг розподілу у рівноважному стані становить близько 400 л, що вказує на широке розподілення препарату в тканинах. Целекоксиб не демонструє переважне зв'язування з еритроцитами.

Висновок

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу головним чином здійснюється за допомогою CYP2C9. У плазмі крові людини було виявлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон'югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму і тільки невелика кількість (менше 3%) незміненому вигляді виводиться із сечею та калом. Після прийому внутрішньо одноразової дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57% дози виводилося з фекаліями і 27% - із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73% дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов застосування натще. Кліренс плазми становить близько 500 мл/хв.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40% вищою і AUC - на 50% вищою порівняно з пацієнтами молодого віку. У жінок похилого віку Cmax та AUC целекоксибу вищі, ніж у чоловіків похилого віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом, коригувати дозу у пацієнтів похилого віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з мінімальної рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. У клінічному дослідженні у 152 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років та масою тіла ≥ 10 кг з ураженням одного або багатьох суглобів або системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту оцінювалася фармакокінетика рівноважного стану після застосування целекоксибу в експериментальній формі суспензії для перорального застосування. Фармакокінетичний популяційний аналіз показав, що кліренс (не скориговані за масою тіла) при пероральному застосуванні целекоксибу зростає менш ніж пропорційно збільшенню маси тіла, причому прогнозувалося, що у пацієнтів з масою тіла 10 і 25 кг кліренс буде менше на 40% і 24% відповідно порівняно з кліренсом у дорослого пацієнта з ревматоїдним артритом з масою тіла 70 кг.

Застосування капсул целекоксибу по 50 мг 2 рази на добу пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла ≥ 12 та ≤ 25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла> 25 кг повинен забезпечити подібну концентрацію целекоксибу в плазмі крові в тій, що спостерігалася під час клінічного дослідження, в якому були продемонстровані не меншу ефективність целекоксибу в порівнянні з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження застосування целекоксибу у пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком до 2 років або масою тіла менше 10 кг не проводили і також не проводили дослідження тривалістю понад 24 тижні.

Расова приналежність. За результатами метааналізу фармакокінетичних досліджень було зроблено припущення, що показник AUC целекоксибу у представників негроїдної раси на 40% вищий, ніж у європеоїдної раси. Допомога та клінічна значимість цих результатів невідомі.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів з легкою (клас А за класифікацією Чайлд-Пью) та помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) порушенням функції печінки показало, що AUC целекоксибу у рівноважному стані підвищується приблизно на 40% та 180% відповідно порівняно зі здоровими добровольцями групи контролю. Тому рекомендована добова доза Целебрекс у капсулах слід зменшити приблизно на 50% при застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю).

Порушення функції нирок. Згідно з результатами перехресних досліджень, AUC целекоксибу у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60 мл/хв) була приблизно на 40% меншою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Значного зв'язку між швидкістю клубочкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявлено не було.

Дослідження взаємодії лікарських засобів.

Дослідження in vitro свідчать, що целекоксиб не є інгібітором цитохрому P450 2C9, 2C19 або 3A4. Дослідження in vivo показали, що:

Аспірин. При застосуванні НПЗП з аспірином ступінь їх зв'язування з білками знижувався, хоча кліренс незв'язаної форми НПЗП не змінювався. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома. За клінічно значимими взаємодіями НПЗП з аспірином див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Препарати літію. У дослідженні, яке проводили за участю здорових добровольців, середні рівноважні рівні літію в плазмі крові підвищувалися приблизно на 17% у пацієнтів, які отримували 450 мг літію 2 рази на добу в комбінації. із препаратом Целебрекс у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з тими, хто застосовував тільки препарат літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до дворазового підвищення концентрації целекоксибу в плазмі крові. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші лікарські засоби. Були проведені дослідження in vivo про вплив целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібенкламіду, кетоконазол, метотрексату (див. Розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”), фенітоїну та толбутаміду, але не було. /p>

Фармакогеноміка. У окремих пацієнтів з генетичним поліморфізмом (гомозиготність за CYP2C9*2 та поліморфізмом CYP2C9*3) спостерігається зниження активності CYP2C9, що призводить до зниження ферментативної активності. Обмежені дані, опубліковані в чотирьох звітах, які включали всього 8 пацієнтів, гомозиготних за CYP2C9*3/*3, показали, що у цих пацієнтів системні рівні целекоксибу були в 3-7 разів вищими порівняно з пацієнтами з генотипами CYP2C9*1/* 1 та *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу у пацієнтів з іншими поліморфізмами CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 та *11, не оцінювалася. За розрахунками, частота гомозиготного генотипу * 3 / * 3 становить від 0,3% до 1,0% для різних етнічних груп (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження (PRECISION; NCT00346216) комплексної безпеки для серцево-судинної системи у пацієнтів з остеоартритом (ОА) та ревматоїдним артритом (РА) з серцево-судинними захворюваннями або високим ризиком їх розвитку з ібупрофеном. Пацієнти були рандомізовані для отримання початкової дози 100 мг целекоксибу двічі на добу, 600 мг ібупрофену тричі на добу або 375 мг напроксену двічі на добу з можливістю збільшення дози за необхідності для лікування болю.

Для оцінювання не меншої ефективності (80%) експертами робочої групи дослідників антитромбоцитарних препаратів (Antiplatelet Trialists 'Collaboration, APTC) було визначено первинну комбіновану кінцеву точку, що включала смерть через серцево-судинні захворювання (включаючи смерть від крововиливу) інфаркту міокарда та нелетальний інсульт. Всім пацієнтам було призначено у відкритому режимі езомепразол (20-40 мг) як гастропротектори. Рандомізація до груп лікування була стратифікована за вихідним рівнем застосуванням низьких доз аспірину.

