Метотрексат Ебеве таблетки по 2,5 мг, 50 шт.

По 50 таблеток у поліпропіленовому контейнері, закритому поліетиленовою пробкою; по 1 контейнеру разом із інструкцією із застосування у картонній коробці.

Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі таблетки зі скошеними краями, світло-жовтого кольору, допускається наявність вкраплень від жовтого до оранжевого кольору або білуватих вкраплень.

Метотрексат - похідне фолієвої кислоти, відноситься до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що необхідно для синтезу ДНК та реплікації клітин.

Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини та кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидше за нормальну, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи незворотної шкоди здоровим тканинам.

Механізм дії метотрексату при захворюванні на ревматоїдний артрит невідомий, можливо, він впливає на імунні функції. Необхідне подальше вивчення дії метотрексату на імунну систему у зв'язку з ревматоїдним імунопатогенезом.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі значно вища за норму. Ця різниця у швидкості проліферації є підставою для застосування метотрексату для контролю за псоріатичним процесом.

При пероральному застосуванні метотрексат «Ебеве» швидко абсорбується. Після прийому дози 2 '2,5 мг максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові досягається через 0,83 години та становить у середньому 170 нг/мл.

Близько 50% метотрексату зв'язується з білками плазми. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватися протягом тижнів та місяців. При застосуванні в низьких дозах СМР проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює від 3 до 17 годин та в середньому становить 6-7 годин. У пацієнтів з третьою камерою розподілу (гідроторакс, асцит) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат виводиться переважно у незміненому вигляді нирками (шляхом фільтрації у клубочках та активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5-20% метотрексату та 1-5% 7-гідроксиметотрексат виводиться з жовчю. Є виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Імунодепресанти, інші імунодепресанти. Код АТХ L04A X03.
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТХ L01B A01.

Алкоголь, гепатотоксичні та гематотоксичні препарати

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього застосування інших гепатотоксичних препаратів. Слід уникати вживання алкоголю під час лікування метотрексатом. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають інші гепато- та гематотоксичні препарати (наприклад лефлуномід, метамізол), необхідна особлива обережність. Комбіноване лікування метотрексатом та ретиноїдами, наприклад, ацитретин або Етретинат, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

При комбінованій терапії метотрексатом та лефлуномідом частота розвитку панцитопенії та гепатотоксичних ефектів збільшується.

Пероральні антибіотики

Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрациклін, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектру дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечника або пригнічення бактеріального метаболізму.

Антибіотики

Такі антибіотики, як пеніциліни, глікопептиди, сульфаніламіди, ципрофлоксацин та Цефалотин, в окремих випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення та харчів.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату, внаслідок чого може зростати його концентрація у сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає при комбінованому застосуванні метотрексату в низьких дозах та нестероїдних протизапальних засобах або саліцилатів. З обережністю слід ставитися до прийому нестероїдних протизапальних засобів і метотрексату протягом 24 годин після прийому препарату, коли рівень метотрексату в плазмі може підвищитися і викликати підвищення токсичності препарату.

Дослідження на тваринах показали, що нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрексату і відповідно посилюють його токсичні ефекти. Однак під час клінічних досліджень, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відмічено збільшення частоти побічних реакцій. Зазначені препарати дозволяється продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артриту одночасно з метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.

Обережність потрібна при одночасному застосуванні НПЗП та метотрексату, оскільки при їх одночасному застосуванні НПЗП повідомляли про серйозні побічні явища, такі як раптове тяжке пригнічення кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-кишкова токсичність, і навіть окремі летальні випадки.

Препарати, що діють несприятливо на кістковий мозок

При одночасному застосуванні препаратів, які можуть спричинити побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонамід, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.

Препарати, які викликають дефіцит фолатів

При одночасному застосуванні препаратів, що викликають дефіцит фолатів (наприклад, сульфаніламідами, триметопримом/сульфаметоксазол), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також потрібна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. З іншого боку, супутнє застосування препаратів, що містять фолієву кислоту або вітаміни, може порушити дію метотрексату.

