Олфрекс таблетки в/о 5 мг блістер № 28

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній упаковці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом та лікарським засобом, що стабілізує настрій, з широким спектром фармакологічної дії, що зумовлено впливом на різні рецептори. Виявлено зв'язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ 2А/2С, 5 НТ 3, 5 НТ6, допаміновими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими рецепторами М1-М5, адренорецепторами a1 та Н1-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і допамінових та холінергічних. Оланзапін має високий рівень зв'язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2, та в моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, незначно впливаючи на стріарні (А9) шляхи, пов'язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших за дози, що викликають каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.

При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну в ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю добровольців встановлено, що оланзапін мав більший рівень зв'язування з рецепторами 5 НТ 2А, ніж допаміновими рецепторами D2. Крім того, в результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ), з'ясувалося, що оланзапін-чутливі пацієнти виявляли менший рівень зв'язування зі стріарними D2-рецепторами, ніж інші антипсихотик- та пацієнти , порівняно з клозапінчутливими пацієнтами.

Клінічна ефективність.

Під час двох із двох плацебо-контрольованих та двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень за участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними та негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.

У ході міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень за участю 1484 хворих на шизофренію, шизоафективність та з асоційованими з цими хворобами розладами з різним ступенем порушень, пов'язаних з депресивними симптомами (16,6 пунктів за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки дослідження від початку до кінця оцінки змін настрою встановило статистично значуще покращення (р = 0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1).

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність зниження маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Оланзапін також показав порівнянну ефективність результатів з галоперидолом у перерахунку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії починаючи з манії та депресії на 6 та 12 тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну в дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.

Під час 12 - місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і надалі були рандомізовані до груп прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці. . Оланзапін також показав статистично значущі переваги перед плацебо в рамках запобігання рецидиву манії або рецидиву депресії.

У ході наступного 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії в результаті супутнього лікування оланзапіном і літієм і згодом були рандомізовані в групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значимої переваги. оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30%, літій 38,3%; р = 0,055).

Під час 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат, довготривале супутнє лікування оланзапіном з літієм або вальпроатом не встановило статистично значущої переваги. відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдрому (діагностичного) критерію.

Діти.

Досвід застосування у дітей (віком від 13 до 17 років) обмежений, згідно з отриманими даними щодо ефективності короткочасного лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов'язаної з біполярними розладами (3 тижні), за участю менше 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг і досягала 20 мг на добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно зросла порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину порівняно з дорослими. Дані щодо підтримки ефекту лікування та тривалих досліджень обмежені.

Абсорбція.

Препарат добре всмоктується після прийому внутрішньо, Cmax у плазмі досягається через 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну їда не впливає. Біодоступність пероральної форми прийому оланзапіну в порівнянні з внутрішньовенною не встановлена.

Розподіл.

Рівень зв'язування оланзапіну з білками плазми становить приблизно 93% для концентрації в межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв'язується переважно з альбуміном та a1-кислим глікопротеїном.

Метаболізм.

Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон'югації та окислення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Цитохроми P450-CYP1A2 та P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметил та 2-гідроксиметил, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Переважна фармакологічна активність обумовлена ​​••первинним оланзапіном.

Висновок.

Після прийому внутрішньо період напіввиведення оланзапіну у добровольців вагався залежно від віку та статі.

У здорових літніх добровольців (65 років і старше) порівняно з молодшими за віком добровольцями середній період напіввиведення був тривалий (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі був знижений (17,5 проти 18,2). л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у літніх добровольців, знаходяться в межах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію у віці> 65 років дозування від 5 до 20 мг на добу не було пов'язане з жодним характерним профілем побічних ефектів.

У жінок порівняно з чоловіками період напіввиведення був тривалий (36,7 проти 32,3 години) і кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак оланзапін (5-20 мг) показав порівнянний профіль безпеки як у жінок (N=467), так і у чоловіків (N=869).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями, не було суттєвої різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу в плазмі (21, 2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57% оланзапіну з радіоактивною міткою є в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти, які палять.

У пацієнтів із слабким порушенням функції печінки, які курять, період напіввиведення був тривалий (39,3 год) та кліренс у плазмі був знижений (18,0 л/год) порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки, які не курять (48,8 год та 14,1 л/год відповідно).

У тих, хто не курить порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був тривалий (38,6 проти 30,4 год) і кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).

Кліренс оланзапіну в плазмі нижче у літних пацієнтів порівняно з молодими, у жінок у порівнянні з чоловіками та у тих, хто не курить порівняно з курцями. І все ж значення впливу таких факторів, як вік, стать та паління можуть впливати на кліренс оланзапіну в плазмі та період напіввиведення мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами.

У ході досліджень за участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей фармакокінетики оланзапіну не виявлено.