Додатково проводилося 4-місячне дослідження (PRECISION-ABPM) для оцінки впливу трьох вищезгаданих препаратів на артеріальний тиск, виміряний під час амбулаторного моніторингу.

Целекоксиб у дозі 100 мг двічі на добу порівняно з напроксеном або ібупрофеном у відповідних дозах відповідав попередньо визначеним критеріям не меншої ефективності (p <0,001 для не меншої ефективності в обох порівняннях) для вищезгаданої комбінованої кінцевої точки. /p>

При аналізі популяції пацієнтів із призначеним лікуванням протягом 30 місяців смертність від усіх причин склала 1,6% у групі целекоксибу, 1,8% у групі ібупрофену та 2,0% у групі напроксену.

Оскільки збільшення дози целекоксибу до 200 мг двічі на добу відбулося порівняно невеликої частки від загальної кількості пацієнтів, які приймали целекоксиб (5,8%), результати дослідження PRECISION неприйнятні для визначення відносної безпеки серцево-судинної системи застосування целекоксибу в дозі 200 мг двічі на добу порівняно з ібупрофеном та напроксеном у відповідних дозах.

У додатковому дослідженні PRECISION-ABPM за участю 444 пацієнтів станом на четвертий місяць застосування целекоксибу в дозі 100 мг двічі на добу знижувало середньодобове значення артеріального систолічного тиску на 0,3 мм рт. ст., тоді як застосування ібупрофену та напроксену у відповідних дозах підвищувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 3,7 та 1,6 мм рт. ст. відповідно. Ці зміни продемонстрували статистично та клінічно значущу різницю у 3,9 мм рт. ст. (Р = 0,0009) між целекоксибом та ібупрофеном та статистично незначимою різницю в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. між целекоксибом та напроксеном.

Протизапальні та антиревматичні кошти. Коксиби. Код АТС M01A H01.

Лікарські препарати, що впливають на гемостаз. Целекоксиб та антикоагулянти, такі як варфарин, чинять синергічний ефект на кровотечі. Одночасне застосування целекоксибу та антикоагулянтів підвищує ризик виникнення серйозної кровотечі порівняно із застосуванням кожного з цих препаратів окремо.

Серотонін, який вивільняється тромбоцитами, відіграє важливу роль у гемостазі. Дослідження типу «випадок-контроль» та когортні епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування лікарських засобів, які перешкоджають зворотному захопленню серотоніну, та НПЗП підвищує ризик виникнення кровотечі більше, ніж застосування НПЗП як монотерапії.

Слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів, які одночасно застосовують Целебрекс та антикоагулянти (наприклад варфарин), антитромбоцитарні лікарські засоби (наприклад аспірин), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину, щодо виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Аспірин. Контрольовані клінічні дослідження показали, що одночасне застосування НПЗП та аспірину у дозі, яка виявляє знеболювальний ефект, не зумовлює жодного більшого терапевтичного ефекту, ніж застосування НПЗП окремо. У клінічному дослідженні одночасне застосування НПЗП і аспірину супроводжувалося значним підвищенням частоти побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту порівняно із застосуванням НПЗП окремо (див. розділ «Особливості застосування»).

У двох дослідженнях з участю здорових добровольців та пацієнтів з остеоартритом і хронічним захворюванням серця відповідно було продемонстровано, що целекоксиб (у дозі 200–400 мг/добу) не впливає на кардіопротекторну антитромбоцитарну дію аспірину (у дозі 100–325 мг).

Зазвичай не рекомендується одночасно застосовувати Целебрекс та аспірин у знеболювальних дозах через підвищений ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Целебрекс не можна застосовувати замість аспірину у низькій дозі для профілактики захворювань серцево-судинної системи.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину та β-адреноблокатори. НПЗП можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів (у тому числі пропранололу).

Одночасне застосування НПЗП з інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів зі зневодненням (у тому числі внаслідок терапії діуретиками), а також у пацієнтів з порушенням роботи нирок може призвести до погіршання функції нирок, у тому числі до гострої ниркової недостатності. Ці ефекти є зазвичай оборотними.

При одночасному застосуванні препарату Целебрекс та інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину або β-адреноблокаторів слід здійснювати моніторинг артеріального тиску, щоб переконатися у досягненні необхідного рівня артеріального тиску.

При одночасному застосуванні препарату Целебрекс та інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину в пацієнтів літнього віку та в осіб зі зневодненням або порушеннями функції нирок слід здійснювати моніторинг щодо виникнення ознак погіршання функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Протягом одночасного застосування цих лікарських засобів пацієнтам слід вживати належну кількість рідини. На початку одночасного застосування цих препаратів та періодично після цього слід проводити оцінку функції нирок.

Діуретики. Клінічні дослідження, а також спостереження, проведені після виходу препарату на ринок, показали, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть знижувати натрійуретичну дію петльових діуретиків (наприклад фуросеміду) та діуретиків групи тіазидів. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

У разі одночасного застосування препарату Целебрекс з діуретиками слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи ознак погіршання функції нирок, при цьому додатково перевіряти ефективність діуретика, зокрема його антигіпертензивну дію (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин. Повідомлялося, що одночасне застосування целекоксибу з дигоксином призводить до підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові та подовження періоду його напіввиведення.

У разі одночасного застосування препарату Целебрекс з дигоксином слід контролювати рівень дигоксину в сироватці крові.

