Озелар розчин для інфузій від первинного апное до 20мг/мл, 10 шт.

Розчин для інфузій та орального застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Механізм дії

Кофеїн структурно пов’язаний з метилксантинами теофіліном та теоброміном. 

Більшість його ефектів пов’язані з антагонізмом аденозинових рецепторів підтипів А1 та А2А, що продемонстровано аналізами зв’язування рецепторів та спостерігається при концентраціях, що приблизно дорівнюють терапевтичним концентраціям при даних показаннях.

Фармакодинамічні ефекти

Основною дією кофеїну є стимуляція центральної нервової системи (ЦНС). Вона є 
основою дії кофеїну при апное у недоношених новонароджених і має декілька механізмів, включаючи:

• стимуляцію центрів дихання; 
• збільшення хвилинного обсягу вентиляції легенів;
• зниження порога вмісту вуглекислоти в крові; 
• підвищення реагування на вміст вуглекислоти в крові;
• підвищення тонусу скелетних м’язів; 
• зниження діафрагмальної втоми; 
• підвищений темп метаболізму; 
• підвищене споживання кисню.

Терапевтична ефективність та безпека

Терапевтична ефективність кофеїну цитрату була оцінена у ході багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження, у якому порівнювали дію кофеїну цитрату з плацебо у 85 недоношених новонароджених (гестаційній вік від 28 до 
33 тижнів), що мали апное недоношених новонароджених. Діти одержували внутрішньовенно ударну дозу кофеїну 20 мг/кг. Потім внутрішньовенно або орально (через зонд для годування) вводили щоденну підтримувальну дозу 5 мг/кг протягом 
10‒12 днів. Протокол дозволяв «заходи порятунку» з відкритою терапією кофеїну цитратом у разі, якщо апное залишалось неконтрольованим. У цьому випадку діти одержували повторну ударну дозу кофеїну 20 мг/кг після першого дня терапії до 8-го дня.

Кількість днів без апное при терапії кофеїну цитратом була більшою (3,0 дня проти 
1,2 дня при застосуванні плацебо, р=0,005); також відсоток пацієнтів, у яких не було апное протягом 8 та більше днів, був вищим (22 % для кофеїну проти 0 % для плацебо).

У ході нещодавно проведеного багатоцентрового дослідження з плацебо-контролем (n=2006) було вивчено короткострокові та довгострокові (18‒21 місяць) показники недоношених новонароджених, які одержували терапію кофеїну цитратом. Пацієнти у рандомізованому порядку одержували внутрішньовенну ударну дозу кофеїну цитрату
20 мг/кг, після чого щодня одержували підтримувальну дозу 5 мг/кг. У разі збереження апное щоденна підтримувальна доза могла бути збільшена до максимуму – 10 мг/кг. Коригування підтримувальної дози здійснювали щотижня, виходячи зі змін у масі тіла, дозу можна застосовувати орально у разі, якщо пацієнт переносив повне ентеральне годування. У результаті терапії кофеїном відбувалося зниження показника бронхопульмонарної дисплазії [відносний ризик (95 % СІ) 0,63 (від 0,52 до 0,76)] та підвищення показників виживання без порушень неврологічного розвитку [відносний ризик (95 % СІ) 0,77 (від 0,64 до 0,93)].

Масштаб та напрямок впливу кофеїну на летальність та інвалідизацію коливалися залежно від ступеня респіраторної підтримки, якої потребували новонароджені при рандомізації, демонструючи більшу ефективність у новонароджених, які одержували підтримку [відносний ризик (95 % СІ) летальності та інвалідизації – див. таблицю нижче].

Летальність та інвалідизація у групі з респіраторною підтримкою на початок дослідження

Кофеїну цитрат дисоціює у водному розчині. Цитратна група швидко метаболізується при інфузії або оральному введенні.

Всмоктування

Дія кофеїну у складі кофеїну цитрату настає протягом декількох хвилин після початку інфузії. Після орального введення 10 мг кофеїну на 1 кг маси тіла недоношеним новонародженим пікова концентрація кофеїну у плазмі крові (Cмакс) коливається від 6 до 
10 мг/л, а середній час досягнення пікової концентрації (tмакс) коливається у межах від 
30 хвилин до 2 годин. Ступінь всмоктування не залежить від складу суміші для годування, але tмакс може бути більшим.