Інші протизапальні препарати

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприн, циклоспорин) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Сульфасалазин

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (внаслідок чого може зростати частота побічних ефектів), проте під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Інгібітори протонного насоса

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонного насоса (наприклад, омепразол або пантопразол) можлива їхня взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексат, що в одному випадку супроводжувалося розвитком міалгії та тремору.

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом та флуклоксациліном (при цьому знижується площа під фармакокінетичною кривою для метотрексату), антиконвульсантами (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (період напіввиведення). Після застосування метотрексату разом з оксациліном та омепразолом в окремих випадках спостерігалося значне підвищення концентрації метотрексату у сироватці крові. Повідомлялося про взаємодію між лефлуномідом та метотрексатом (з розвитком цирозу печінки, м'язово-скелетних інфекцій та зниженням кількості тромбоцитів). Необхідно обережно застосовувати метотрексат у комбінації з імуномодуляторами при проведенні ортопедичних операцій, коли вразливість до інфікування збільшується. Одночасне застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити біодоступність меркаптопурину, ймовірно, за рахунок уповільнення метаболізму меркаптопурину.

Одночасне застосування метотрексату та теофіліну може зменшити кліренс теофіліну. Слід забезпечити регулярне визначення рівня теофіліну в плазмі.

Саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, пероральні контрацептиви, тетрациклін, похідні амідопірину, сульфаміди та ПАБКзаміщають метотрексат у процесі зв'язування з альбуміном, внаслідок .

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є прогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості, стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідно введення фолінату кальцію.

Копестирамін може посилювати позанирковим виведення метотрексату за рахунок втручання у процес печінкової циркуляції. При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.

Вітамінні комплекси та препарати заліза для перорального застосування, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на терапію метотрексатом.

Напої, що містять кофеїн та теофілін

Слід уникнути надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, холодні кофеїн-містять напої, чорний чай) під час лікування метотрексатом, оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через взаємодію метотрексату та метиксантину аденозинових рецепторів.

Цитарабін

Випадки тяжких невротичних розладів від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів спостерігалися переважно у дітей та підлітків на фоні лікування метотрексатом у комбінації з цитарабіном.

Під час спільного застосування з метотрексатом L-аспарагіназа блокує дію останнього.

В окремих випадках кортикостероїди призводили до генералізованого оперізувального лишаю у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичною невралгією та при одночасному прийомі метотрексату.

Одночасне застосування меркаптопурину та метотрексату може підвищити концентрацію меркаптопурину в плазмі крові, ймовірно, за рахунок уповільнення метаболізму меркаптопурину.

Отже, одночасне застосування може вимагати корекції дози.

Піриметамін або ко-тримоксазол, які застосовують у комбінації з метотрексатом, можуть викликати панцитопенію, ймовірно, за рахунок додаткового пригнічення редуктази дигідрофолієвої кислоти внаслідок впливу цих речовин та метотрексату (про взаємодію між сульфаніламідами) і метотрексатом див. вище).

Пацієнти, які одночасно приймають ретиноїди, наприклад етретинат, та метотрексат, повинні знаходитися під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливого підвищеного рівня печінкової токсичності.

Ципрофлоксацин

Знижує канальцеву секрецію; слід бути обережним при застосуванні цього лікарського засобу разом із метотрексатом.

Аміодарон викликав утворення виразок на шкірі у пацієнтів, які отримують метотрексат для лікування псоріазу.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які отримали лікування метотрексатом у комбінації з PUVA терапією, повідомлялося про рак шкіри.

Холестирамін може збільшити непочечне виведення метотрексату, зупиняючи печінково-кишкову циркуляцію.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні еритроцитарної маси та метотрексату через збільшення його токсичного ефекту внаслідок тривалих високих концентрацій метотрексату у сироватці крові.

Повідомлялося, що супутнє введення леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму повинні ретельно контролюватись у пацієнтів, які отримували супутню терапію двома препаратами.

Пригнічення кісткового мозку та зниження рівня фолатів зафіксовано при одночасному застосуванні тріамтерен та метотрексату.

діюча речовина: метотрексат;
1 таблетка містить 2,5 мг метотрексату;
допоміжні речовини: лактоза моногідрат, крохмаль кукурудзяний целюлоза мікрокристалічна кремнію діоксид колоїдний магнію стеарат.