Препарати літію. НПЗП спричиняли підвищення рівнів літію у плазмі крові та зниження ниркового кліренсу літію. Середня мінімальна концентрація літію підвищувалася на 15 %, а нирковий кліренс знижувався приблизно на 20 %. Цей ефект пояснюється інгібуванням НПЗП синтезу простагландинів у нирках.

При одночасному застосуванні препарату Целебрекс з препаратами літію слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи ознак токсичної дії літію.

Метотрексат. Одночасне застосування НПЗП та метотрексату може призводити до підвищення ризику проявів токсичної дії метотрексату (наприклад нейтропенії, тромбоцитопенії, порушення функції нирок).

Целебрекс не впливає на фармакокінетику метотрексату.

Протягом одночасного застосування препарату Целебрекс з метотрексатом слід контролювати стан пацієнтів щодо проявів токсичності метотрексату.

Циклоспорин. Одночасне застосування препарату Целебрекс з циклоспорином може підвищувати рівень нефротоксичності останнього.

Протягом одночасного застосування препарату Целебрекс з циклоспорином слід контролювати стан пацієнтів щодо ознак погіршання функції нирок.

НПЗП та саліцилати. Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами (наприклад дифлунізалом та салсалатом) підвищує ризик токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт з незначним підвищенням ефективності або без такого підвищення взагалі (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування целекоксибу з іншими НПЗП або саліцилатами не рекомендується.

Пеметрексед. Одночасне застосування препарату Целебрекс та пеметрекседу може підвищувати ризик пов’язаної із застосуванням пеметрекседу мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт (див. інструкцію з медичного застосування пеметрекседу).

При одночасному застосуванні препарату Целебрекс та пеметрекседу пацієнтам з порушенням функції нирок, кліренс креатиніну в яких коливається від 45 до 79 мл/хв, слід відстежувати ознаки мієлосупресії та токсичної дії на нирки та шлунково-кишковий тракт.

Слід уникати застосування НПЗП з коротким періодом напіввиведення (таких як диклофенак та індометацин) протягом двох днів до і після, а також у день застосування пеметрекседу.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії між пеметрекседом та НПЗП з тривалішим періодом напіввиведення (такими як мелоксикам і набуметон) пацієнтам, які застосовують ці НПЗП, слід припинити їх застосування щонайменше за 5 днів до застосування пеметрекседу, у день застосування пеметрекседу та в наступні 2 дні після його застосування.

Інгібітори або індуктори CYP2C9. Метаболізм целекоксибу опосередковується переважно ізоферментом цитохрому P450 CYP2C9 у печінці. Одночасне застосування целекоксибу з лікарськими препаратами, які є відомими інгібіторами CYP2C9 (наприклад, флуконазол), може посилювати рівень впливу і токсичність целекоксибу, тоді як одночасне застосування з індукторами CYP2C9 (наприклад, рифампін) може призводити до послаблення ефективності целекоксибу.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації з інгібіторами або індукторами цитохрому CYP2C9 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Субстрати CYP2D6. Результати досліджень in vitro свідчать, що целекоксиб, хоч і не є субстратом, є інгібітором CYP2D6. Отже, потенційно можлива взаємодія лікарських препаратів in vivo з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2D6 (наприклад, атомоксетин), а також целекоксиб може підвищувати рівень впливу та токсичність цих лікарських препаратів.

Коли розглядається можливість призначення целекоксибу, оцінюють анамнез кожного пацієнта. При застосуванні целекоксибу в комбінації з субстратами цитохрому CYP2D6 обґрунтованою є корекція дози цього препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кортикостероїди. Одночасне застосування кортикостероїдів з препаратом Целебрекс може підвищувати ризик виникнення виразок у шлунково-кишковому тракті або кровотечі.

Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які одночасно застосовують Целебрекс та кортикостероїди, щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

діюча речовина: целекоксиб;

1 капсула містить 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, натрію лаурилсульфат; повідон, натрію кроскармелозу; магнію стеарат желатин; титану діоксид (Е 171) шелак; етанол; спирт ізопропіловий; спирт бутиловий; пропіленгліколь; розчин аміаку концентрований; заліза оксид жовтий (Е 172).

У разі появи таких побічних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість, при застосуванні целекоксибу слід уникати керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Вагітність. Застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі препарату Целебрекс, протягом III триместру вагітності підвищує ризик передчасного закриття артеріальної протоки плода. Слід уникати застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі препарату Целебрекс, вагітним жінкам, починаючи з 30-го тижня вагітності.

Відповідних досліджень застосування препарату Целебрекс вагітним жінкам із належним контролем не проводили. На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, щодо потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП жінкам протягом І чи ІІ триместрів вагітності не можна було зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетальної смерті і збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щодня перорально протягом періоду органогенезу в дозах, приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 . Крім того, структурні порушення (наприклад, дефекти перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кроликів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу в дозах, приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Дані, отримані у дослідах на тваринах, показують важливу роль простагландинів у регуляції проникності судин ендометрію, імплантації бластоцистом та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів, наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат.

Всі вагітності супроводжуються фоновим ризиком уроджених дефектів, втрати плода чи інших небажаних наслідків. У загальній популяції пацієнтів США, незалежно від впливу препарату, всі клінічно встановлені випадки вагітності характеризуються фоновою частотою 2-4% великих вроджених дефектів та 15-20% втрати плода під час вагітності. Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів та викиднів для зазначеної популяції невідомий.