Діти.

Фармакокінетика оланзапіну у підлітків та дорослих подібно. У ході клінічних досліджень середній вплив оланзапіну був приблизно на 27% вищим у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками та дорослими включають низьку середню масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі фактори, ймовірно, впливають на вищий середній ефект оланзапіну, який спостерігався у підлітків.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Діти.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися лише за участю дорослих.

Взаємодії, які мають потенційний вплив на оланзапін.

Оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, що специфічно інгібують або індукують цей ізофермент можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2.

Куріння або застосування карбамазепіну підвищували метаболізм оланзапіну, що може призвести до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке чи помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну.

Інгібітори CYP1A2.

Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP1A2, суттєво знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Cmax після прийому флуоксаміну на 54% у жінок, які не курять, і на 77% у чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52% та 108% відповідно. Для пацієнтів, які приймають флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад, ципрофлоксацин, слід призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Зниження біодоступності.

Призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50-60% і повинно застосовуватися протягом 2 годин до прийому або 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYР2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній і магній, або циметидину істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів прямих і непрямих агоністів допаміну.

Оланзапін не пригнічував основні CYР450-ізоферменти (наприклад 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено в дослідженнях vivo, де відзначалося інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (що представляють переважно шлях CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP1A2) або діазепаму (CYP3A4, 2C19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату в плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при одночасному призначенні з оланзапіном.

Загальна активність ЦНС.

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають етанол або лікарські засоби, які можуть спричинити пригнічення центральної нервової системи.

Одночасне застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Інтервал QTc.

Слід обережно призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком підвищення інтервалу QTc.

Інгібітори CYP2D6. Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мг щодня протягом 8 днів) тягне за собою середнє зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16% і середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16%. Значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність знижувати артеріальний тиск може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпрамін. Рожеві дози оланзапіну не впливають на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезіпраміну.

Діюча речовина: оланзапін;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить оланзапіну 5 мг;

Допоміжні речовини: лактоза, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, покриття Opadry AMB White OY-B-28920 *;

*Склад покриття Opadry AMB White OY-B-28920: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантанова камедь

Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т.ч. автотранспортних засобів.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки існуючий досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін під час вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом третього триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 % материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Вплив на фертильність невідомий.

Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків. Дослідження пацієнтів віком 13-17 років показали різні побічні реакції, а саме: збільшення маси тіла, зміни метаболічних параметрів та збільшення рівня пролактину. Результати, що були пов’язані з цими побічними діями, не досліджувались і залишаються невідомими.

• Оланзапін показаний для лікування шизофренії.
• Оланзапін ефективний для підтримки досягнутого клінічного ефекту при тривалій терапії у пацієнтів, які мали відповідь на початкову терапію.
• Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.
• Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.

Дорослі.

Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг один раз на добу.

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапія становить 15 мг на добу або 10 мг на добу при комбінованому лікуванні.

Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з біполярними розладами, які отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продовжують отримувати оланзапін у тому ж дозуванні та для профілактики повторних нападів. При розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (при необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу.Щоденну дозу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводять з інтервалами щонайменше 24 години лише після клінічного обстеження. Оланзапін застосовують незалежно від прийому їжі, оскільки прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії слід проводити поступово.

Діти. Застосування оланзапіну дітям та підліткам (до 18 років) не рекомендується через недостатність даних з безпеки та ефективності. У ході короткострокових досліджень у пацієнтів підліткового віку відзначалося збільшення маси тіла, зміни рівнів пролактину та ліпідів порівняно з дорослими.

Пацієнти похилого віку. Призначення меншої початкової дози (5 мг на день) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози слід розглядати для пацієнтів віком понад 65 років за наявності клінічних показань.

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Меншу початкову дозу (5 мг на добу) можна призначати таким пацієнтам. За наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлд-П'ю) початкова доза повинна становити 5 мг, підвищувати дозу необхідно з обережністю.

Пол. Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Курці. Корекція дози в залежності від наявності/відсутності звички до куріння не потрібна.

Куріння може стимулювати метаболізм оланзапіну. Рекомендується здійснювати клінічний моніторинг, і в разі потреби слід збільшити дозу оланзапіну.

Меншу початкову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до куріння), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, слід здійснювати поступово, з обережністю.

Особливості застосування

Під час лікування антипсихотичними засобами покращення клінічного стану пацієнта може зайняти від кількох днів до кількох тижнів. Протягом цього періоду потрібний ретельний моніторинг пацієнтів.

Псигосп, пов'язаний з деменцією та/або розладами поведінки.

Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов'язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв'язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6-12 тижнів) за участю літніх пацієнтів (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов'язані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була в 2 рази вищою у пацієнтів, які приймали оланзапін. , Порівняно з плацебо (3,5% проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов'язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть призвести до підвищення летальності, включають вік від 65 років, дизфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з або без аспірації), одночасне застосування бензодіазепінів. Однак випадки летальності були вищими при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

Під час клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторна ішемічна атака), у тому числі з летальним кінцем. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була в 3 рази вищою у пацієнтів, які приймали оланзапін порівняно з плацебо (1,3% проти 0,4% відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і які мали цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не встановлена ​​під час цих досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендується застосування оланзапіну в терапії психозів, асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендується одночасне застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосування найменшої ефективної дози протипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосування тих самих протипаркінсонічних лікарських засобів та доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном розпочато з дози 2,5 мг на добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг на добу.

Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) - це потенційно летальний симптомокомплекс, описаний у зв'язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗЗ, пов'язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗЗ є гіперпірексія, м'язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень КФК, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗЗ або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗЗ потребує негайного скасування всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія та цукровий діабет.

Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів із цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні знаходитися під наглядом щодо проявів ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів із цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад, на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижні, а також один раз на квартал надалі.

Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути обережністю при призначенні препарату пацієнтам з гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники функції печінки. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися минущі безсимптомне підвищення рівня печінкових трансаміназ АЛТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам з підвищеним рівнем АЛТ та/або АЛТ, ознаками та симптомами порушення функції печінки, пацієнтам з попередньо існуючими станами, пов'язаними з обмеженим функціональним резервом печінки, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярну, холестатичну або змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, які можуть викликати нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/ токсичне ураження кісткового мозку пацієнтам з пригніченням кісткового мозку, викликаним супутніми захворюваннями, опроміненням або хіміотерапією, та пацієнтам з гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при сумісному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01% і 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, дратівливість, нудоту чи блювоту.

QT-інтервал. У ході клінічних досліджень оланзапін НЕ викликав тривалої пролонгації абсолютних інтервалів QT та QTс. Однак, як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу QTс, слід з обережністю, особливо пацієнтам похилого віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокалією. гіпомагнезіємії.

Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про тимчасовий зв'язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1% - <1%). Причинно-наслідкового зв'язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, зважаючи на те, що у пацієнтів з шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати всі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.

Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно проводити додаткові запобіжні заходи при прийомі оланзапіну з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та може протидіяти ефектам прямих та непрямих агоністів допаміну.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або пацієнтам, чутливим до факторів, що знижують поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів під час лікування оланзапіном. У більшості випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. У ході порівняльних клінічних досліджень тривалістю до одного року прийом оланзапіну асоціювався зі статистично значущим зниженням частоти виникнення дискінезії, викликаної лікуванням. Через зростання розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідно узгоджене зниження дози або повне відміна препарату при появі у пацієнта ознак або симптомів пізньої дискінезії. Згодом ці симптоми можуть погіршуватись або навіть з'являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів похилого віку під час клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, при застосуванні оланзапіну рекомендується періодичний вимір артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Згідно з ретроспективним обсерваційним когортним дослідженням, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, не застосовували антипсихотичні. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, які були включені до об'єднаного аналізу.

Лактоза. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим, які мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази (The Lapp lactase deficiency) або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів спостерігалися у пацієнтів, які отримували оланзапін у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях. Зміни рівня ліпідів слід коригувати належним чином у пацієнтів з дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієнтам, які отримують антипсихотичні засоби, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівень ліпідів у крові, наприклад, на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років надалі.

Суїцид. Можливість спроб суїциду властива як пацієнтам з шизофренією, так і пацієнтам з біполярним розладом І типу, у зв'язку з чим потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію. оланзапіном. З метою зниження можливості передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту.

Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проводити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном дорослих. При аналізі 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг порівняно з втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тижнів у 22,2% пацієнтів з тих, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7% маси на початку лікування порівняно з 3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% маси на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів з ІМТ (індекс маси тіла). Припинення терапії через збільшення маси тіла відзначалося у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0% пацієнтів із групи плацебо.

Під час тривалих клінічних досліджень (не менше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні, N = 2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менше ніж на 7%, 15% або 25% початкової маси, при тривалому застосуванні оланзапіну становило 64%, 32% та 12% відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла відзначалося у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менше 48 тижнів.

Дисфагія. Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та смертності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв'язку з антипсихотиками. Рекомендується враховувати цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які перебувають в умовах, які можуть призвести до підвищення температури тіла, таких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, одночасне застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації.