Метотрексат має слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи, як стомлюваність, сплутаність свідомості, сонливість, здатність керувати машинами та механізмами може порушуватися в поодиноких випадках. Ці порушення виявляються переважно при поєднанні з алкоголем.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок. У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними контрацепцією в період лікування і протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та слід виключити вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити за клінічною потребою (наприклад, після будь-якої перерви контрацепції). Жінкам репродуктивного віку слід отримати консультацію щодо попередження та планування вагітності.

Контрацепція у чоловіків

Немає даних щодо вмісту метотрексату в спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Даних недостатньо для оцінки ризику виникнення вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз на організм батька.

В якості запобіжного заходу, сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнерки рекомендується користуватися надійними методами контрацепції в період лікування та протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми в період лікування або протягом 6 місяців після відміни метотрексату.

Вагітність

Застосування метотрексату за неонкологічними показаннями у період вагітності протипоказане. Якщо пацієнтка все ж таки завагітніє в період лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, її необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.
У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо в І триместрі вагітності. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, повідомляли про загибель плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу під час вагітності метотрексат підвищує ризик спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

Спонтанні викидні були зареєстровані у 42,5% вагітних, які отримували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5% у пацієнток, які отримували інші препарати.

Знакові вроджені дефекти виникали у 6,6% живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) у період вагітності, проти приблизно 4% живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних про застосування в період вагітності метотрексату в дозах 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних викиднів та вроджених вад розвитку.

При припиненні прийому метотрексату до зачаття повідомляли про нормальну вагітність.

Годування грудьми

Оскільки метотрексат виводиться у грудне молоко і може викликати токсичну дію на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, метотрексат протипоказаний у період годування груддю. Якщо застосування препарату в період годування груддю необхідне, годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Репродуктивна функція

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, всім жінкам, які планують вагітність, рекомендується звертатися до центрів генетичного консультування, бажано, ще до початку терапії.
Чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Метотрексат негативно впливає на сперматогенез та оогенез та може призвести до порушення фертильності. Повідомлялося, що метотрексат може спровокувати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея у людей під час та протягом деякого часу після лікування. Найчастіше ці симптоми були зворотні після припинення терапії.

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз (як підтримуюча терапія). Не рекомендується застосовувати дітям до 3 років, оскільки немає достатньої інформації щодо ефективності та безпеки препарату для цієї групи пацієнтів.

Протизапальна терапія. Ревматоїдний артрит в активній формі у дорослих пацієнтів, яким показано лікування хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами (ХМПРП).

Лікування псоріазу. Тяжкі та поширені форми псоріазу вульгарного, особливо бляшкового типу, у дорослих пацієнтів при неефективності традиційної терапії, наприклад, фотолікування, PUVA-терапії та застосування ретиноїдів.

Як цитостатичний препарат. Підтримуюча терапія гострого лімфолейкозу.

• Гіперчутливість до метотрексату або інших компонентів препарату.
• Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).
• Стоматит, виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.
• Захворювання печінки, пов'язані з хронічним зловживанням алкоголем, та значні порушення функції печінки (рівень білірубіну 85,5 мкмоль/л).
• Печінкова недостатність.
• Порушення функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв).
• Наявні порушення системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія).
• Імунодефіцит.
• Зловживання алкоголем.
• З боку системи крові в анамнезі.
• Період вагітності та годування груддю.
• Вакцинація живими вакцинами під час лікування метотрексатом.

Лікування препаратом метотрексат «Ебеве» має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога, дерматолога чи ревматолога, і навіть терапевта. Лікар повинен мати досвід лікування метотрексатом і знати про ризики, пов'язані з такою терапією. Ревматоїдні та дерматологічні захворювання

Важливі попередження щодо дозування метотрексат:

Для лікування ревматоїдних захворювань або шкірних захворювань метотрексат слід застосовувати лише один раз на тиждень. Неправильне дозування може призвести до важких небажаних ефектів або навіть смерті.

Препарат приймають 1 раз на тиждень.

Доктор, який виписує рецепт, слід позначити на рецепті день прийому препарату. Пацієнти повинні бути поінформовані, що метотрексат слід застосовувати лише один раз на тиждень. Бажано встановити фіксований день тижня як день запровадження метотрексату.