Сутички та пологи. Досліджень впливу препарату Целебрекс на сутички чи пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах нестероїдні протизапальні засоби, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, викликаючи затримку пологів і підвищуючи частоту мертвонародження.

Дані, отримані для людини. Наявні дані не дозволяють оцінити наявність або відсутність ембріофетальної токсичності, пов'язаної із застосуванням препарату Целебрекс.

Вплив Целебрекс на перебіг сутичок і пологів у вагітних жінок невідомий.

Годування грудьми. Нечисленні дані трьох опублікованих звітів стосуються всього 12 жінок, які годували грудьми, і свідчать про низький вміст препарату Целебрекс у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10-40 мкг/кг/добу, що становило менше 1% від терапевтичної дози для дворічної дитини у перерахунку на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22 місяці, яких годували грудьми, не повідомляли про якісь побічні реакції.

Застосовувати Целебрекс годування груддю слід з обережністю. Користь для здоров'я та розвитку дитини від грудного годування слід оцінювати в порівнянні з клінічною необхідністю матері в препараті Целебрекс, а також будь-якими потенційними побічними ефектами препарату Целебрекс або впливом основного захворювання матері на немовля.

Целебрекс, капсули по 200 мг, не показаний для застосування дітям.

• Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту (див. розділ «Особливості застосування»).
• Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
• Для лікування первинної дисменореї (див. розділ «Особливості застосування»).

Целебрекс протипоказаний пацієнтам:

• з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактичні реакції та серйозні шкірні реакції) до целекоксибу або до будь-яких компонентів препарату (див. розділ «Особливості застосування»);
• з наявністю в анамнезі бронхіальної астми, випадків кропив'янки або інших реакцій алергічного типу після застосування аспірину чи інших нестероїдних протизапальних засобів. У таких пацієнтів були зареєстровані важкі, іноді летальні, анафілактичні реакції на нестероїдні протизапальні засоби (див. розділ «Особливості застосування»);
• після проведення хірургічної операції аортокоронарного шунтування (див. розділ «Особливості застосування»);
• у яких були зареєстровані реакції алергічного типу до сульфаніламідних препаратів,
• з встановленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та/або цереброваскулярною хворобою;
• з активною виразковою хворобою або шлунково-кишковою кровотечею;
• з розрахунковим кліренсом креатиніну <30 мл/хв;
• з застійною серцевою недостатністю (клас II-IV за класифікацією NYHA);
• з тяжким порушенням функції печінки (альбумін у сироватці крові <25 г/л або показник за шкалою Чайлд - П'ю ≥ 10).

Загальні інструкції з дозування. Перед прийняттям рішення про застосування цього лікарського засобу слід ретельно зважити очікувані потенційні переваги та ризики від застосування препарату Целебрекс та розглянути доцільність інших варіантів лікування. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом короткого періоду відповідно до цілей лікування окремого пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Цей препарат можна приймати незалежно від їди.

Остеоартрит. При лікуванні остеоартриту доза становить 200 мг на добу одноразово або по 100 мг двічі на добу.

Ревматоїдний артрит. При лікуванні ревматоїдного артриту доза становить від 100 до 200 мг 2 рази на добу.

Анкілозуючий спондиліт. Для лікування анкілозуючого спондиліту добова доза Целебрекс становить 200 мг, слід приймати одразу (прийом 1 раз на добу) або ділити (прийом 2 рази на добу). Якщо протягом 6 тижнів немає позитивного ефекту, дозу можна збільшити до 400 мг на добу. Якщо протягом 6 тижнів не спостерігається ефекту при застосуванні препарату в дозі 400 мг на добу, відповідь на лікування є малоймовірною, тому слід розглянути альтернативні варіанти лікування.

Контроль гострого болю та лікування первинної дисменореї. Для контролю гострого болю та лікування первинної дисменореї початкова доза становить 400 мг з подальшим застосуванням додаткової дози 200 мг у перший день у разі потреби. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг 2 рази на добу у разі потреби.

Особливі групи пацієнтів

Печовинна недостатність. У пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас B за класифікацією Чайлд-П'ю) дозу препарату слід зменшити на 50%. Пацієнти із повільним метаболізмом субстратів CYP2C9. Дорослим пацієнтам з відомим або підозрюваним уповільненням метаболізму субстратів CYP2C9 на підставі генотипу або попереднього досвіду застосування інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн) целекоксиб слід застосовувати починаючи з половини мінімальної рекомендованої дози.

Пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом та відомим або підозрюваним повільним метаболізмом субстратів CYP2C9 слід розглянути можливість застосування альтернативного лікування (див. розділ «Фармакодинаміка. Фармакогеноміка»).

Пацієнти похилого віку. Пацієнти похилого віку в порівнянні з пацієнтами молодшого віку мають більший ризик розвитку таких серйозних побічних реакцій, асоційованих із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, як побічні реакції з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту та/або з боку нирок.

