Начало терапии кофеина цитратом допускается под наблюдением врача с опытом проведения реанимационных мероприятий у новорожденных. Лекарственное средство необходимо назначать исключительно в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.
Рекомендуемая доза для младенцев, впервые проходят терапию, составляет 20 мг кофеина цитрата на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 30 минут с применением шприцевого инфузомата или иного регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 10 минут через каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается оральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с применением таких устройств как назогастральный зонд.
Рекомендуемые ударная и поддерживающая дозы кофеина цитрата указаны в таблице ниже с разъяснением соотношение между объемом вводимого препарата и объему введенного кофеина цитрата.
Доза, выраженная как доза кофеина составляет половину дозы, выраженной в кофеина цитрат
(20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина).
- |
Доза кофеина цитрата (объем) |
Доза кофеина цитрата (мг/кг массы тела) |
Способ введения |
Частота |
Ударная доза |
1,0 мл/кг массы тела |
20 мг/кг массы тела |
Внутривенная инфузия (в течение 30 минут) |
1 раз |
Поддерживающая доза* |
0,25 мл/кг массы тела |
5 мг/кг массы тела |
Внутривенная инфузия (в течение 10 минут) или оральное введение |
Каждые 24 часа* |
* Начало через 24 часа после введения ударной дозы.
В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта у недоношенных новорожденных после введения рекомендованной ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в пределах 10-20 мг/кг через 24 часа.
В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос повышения поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг с учетом аккумуляционного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения у недоношенных новорожденных и прогрессивным повышением способности метаболизировать кофеин с увеличением гестационного возраста. При наличии клинических показаний необходимо вести мониторинг уровня кофеина в плазме крови. В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг/сут диагноз апноэ у новорожденных может потребовать пересмотра.
Корректировка дозы и мониторинг
Необходимо периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме крови во время лечения, особенно если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности.
Также может потребоваться скорректировать дозу в соответствии с решением врача, принятого на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме крови при наличии факторов риска, таких как:
- женщин гестационный возраст плода (менее 28 недель) и/или низкая масса тела (менее 1000 г), в частности, при получении парентерального питания;
- печеночная или почечная недостаточность;
- эпилепсия;
- клинически значимая сердечная недостаточность;
- параллельное введение лекарственных средств, влияющих на метаболизм кофеина;
- иметь ребенка принимает кофеин в период грудного вскармливания.
Рекомендуется определить базовый уровень кофеина:
- у детей, чья мать употребляла большое количество кофеина до родов;
- у детей, ранее получавших теофиллин, что метаболизируется в кофеин.
Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных является длительным обычного, а в связи с его высоким потенциалом к аккумуляции, может потребоваться более длительный мониторинг состояния детей, прошедших более длительное лечение.
Образцы крови для мониторинга необходимо отбирать непосредственно перед введением следующей дозы при отсутствии эффективности терапевтического лечения и через
2-4 часа после введения в случае подозрения на токсикацию.
Несмотря на то, что терапевтический уровень кофеина в плазме крови не определено в литературных источниках, во время исследований уровень кофеина, ассоциировался с терапевтической эффективностью, находился в пределах от 8 до 30 мг/л. Вопрос безопасности обычно не поднимались в случае нахождения уровня кофеина в пределах 50 мг/л.
Длительность терапии
Оптимальную продолжительность лечения не определена. В результатах недавно проведенного многоцентрового исследования на недоношенных новорожденных сообщали о продолжительности терапии в 37 дней.
В клинической практике лечения обычно продолжалось до достижения новорожденными гестационного возраста 37 недель, в рамках которого первичное апноэ обычно проходит. Однако это ограничение может быть пересмотрено врачом в отдельных случаях, в зависимости от эффективности лечения, наличия случаев апноэ несмотря на терапию или другие клинические факторы. Рекомендуется прекратить введение кофеина цитрата при отсутствии значимых случаев апноэ в течение 5-7 дней.
В случае повторных проявлений апноэ введения кофеина цитрата необходимо восстановить с поддерживающей дозы или половины ударной дозы, в зависимости от промежутка времени между прекращением введения кофеина цитрата и восстановлением случаев апноэ.
В связи с замедленным выведением кофеина у этой группы пациентов требования по снижению дозы и прекращения лечения отсутствуют.
В связи с риском повторных случаев апноэ после прекращения терапии кофеина цитратом необходимо продолжать мониторинг состояния пациента в течение примерно 1 недели.
Печеночная и почечная недостаточность
Существует ограниченный опыт применения лекарственного средства пациентам с печеночной и почечной недостаточностью. В исследованиях безопасности у небольшого количества пациентов с очень малым гестационным возрастом и почечной/печеночной недостаточностью частота побочных реакций была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без нарушения функции почек и печени.
При наличии почечной недостаточности аккумулирующий потенциал растет. Необходимо уменьшить ежедневную поддерживающую дозу кофеина цитрата в соответствии с показателем уровня кофеина в плазме крови.
У пациентов с очень малым гестационным возрастом клиренс кофеина не зависит от функции печени. Печеночный метаболизм кофеина развивается постепенно в течение нескольких недель после рождения, а у младенцев старшего возраста печеночная недостаточность может требовать мониторинга уровня кофеина в плазме и коррекции дозы.
Способ введения
Кофеина цитрат можно вводить методом инфузии или орально. Не допускается введение лекарственного средства методом внутримышечной, подкожной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции.
При внутривенном введении кофеина цитрат вводится методом контролируемой инфузии с использованием шприцевого инфузомата или другого устройства для контролируемых инфузий. Кофеина цитрат можно вводить без разведения или разведенным стерильными растворами для инфузий, такими как раствор глюкозы 50 мг/мл (5%), натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%) или кальция глюконат 100 мг/мл (10%), немедленно после извлечения из ампулы.