Розподілення

Кофеїн швидко потрапляє у мозок після введення кофеїну цитрату. Концентрація кофеїну у спинно-мозковій рідині недоношених новонароджених приблизно дорівнює концентрації у плазмі. Середній об’єм розподілення (Vр) кофеїну у новонароджених (0,8‒0,9 л/кг) є дещо вищим, ніж у дорослих пацієнтів (0,6 л/кг). Дані про зв’язування протеїнів плазми у новонароджених та немовлят відсутні. У дорослих середній показник зв’язування протеїнів плазми in vitro, як повідомляється, становить 36 %.

Кофеїн проникає через плаценту у кровообіг плода та у молоко матері.

Біотрансформація

Метаболізм кофеїну у недоношених новонароджених є дуже обмеженим через недостатній розвиток печінкової ферментної системи, і більша частина діючої речовини виводиться із сечею. Печінковий цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) бере участь у біотрансформації кофеїну в осіб старшого віку.

Є повідомлення про взаємну конверсію між кофеїном та теофіліном у недоношених новонароджених; рівень кофеїну становить близько 25 % рівня теофіліну після введення теофіліну і очікується, що близько 3‒8 % введеного кофеїну конвертується у теофілін.

Виведення

У немовлят у ранньому віці виведення кофеїну відбувається значно повільніше, ніж у дорослих у зв’язку з недостатньо розвиненою функцією печінки та/або нирок. У новонароджених немовлят кліренс кофеїну майже повністю відбувається за рахунок ниркового виведення. Середня тривалість напіввиведення (t1/2) частки кофеїну, виведеного у первинному стані з сечею (Ае) у немовлят обернено пропорційно пов’язані з гестаційним/постменструальним віком. У новонароджених t1/2 становить приблизно 3–4 дні, а Ае становить приблизно 86 % (протягом 6 днів). На дев’ятому місяці метаболізм кофеїну наближається до показників дорослої людини (t1/2 = 5 годин, Ае = 1 %).

Дослідження фармакокінетики кофеїну у новонароджених із печінковою або нирковою недостатністю не проводили.

У разі наявності значних порушень функції нирок, враховуючи значний потенціал до акумуляції, вимагається зниження щоденної підтримувальної дози, при цьому розмір дози повинен визначатись, виходячи із показників рівня кофеїну в крові. У недоношених новонароджених із холестатичним гепатитом було виявлено триваліший період напіввиведення кофеїну при збільшенні концентрації кофеїну у плазмі крові понад норми коливань, що дозволяє припустити потребу в особливо обережному дозуванні для таких пацієнтів.

Психоаналептики, деривативи ксантину.

Код АТХ N06B C01.

У недоношених новонароджених відбувається взаємоперетворення між кофеїном та теофіліном. Ці активні речовини не слід застосовувати одночасно.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) є основним ферментом, що бере участь у метаболізмі кофеїну в організмі людини. Таким чином, кофеїн має потенціал до взаємодії з діючими речовинами, що є субстратами для CYP1A2, інгібують CYP1A2 або індукують CYP1A2. Однак метаболізм кофеїну у недоношених новонароджених немовлят є обмеженим у зв’язку з недостатньою зрілістю їх печінкової ферментної системи.

Незважаючи на обмеженість наявних даних про взаємодію кофеїну з іншими діючими речовинами у недоношених новонароджених немовлят, може бути необхідним зниження дози кофеїну цитрату після введення діючих речовин, які знижують швидкість виведення кофеїну у дорослих осіб (наприклад, циметидин та кетоконазол). Також може бути необхідним підвищення дози кофеїну цитрату після введення діючих речовин, які підвищують швидкість виведення кофеїну (наприклад, фенобарбітал та фенітоїн). Якщо є сумніви щодо можливої взаємодії, необхідно здійснювати моніторинг концентрації кофеїну у плазмі крові.

Оскільки надмірний розвиток мікрофлори в кишечнику може бути пов’язаний з розвитком некротичних ентероколітів, одночасне введення кофеїну цитрату та лікарських засобів, що пригнічують шлункову секрецію (блокатори Н2-антигістамінних рецепторів або інгібітори протонного насоса) теоретично підвищує ризик некротичних ентероколітів (див. розділ «Особливості застосування», «Побічні реакції»). 

Одночасне введення кофеїну та доксапраму може посилити їх стимулювальну дію на серцево-судинну, дихальну та ЦНС. Якщо ж показане одночасне застосування цих препаратів, необхідно вести уважний моніторинг серцевого ритму та артеріального тиску.