Метотрексат «Ебеве», слід приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі.

Дози при ревматоїдному артриті та псоріазі

Псоріаз. Рекомендована початкова доза дорослим становить 7,5 мг 1 раз на тиждень; альтернативно заплановану тижневу дозу можна розділити на три рази та прийняти протягом 24 годин (з інтервалом 12 годин).

Ревматоїдний артрит. Початкова доза для дорослих становить 7,5 мг 1 раз на тиждень перорально. Зазвичай терапевтичний ефект досягається протягом 6 тижнів з подальшим покращенням стану пацієнта протягом наступних 12 тижнів та більше. За відсутності терапевтичного ефекту та ознак токсичності через 6-8 тижнів лікування тижневу дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг. Перорально дозу можна розділити на три прийоми з 12-годинними інтервалами один раз на тиждень. Щотижневий пероральний прийом, як правило, складається з 2-3 розділених доз, що приймаються з інтервалом приблизно 12 годин, а в решту днів тижня - перерва у прийомі препарату (наприклад, метотрексат приймається вранці у понеділок увечері у понеділок, вранці у вівторок, потім перерва) у прийомі метотрексату до наступного тижня).

Щотижневу дозу можна приймати один раз натще. Їжу вживати після прийому препарату.

Звичайна оптимальна доза в діапазоні від 7,5 до 15 мг не повинна перевищувати 20 мг на тиждень. Введення доз, що перевищують 20 мг/тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичної дії, особливо з пригніченням функції кісткового мозку. При неефективності пероральної дози слід перейти на парентеральне застосування. Метотрексат вводять внутрішньом'язово або підшкірно. Такий шлях введення рекомендується пацієнтам, у яких недостатня абсорбція пероральної форми метотрексату, або пацієнтам, які мають погану переносимість пероральної форми.

Показано додаткове заміщення фолієвої кислоти 5 мг двічі на тиждень, за винятком дня введення.

Зазвичай терапевтичний ефект проявляється після 4-8 тижнів терапії.

У разі відсутності терапевтичного ефекту через 8 тижнів лікування із застосуванням максимальної дози прийом метотрексату слід припинити. При досягненні терапевтичного ефекту підтримуюча доза повинна бути знижена до найнижчого рівня. Оптимальна тривалість лікування метотрексатом поки не встановлена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту протягом не менше 2 років при застосуванні доз, що підтримують. Після припинення лікування симптоми хвороби можуть виявитися знову через 3-6 тижнів.

Як цитостатичний препарат.

Метотрексат можна застосовувати внутрішньо у дозі до 30 мг/м2, високі дози необхідно вводити парентерально.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Метотрексат «Ебеве» необхідно обережно призначати пацієнтам з порушеннями функції нирок. Дози слід коригувати залежно від кліренсу креатиніну.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки

Метотрексат «Ебеве» призначати з великою обережністю (якщо це вкрай необхідно) пацієнтам із значними порушеннями функції печінки (готівкою або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну> 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів похилого віку

Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів похилого віку. Крім того, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати з метою виявлення ранніх ознак токсичності.

Пацієнти, у яких є третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцит):

Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення метотрексату може подовжуватися в 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути потреба у зменшенні дози або, у деяких випадках, у припиненні введення метотрексату.

Спосіб застосування:

Для орального застосування.

Таблетки потрібно ковтати не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (води, а не молочних продуктів).

Лікар вирішує питання про загальну тривалість лікування.

Особливості застосування

Частота та ступінь тяжкості побічних реакцій залежить від дози, способу застосування та тривалості лікування лікарським засобом метотрексат «Ебеве». Оскільки важкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі та на будь-якому етапі терапії, необхідний ретельний контроль з боку лікаря.

Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак у дуже рідкісних випадках деякі з важких побічних реакцій, названих нижче, можуть призвести до раптового смерті.

При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію та вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом відновлюється, його слід продовжувати обережно, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

Мієлосупресія та запалення слизової оболонки, як правило, дозолімітуючим токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу та тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія та тромбоцитопенія виникає з 5-13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія та запалення слизової оболонки зазвичай проходять протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.