Застосування пацієнтам, які мають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам з певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до рецепторів мускарину. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, почуттям сухості у роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов'язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції рідко призводили до припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам з клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутною глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечника в анамнезі або з спорідненими станами, спричиненими холінергічним лантом. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією (n = 1184), повідомлялося про такі побічні реакції, пов'язані з терапією, з частотою виникнення не менше 2% і значно більшою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, сухість у роті та зорові галюцинації. Рівень припинення терапії через побічні явища був вищим у групі, що отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13% порівняно з 7% відповідно). У пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним із деменцією, які отримують оланзапін, високий рівень випадків смерті порівняно із групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним із деменцією. Оланзапін не застосовувався у достатній кількості випадків у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільними серцевими захворюваннями. пацієнтів із вищевказаними діагнозами було виключено з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лабораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще і ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.

Гіперпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівень пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, у свою чергу, може пригнічувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищують рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована з гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.

Додаткові дослідження/лабораторні дані.  Беручи до уваги, що в ході деяких досліджень на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована з прийомом інших психотропних компонентів, і лейкопенія, асоційована з прийомом оланзапіну (див. Токсикологічні дослідження на тваринах), гематологічні параметри оцінювалися з особливою уважністю у премаркетингових дослідженнях оланзапіну. У премаркетинговій базі даних оланзапіну не було ознак ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов'язаної з лікуванням оланзапіном.

Токсикологічні дослідження на тваринах.

Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів більша доза максимальної рекомендованої денної пероральної дози для людини при розрахунку дози в мг/м2), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів та нейтрофілів у мишей та лімфопенії у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулася оборотна нейтропенія та/або оборотна гемолітична анемія між 1 і 10 місяцями лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів було відзначено у мишей, які отримували дозу 10 мг/кг (дорівнювала дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози в мг/м2) у ході досліджень тривалістю 3 місяці. Неспецифічна лімфопенія, згідно з зниженням приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (в 11 разів більшу за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози в мг/м2) протягом 3 місяців або 16 мг/кг (у 8 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози в мг/м2) протягом 6 або 12 місяців. Жодних доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що говорити про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов'язане з периферичними (не пов'язаними з кістковим мозком) факторами.

У таблиці 1 підсумовуються основні побічні реакції та їх частота, визначені в ході клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.

Дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та <1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100), рідко (≥ 1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).

Таблиця 1.

1 Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося часто (4,2 % випадків), ≥ 25% спостерігалося нечасто (0,8 % випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25% спостерігалося дуже часто (у 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % випадків відповідно).

2 Середні підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігалося порушень обміну ліпідів.

3 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до високого рівня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до високого рівня (≥ 7 ммоль/л).

5 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до високого рівня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була вища, ніж у ході досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.

7 У випадку різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудоту і блювання.

8 У ході клінічних досліджень (до 12 тижнів) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхній ліміт норми у 30 % пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень, у два рази нижчих від верхнього рівня норми.

9 Побічні реакції визначено в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

10 Оцінка виміряних значень визначена в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

11 Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що встановлена на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.

12 Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що оцінена з використанням довірчого інтервалу в верхньому ліміті норми (95 %) основі інтегрованої бази даних оланзапіну.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9-12 місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні реакції в окремих популяціях. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з таким у групі плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаними із застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.

У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо. 

У ході одного клінічного дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1 %; можливою причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові. 

У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥ 10 %) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшення маси тіла ≥ 7 % ІМТ (індексу маси тіла) у 17,4 % пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з підвищенням маси тіла ≥ 7 % ІМТ у 39,9 % пацієнтів.

Діти.

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Клінічні дослідження, які порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводились.

Нижче подано побічні реакції, що зустрічались частіше у підлітків (віком від 13-17 років), ніж у дорослих, або побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥ 7 %) частіше спостерігалось у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.

Частоту побічних реакцій, зазначених нижче, визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10).

Порушення обміну речовин та розлади харчування.

Дуже часто: збільшення маси тіла13, підвищення рівня тригліцеридів14, підвищення апетиту.

Часто: підвищення рівня холестерину15.

Порушення з боку нервової системи.

Дуже часто: седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: сухість у роті.

Порушення з боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ).

Дослідження.

Дуже часто: зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину в плазмі16.

13 Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (40,6 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося часто (7,1 % випадків) та ≥ 25 % (2,5 % випадків). Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 89,4 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7 %, у 55,3 % – на ≥ 15 % та у 29, 1 % – на ≥ 25 %.

14 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/ л), та різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

15 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем холестеролу натще з початкового рівня (< 4,39 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 4,39 - < 5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л).

16 У 47,4 % підлітків спостерігалось підвищення рівня пролактину в плазмі.

Симптоми. Дуже поширені (> 10 % випадків) – тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість розвитку нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відмічалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г оланзапіну перорально.

Лікування. Специфічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50-60 %.

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Оланзапін — антипсихотичний препарат, структурно і за дією схожий із клозапіном. Застосовується для лікування шизофренії та біполярного афективного розладу. Має широкий спектр психофармакологічної дії та має антидепресивний ефект.