діюча речовина: кофеїну цитрат;

1 мл лікарського засобу містить 20 мг кофеїну цитрату (еквівалентно 10 мг кофеїну);

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат; вода для ін’єкцій.

Досвід відсутній.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах кофеїн у великих дозах продемонстрував ембріотоксичність та тератогенність. Такі ефекти не пов’язані з короткостроковим введенням у групі недоношених новонароджених.

Лактація

Кофеїн проникає у грудне молоко та швидко проникає через плаценту у кровообіг плода (див. розділ «Фармакокінетика»).

Матерям, які годують новонароджених дітей і одержують терапію кофеїну цитратом, слід уникати вживання їжі, напоїв та лікарських засобів, що містять кофеїн.

У новонароджених дітей, чиї матері вживали велику кількість кофеїну до пологів, базова концентрація кофеїну у плазмі крові повинна бути визначена до початку лікування кофеїну цитратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Фертильність

Вплив на репродуктивну систему, що спостерігався у тварин, відсутній у недоношених новонароджених.

Препарат можна застосовувати недоношеним новонародженим.

Лікування первинного апное у недоношених новонароджених.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин.

Початок терапії кофеїну цитратом допускається під наглядом лікаря з досвідом проведення реанімаційних заходів у новонароджених. Лікарський засіб необхідно призначати винятково у відділенні реанімації новонароджених при наявності відповідного устаткування для спостереження та моніторингу.

Дозування

Рекомендована доза для немовлят, що вперше проходять терапію, становить 20 мг кофеїну цитрату на 1 кг маси тіла шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин із застосуванням шприцевого інфузомата або іншого регульованого пристрою для інфузій. Через 24 години допускається введення підтримувальних доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин через кожні 24 години. Як альтернатива допускається оральне введення підтримувальних доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла кожні 24 години із застосуванням таких пристроїв як назогастральний зонд.

Рекомендовані ударна та підтримувальна дози кофеїну цитрату вказані у таблиці нижче із роз’ясненням співвідношення між обсягом введеного препарату та обсягом введеного кофеїну цитрату.

Доза, виражена як доза кофеїну, становить половину дози, вираженої у кофеїну цитраті
(20 мг кофеїну цитрату еквівалентно 10 мг кофеїну).

Відомості про фармакологію та токсикологію кофеїну та інших метилксантинів дають інформацію про імовірні побічні реакції на кофеїну цитрат. Описана дія включає стимуляцію центральної нервової системи, таку як судоми, дратівливість, збуджений стан, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, впливи на серцево-судинну систему, такі як тахікардія, аритмія, гіпертензія та збільшення систолічного об’єму серця, порушення метаболізму та харчування, такі як гіперглікемія. Ці ефекти є дозозалежними та можуть вимагати вимірювання концентрації у плазмі крові та зниження дози.

Побічні реакції, що можуть бути пов’язані з кофеїну цитратом і про які повідомляли у медичній літературі та післяреєстраційних дослідженнях безпеки, зазначені нижче за класами систем органів та частотою виявлення (MedDRA).

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко
(< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Згідно з опублікованими даними, після передозування рівень кофеїну у плазмі крові перебував у межах від 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптоми

У літературних джерелах повідомлення про симптоми передозування кофеїну у недоношених новонароджених включають гіперглікемію, гіпокаліємію, дрібний тремор кінцівок, збуджений стан, гіпертонію, опістотонус, тоніко-клонічні судоми, епілептичні напади, тахіпное, тахікардію, блювання, подразнення шлунка, кишково-шлункову кровотечу, лихоманку, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, підвищений рівень сечовини в крові та лейкоцитоз, неконтрольовану рухливість щелепи та губ. Один з випадків передозування кофеїну, як повідомляється, був ускладнений інтравентрикулярною кровотечею та тривалими неврологічними ускладненнями. Повідомлення про летальні випадки внаслідок передозування кофеїну серед недоношених новонароджених відсутні.

Дії в разі передозування

У разі передозування кофеїну проводиться переважно симптоматична та підтримувальна терапія. Необхідно здійснювати моніторинг рівня калію і глюкози та вживати заходи для коригування гіпокаліємії та гіперглікемії. Дослідження показали, що рівень кофеїну у плазмі крові знижується після замінного переливання крові. Терапію судом можливо проводити внутрішньовенним введенням антиконвульсантів (діазепам або барбітурати, такі як пентобарбітал натрію або фенобарбітал).

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб слід вводити негайно після відкриття ампули.

Препарат для лікування апное.