Якщо передбачувана користь для пацієнтів похилого віку є більшою, ніж потенційні ризики, слід починати застосування препарату з низькою дозою та моніторити стан пацієнта щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Із загальної кількості пацієнтів, які застосовували Целебрекс в ході клінічних досліджень до виходу препарату на ринок вік понад 3300 пацієнтів становив 65-74 роки, при цьому вік приблизно 1300 додаткових пацієнтів був від 75 років. Істотних відмінностей щодо ефективності для цієї категорії пацієнтів та пацієнтів молодшого віку не виявлено. У клінічних дослідженнях, у ході яких порівнювали функцію нирок (визначали за швидкістю клубочкової фільтрації, азотом сечовини та креатиніну) та функцію тромбоцитів (визначали за часом кровотечі та агрегацією тромбоцитів), не спостерігали різниці в результатах для добровольців похилого віку та літнього віку. Однак, як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі, які вибірково пригнічують ЦОГ-2, у період після виходу препарату на ринок було більше спонтанних повідомлень про шлунково-кишкові події з летальним кінцем та про гостру ниркову недостатність у пацієнтів похилого віку порівняно з пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Серцево-судинні тромботичні явища. Клінічні дослідження кількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи нестероїдних протизапальних засобів тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. З наявних даних не можна визначити, чи є ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень подібним всім НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно з частотою на початковому рівні, яке пов'язують із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнення, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще більшу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких дослідженнях було встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з'являвся вже на перших тижнях лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільше стабільно спостерігали при застосуванні препарату у високих дозах.

У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) спостерігалося підвищення ризику приблизно втричі для комбінованої кінцевої точки (смерті внаслідок серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування Целебрекс у дозі 400 мг двічі на добу та препаратом Целебрекс у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу, порівняно з групою плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Було проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом у порівнянні з таким при застосуванні неселективних нестероїдних протизапальних засобів напроксену та ібупрофену. Целекоксиб характеризувався меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби, слід використовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти повинні уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть за відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, які необхідно вжити у разі їх виникнення.

Прямі докази того, що одночасне застосування аспірину зменшує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов'язаних із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, відсутні. Одночасне застосування аспірину і нестероїдних протизапальних засобів, такого як целекоксиб, підвищує ризик серйозних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ "Особливості застосування", підрозділ "Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок і перфорації").

У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана – Майєра через 9 місяців при периферичному набряку у пацієнтів, які отримували Целебрекс у дозі 400 мг двічі на добу (у 4 та 2 рази більше рекомендованих доз при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг три рази на добу та диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу, становили 4,5%, 6 ,9% та 4,7% відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували Целебрекс, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4%, 4,2% і 2,5% відповідно.

Після хірургічної операції аортокоронарного шунтування. У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 нестероїдних протизапальних засобів для контролю болю в перші 10-14 днів після аортокоронарного шунтування було виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при коронарному шунтуванні протипоказане (див. «Протипоказання»).

Пацієнти після інфаркту міокарда. У ході спостережних досліджень, проведених Данським національним реєстром, було продемонстровано, що у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби у період після інфаркту міокарда, підвищується ризик повторного інфаркту, летального результату, викликаного серцево-судинними захворюваннями, і летального результату з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій же когорті у пацієнтів, які отримували нестероїдні протизапальні засоби, частота летального результату в перший рік після інфаркту міокарда склала 20 випадків на 100 людино-років у порівнянні з 12 випадками на 100 людино-років у пацієнтів, не застосовували нестероїдні протизапальні засоби. Хоча абсолютна кількість смертей зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні чотирьох наступних років наступного спостереження показав, що підвищений відносний ризик летальних випадків у пацієнтів, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби, зберігається.

Шлунково-кишкова кровотеча, виникнення виразок та перфорації. Нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі целекоксиб, викликають серйозні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорації стравоходу, шлунка, тонкого та товстого кишечника, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції, з попередніми або без них симптомами, можуть виникнути в будь-який час у пацієнтів, які отримували Целебрекс. Тільки в одного з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту при лікуванні нестероїдних протизапальних засобів супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1% пацієнтів, які отримували препарат протягом 3-6 місяців, і приблизно у 2-4% пацієнтів, які отримували препарат протягом одного року, спостерігали виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням нестероїдних протизапальних засобів. Однак, навіть короткочасна терапія НПЗП пов'язана з ризиком.

Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків виразкової хвороби та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймали нестероїдні протизапальні засоби, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, включають тривалу тривалість лікування нестероїдних протизапальних засобів, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, антитромбоцитарних лікарських засобів (наприклад аспірину), антикоагулянтів або селективних інгібіторів та ін літній вік та поганий загальний стан здоров'я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, що надходили після виходу препарату на ринок, були зареєстровані у пацієнтів похилого віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової кровотечі.

У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 місяців склала 0,78%, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти – 2,19%. У пацієнтів віком від 65 років частота випадків становила 1,40% через 9 місяців та 3,06% при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

Стратегія мінімізації ризиків з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби:

• застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого можливого періоду;
• уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;
• уникати застосування пацієнтам групи високого ризику, крім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів, а також для пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість нестероїдних протизапальних засобів;
• постійно спостерігати щодо появи ознак та симптомів виразки шлунково-кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;
• у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку шлунково-кишкового тракту слід негайно розпочати обстеження та лікування та припинити застосування препарату Целебрекс доки серйозна побічна реакція з боку шлунково-кишкового тракту НЕ буде виключена;
• при одночасному застосуванні низьких доз аспірину для профілактики серцево-судинних ускладнень слід здійснювати ретельніший моніторинг пацієнтів щодо ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність. Підвищення рівня аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази (в 3 рази або більше вище верхньої межі норми) було зареєстровано приблизно у 1% пацієнтів, які отримували НПЗП, у клінічних дослідженнях. Крім того, були зареєстровані рідкісні, іноді летальні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.

Підвищення рівня аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази (менш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) може спостерігатися у до 15% пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, включаючи целекоксиб.

Під час контрольованих клінічних досліджень препарату Целебрекс кількість випадків незначного підвищення (перевищення верхньої межі норми від 1,2 до менше ніж 3 рази) рівнів ферментів, пов'язаних з функцією печінки, склала 6% у пацієнтів, які отримували Целебрекс, і 5% у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2% пацієнтів, які отримували Целебрекс, та 0,3% пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігалося значне підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази.

Пацієнтів слід поінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад, нудота, підвищена стомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер'ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки або виникнення системних проявів захворювання (наприклад, еозинофілія, висип тощо), застосування препарату Целебрекс слід негайно припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.

Артеріальна гіпертензія. Застосування НПЗП, у тому числі препарату Целебрекс, може призвести до розвитку артеріальної гіпертензії або погіршення вже існуючої артеріальної гіпертензії, і в кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево -судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, діуретики групи тіазидів або петлеві діуретики, може спостерігатися порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проводити моніторинг артеріального тиску під час початку лікування НПЗП та протягом курсу терапії.

Серцева недостатність та набряк. Результати сумісного метааналізу Групи спільного аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists 'Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих досліджень коксибів і традиційних НПЗП продемонстрували приблизно дворазове підвищення показника госпіталізації пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які отримували неселективні НПЗП порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У дослідженні Данського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв'язку з серцевою недостатністю та летальним кінцем.

Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували нестероїдні протизапальні засоби, спостерігали затримку рідини та набряк. Застосування целекоксибу може послаблювати серцево-судинні ефекти кількох лікарських засобів, що використовуються для лікування цих захворювань (наприклад, діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженні CLASS сумарна частота розвитку периферичних набряків, розрахована за методом Каплана – Майєра, після 9 місяців застосування препарату Целебрекс у дозі 400 мг 2 рази на добу (що було в 4 та 2 рази більше дози, рекомендованої для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофену у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенаку у дозі 75 мг 2 рази на добу. ,5%, 6,9% та 4,7% відповідно.

Нефротоксичність. Тривале застосування НПЗП призводило до медулярного некрозу нирок та інших уражень нирок.

Також нефротоксичність спостерігалася у пацієнтів, у яких компенсуючу роль у підтримці ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування нестероїдних протизапальних засобів може спричинити дозозалежне зменшення вироблення простагландинів та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може призвести до вираженої декомпенсації функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти, які мають порушення функції нирок, зневоднення, гіповолемію, серцеву недостатність, дисфункцію печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також пацієнти похилого віку. Припинення лікування нестероїдними протизапальними засобами, як правило, супроводжується поверненням до стану, що спостерігався до початку лікування.

Інформація про контрольовані клінічні дослідження із застосуванням препарату Целебрекс у пацієнтів із прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив Целебрекс на нирки може прискорювати прогресування наявного порушення функції нирок у пацієнтів.

Перед початком лікування Целебрекс слід відкоригувати зневоднення або гіповолемію, якщо вони є у пацієнта. У пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією при застосуванні препарату Целебрекс слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати застосування Целебрекс пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, крім випадків, коли очікується, що користь переважатиме ризик погіршення функції нирок. Якщо Целебрекс застосовують пацієнтам із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо появи ознак погіршення функції нирок.

Гіперкаліємія. Випадки підвищення концентрації калію в сироватці крові, у тому числі гіперкаліємія, були зареєстровані при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, навіть у деяких пацієнтів без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов'язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.

Анафілактичні реакції. Застосування целекоксибу було пов'язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів із відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Целебрекс є сульфаніламідні препарати, при цьому як нестероїдні протизапальні засоби, так і сульфаніламідні препарати можуть викликати реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш важкі епізоди бронхіальної астми у деяких чутливих осіб (див. розділ «Протипоказання»). >

У разі розвитку анафілактичної реакції необхідно звернутися за невідкладною медичною допомогою.

Загострення бронхіальної астми пов'язане з чутливістю до аспірину. Частина пацієнтів із бронхіальною астмою може мати аспіринову астму, може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм, непереносимість аспірину та інших нестероїдних протизапальних засобів. Оскільки перехресна реактивність між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними засобами була зареєстрована у таких чутливих до аспірину пацієнтів, препарат Целебрекс протипоказано пацієнтам з такою формою чутливості до аспірину (див. Розділ «Протипоказання»). При застосуванні препарату Целебрекс пацієнтам із вже існуючою бронхіальною астмою (без відомої чутливості до аспірину) слід контролювати стан таких пацієнтів щодо зміни ознак та симптомів бронхіальної астми.

Серйозні шкірні реакції. Целебрекс може викликати розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозні висипання із симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантемат. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.

Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та необхідність відміни препарату Целебрекс при першій появі висипання на шкірі чи будь-яких інших ознак гіперчутливості. Целебрекс протипоказаний пацієнтам з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. розділ «Протипоказання»).

Передчасне закриття артеріальної протоки у плода. Целекоксиб може викликати передчасне закриття артеріальної протоки. Слід уникати застосування нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі препарату Целебрекс, вагітним жінкам, починаючи з 30-го тижня вагітності (ІІІ триместр).

Гематологічна токсичність. У пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, були зареєстровані випадки анемії. Це може бути обумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або впливом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні Целебрекс є будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту.

У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії становить 0,6% при застосуванні препарату Целебрекс та 0,4% при застосуванні плацебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування Целебрекс, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокриту, якщо у них спостерігаються будь-які ознаки або симптоми анемії або втрати крові.

НПЗП, у тому числі Целебрекс, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори як порушення зсідання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад аспірину), інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину можуть підвищувати цей ризик. Слід проводити моніторинг стану таких пацієнтів щодо появи ознак кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Маскування запалення та підвищеної температури. Фармакологічна активність препарату Целебрекс, що полягає у зменшенні запалення і, можливо, у зниженні підвищеної температури, може зменшити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.

Моніторинг результатів лабораторних аналізів. Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ураження нирок можуть виникнути без запобіжних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу стану пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби протягом тривалого періоду часу. Моніторинг передбачає періодичне виконання загального та біохімічного аналізів крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові виникало частіше у пацієнтів, які приймали Целебрекс, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату лабораторного аналізу також спостерігали у пацієнтів, які протягом цих досліджень одержували препарати порівняння групи нестероїдних протизапальних засобів. Клінічна значимість цього відхилення від норми не було встановлено.

ДВС. Оскільки при застосуванні препарату Целебрекс існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей із системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо ознак та симптомів порушення згортання крові або кровотечі та інформувати пацієнтів та їх опікунів про необхідність якнайшвидше повідомляти про появу таких симптомів. >

Фертильність. Враховуючи те, що механізм дії НПЗП (препарату Целебрекс в тому числі) опосередкований простагландинами, застосування цих препаратів може затримувати або перешкоджати розриву фолікула яєчника, може бути пов'язане з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів потенційно може порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. Невеликі дослідження у жінок, які приймали нестероїдні протизапальні засоби, також продемонстрували зворотну затримку овуляції. Слід розглянути можливість відміни нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі препарату Целебрекс, жінкам, які мають проблеми із зачаттям або проходять обстеження з безпліддя.

Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різними умовами, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого препарату, та очікувати такої самої частоти на практиці. Однак, інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначення побічних реакцій, які можуть бути пов'язані з використанням препарату, та для отримання приблизних показників частоти.

З усіх учасників контрольованих клінічних досліджень застосування препарату Целебрекс, які проводилися до виходу препарату на ринок, близько 4250 пацієнтів мали остеоартрит, близько 2100 пацієнтів мали ревматоїдний артрит та близько 1050 пацієнтів – післяопераційний біль. Понад 8500 пацієнтів застосовували Целебрекс у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, у тому числі понад 400 пацієнтів – 800 мг (400 мг 2 рази на добу). Близько 3900 пацієнтів застосовували Целебрекс у цих дозах протягом 6 місяців або більше приблизно 2300 із цих пацієнтів застосовували препарат протягом 1 року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 2 років або більше.

Контрольовані дослідження застосування препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок.

У таблиці 2 наведено всі побічні реакції, незалежно від причинного зв'язку, зареєстрованих у ≥ 2% пацієнтів при 12 контрольованих дослідженнях препарату Целебрекс за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, які включали групу плацебо та/або групу позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість і час на пацієнтів у цих дослідженнях міг бути різним, представлені в таблиці 2 відсоткові показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.

Таблиця 2.

Побічні реакції, що виникали більш ніж у 2% пацієнтів, які приймали Целебрекс, під час контрольованих досліджень застосування препарату для лікування артриту, які проводилися до виходу препарату на ринок.

ЦБС - Целебрекс у дозі 100-200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу.

НАП - напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу;

ВКФ - диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу;

ІБУ - ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1% у групі застосування препарату Целебрекс та 6,1% у групі плацебо. Серед найбільш поширених причин для припинення лікування через побічні реакції в групах пацієнтів, які отримували Целебрекс, були диспепсія та біль у животі (0,8% і 0,7% відповідно). Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 0,6% припинили його через диспепсію, а 0,6% - через біль у животі.

Наведені нижче побічні реакції були зареєстровані у 0,1-1,9% пацієнтів, які отримували Целебрекс (100-200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу).

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелений, сухість у роті, стомат блювання.

З боку серцево-судинної системи: погіршення перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність.

Загальні порушення: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена стомлюваність, лихоманка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, периферичні набряки/затримка рідини.

З боку центральної та периферичної нервової системи: судоми ніг, гіпертонія, гіпестезія, мігрень, парестезії, вертиго.

Розлади слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: серцебиття, тахікардія.

З боку печінки та жовчного міхура: підвищення рівня печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівня аспартаттрансамінази та АлАТ).

Метаболічні та аліментарні порушення: підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня КФК у крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла .

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.

З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімози, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку психіки: анорексія, тривогу, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.

З боку крові: анемія.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та її придатків: алопеція, дерматит, фотосенсибілізація, свербіж, еритематозний висип, макулопапульозний висип, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив'янка.

Розлади в місці застосування: панікуліт, контактний дерматит.

З боку сечовивідної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, прискорене сечовипускання, сечокам'яна хвороба.

Наведені нижче серйозні побічні реакції (причинний зв'язок не оцінювався) були зареєстровані у <0,1% пацієнтів.

З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: кровотеча зі шлунково-кишкового тракту, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка, виразка стравоходу, виразка кишечника, виразка товстої кишки, непрохідність кишечника, перфорація кишки -кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність.

Загальні розлади: сепсис, раптовий летальний кінець.

З боку печінки та жовчного міхура: холелітіаз.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: атаксія, суїцид (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку нирок: гостра ниркова недостатність.

Дослідження довгострокової безпеки застосування целекоксибу для лікування артриту.

Гематологічні розлади. Частота випадків клінічно значимого зниження рівня гемоглобіну (> 2 г/л) була нижчою у пацієнтів, які отримували Целебрекс у дозі 400 мг 2 рази на добу (0,5%) порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу (1,3%) або ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу (1,9%). %). Така менша частота реакцій при застосуванні препарату Целебрекс зберігалася як на фоні прийому аспірину, так і без нього (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Скасування препарату / серйозні побічні реакції. Сумарна частота відміни препарату Целебрекс, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9 місяців, розрахована за методом Каплана - Майєра, становила 24%, 29% і 26% відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу для життя пацієнта, або іншим чином є важливими медичними реакціями), незалежно від причинного зв'язку в різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8%, 7% і 8% відповідно) .

Дослідження застосування препарату при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневому подвійному сліпому дослідженні з активним контролем 242 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років застосовували целекоксиб або напроксен; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнти застосовували напроксен у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу. . Найбільш поширеними побічними реакціями (5%), що реєструвалися у пацієнтів, які отримували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання . Найбільш поширеними побічними реакціями (5%), що реєструвалися у пацієнтів, які отримували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (таблиця 3). Під час цього 12-тижневого подвійного сліпого дослідження із застосуванням целекоксибу у дозі 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на ріст та розвиток не спостерігалось. Між групами лікування не спостерігали значних відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту чи системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневій відкритій розширеній фазі описаного вище подвійного сліпого дослідження 202 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого під час подвійного сліпого дослідження; не спостерігали жодних несподіваних клінічно значущих побічних реакцій.

Таблиця 3.

Побічні реакції, що виникали в ³ 5% пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій із груп лікування, розподілені за системно-органними класами (% від числа пацієнтів із побічними реакціями).

* Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, які включають: збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурія (без додаткових уточнень), підвищений рівень КФК у крові, позитивний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень сечової кислоти в крові, знижений гематокрит, наявність гематурії, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнурії, підвищення рівня трансаміназ (без додаткових уточнень), відхилення від норми показників аналізу сечі (без додатків) ).

Інші дослідження проводили до виходу препарату на ринок.

• Побічні реакції, зареєстровані в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту. Загалом Целебрекс отримали 378 пацієнтів у плацебо-контрольованих дослідженнях та дослідженнях з активним контролем лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування препарату у дозі до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібні до тих, про які повідомляли в дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.
• Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. Приблизно 1700 пацієнтів застосовували Целебрекс у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. У дослідженнях за участю пацієнтів із болем у результаті хірургічної операції у порожнині рота всі учасники отримали разову дозу досліджуваного препарату. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування препарату Целебрекс у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярний остит після екстракції зуба (луночковий постекстракційний альвеоліт).

Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілактики аденоми.

Побічні реакції у довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів. Вплив Целебрекс на пацієнтів у дослідженні застосування целекоксибу для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400-800 мг на добу протягом періоду до 3 років.

Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок (тривалість лікування – до 12 тижнів). У таблиці 4 наведені побічні реакції, які виникали частіше у пацієнтів, які отримували Целебрекс. порівняно з пацієнтами, які брали участь у дослідженнях препарату для лікування артриту, проведених до виходу препарату на ринок.

Таблиця 4

Наведені нижче додаткові побічні реакції спостерігали в ≥ 0,1% та <1% пацієнтів, які отримували Целебрекс з частотою, що перевищує частоту виникнення прийому плацебо в тривалих дослідженнях з профілактики поліпів. Про ці побічні реакції або не оголошували під час контрольованих досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях із профілактики поліпів:

З боку нервової системи: ішемічний інсульт.

З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон'юнктиву.

З боку органів слуху та рівноваги: лабіринтит.

З боку серця: нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.

З боку судин: тромбоз глибоких вен.

З боку репродуктивної системи та молочних желез: кіста яєчника.

Результати лабораторних аналізів: підвищений рівень калію в крові, підвищений рівень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.

Травма, отруєння та ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.

Досвід застосування препарату після виходу на ринок.

Після виходу на ринок препарату Целебрекс було виявлено такі побічні реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинний зв'язок із впливом препарату.

З боку серцево-судинної системи: васкуліт, тромбоз глибоких вен.

Загальні розлади: анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк.

З боку печінки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність (іноді з летальним наслідком або потребує трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальним наслідком), печінковий некроз , холестаз, холестатичний гепатит.

З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні розлади: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив (включаючи летальний внутрішньочерепний крововилив).

З боку нирок: інтерстиціальний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит з мінімальною поразкою.

Симптоми гострого передозування НПЗП, як правило, обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є оборотними при застосуванні підтримуючої терапії. Були зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровані артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома (див. розділ «Особливості застосування»).

Протягом клінічних досліджень випадків передозування препаратом Целебрекс зареєстровано не було. Після застосування препарату у дозах до 2400 мг/добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів випадків серйозної інтоксикації зареєстровано не було. Інформація про можливість виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу відсутня, але, зважаючи на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (> 97 %), можна припустити, що діаліз при передозуванні буде неефективним.

Після передозування НПЗП пацієнтам необхідно проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розглянути можливість викликати блювання та/або застосувати активоване вугілля (60–100 г для дорослих, 1–2 г на 1 кг маси тіла дітям) та/або осмотичний проносний засіб пацієнтам, у яких протягом чотирьох годин після здійснення ін’єкції спостерігаються симптоми передозування, а також пацієнтам з тяжким передозуванням (доза, що в 5–10 разів перевищує рекомендовану дозу).

Форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія не застосовуються через високе зв’язування з білками.

Для отримання додаткової інформації щодо лікування передозування необхідно звернутися до токсикологічного центру.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Целебрекс - НПЗЗ. Целекоксиб має протизапальну, знеболювальну та жарознижувальну дію, блокуючи утворення запальних простагландинів (Pg) в основному за рахунок інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).