Найчастіше повідомляється про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, головний біль, запаморочення, кашель, анорексія, діарея, біль у животі, нудота, блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 2 -48 годин після введення метотрексату), підвищення активності печінкових ферментів та білірубіну, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання.

Виразки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клінічними ознаками токсичності.

При оцінці побічних ефектів їх частота визначається так: дуже часто: ≥ 1/10; часто: ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; рідко: ≥1/10000, <1/1000; рідкісні <1/10000; частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії

Часто: оперізуючий лишай; нечасто опортуністичні інфекції, які можуть мати летальний кінець; рідко: сепсис (включаючи летальні наслідки); рідкісні: гепатит, викликаний вірусом простого герпесу, криптококовий мікоз, гістоплазмоз, цитомегаловірусна інфекція (в т.ч. пневмонія), розсіяний ураження вірусом простого герпесу, нокардіоз, pneumocystis jirovecii *; частота невідома: пневмонія, реактивація гепатиту В, загострення гепатиту C.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: злоякісна лімфома*.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи *

Дуже часто: тромбоцитопенія, лейкопенія часто: анемія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, агранулоцитоз рідкісні: мегалобластична анемія рідкісні: апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія (частково оборотна) і лімфопроліферативні розлади (частково назад).

З боку імунної системи

Нечасто: алергічні реакції до анафілактичного шоку, імуносупресія; рідкісні: гіпогаммаглобулінемія.

Порушення обміну речовин та харчування

Нечасто: цукровий діабет.

Психічні розлади

Нечасто: депресія рідкісні: коливання настрою, іноді безсоння, минуще порушення сприйняття.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, запаморочення часто: сонливість, парестезія нечасто геміпарез, сплутаність свідомості; рідко: парез, розлади мови, включаючи дизартрію та афазії, лейкоенцефалопатія; рідкісні: втома м'язів і болю в кінцівках, порушення смаку (металевий присмак), гострий асептичний менінгіт (параліч, блювання), синдром ураження черепного нерва; частота невідома: нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, збільшення тиску спинномозкової рідини. /p>

З боку органів зору

Часто: кон'юнктивіт рідко: порушення зору (частково тяжка форма), тяжкий тромбоз вени сітківки; рідкісні: періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча, світлобоязнь, минуща сліпота, втрата зору.

З боку серця

Рідкісні: перикардит, ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда.

З боку судинної системи

Нечасто: васкуліт, алергічний васкуліт рідкісні: артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз ретинальних вен).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння *

Дуже часто: кашель, часті легеневі ускладнення через інтерстиціальний альвеоліт/пневмонію, які можуть мати летальний результат (попри дозу або тривалість лікування метотрексатом); нечасто легеневий фіброз, плевральний випіт; рідкісні: фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія; рідкісні: хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції; частота невідома: біль у грудях, гіпоксія, носові кровотечі, легенева альвеолярна кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту *

Дуже часто: втрата апетиту, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), біль у животі, нудота, блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24-48 годин) після введення метотрексату) рідкісні: шлунково-кишкові виразки та кровотечі; панкреатит рідкісні: ентерит, гінгівіт, мелений; рідкісні: гематемез; частота невідома: неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит.

З боку травної системи *

Дуже часто: підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, АСТ), лужної фосфатази та білірубіну нечасто гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки та цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко: гострий гепатит; рідкісні: гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність (також див. інформацію про біопсію печінки в розділі «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини *

Дуже часто: алопеція часті: висипання, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі; ерозії псоріазу, порушення загоєння ран; рідкісні: фурункульоз, телеангіектазія, гостра пароніхія; частота невідома: шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит, гідраденіт.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Нечасто: артралгія, міалгія та остеопороз рідко: перелом у зв'язку з напругою; частота невідома: остеонекроз, остеонекроз щелепи (вторинний до лімфопроліферативних розладів).

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже часто: зниження кліренсу креатиніну нечасто нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою (з гематурією), порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія рідкісні: гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці; рідкісні: гематурія, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани

Нечасто: уроджені вади у плода поодинокі аборт; рідкісні: загибель плода.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: вагінальні виразки та запалення; рідко: минуща олігоспермія; рідкісні: порушення овогенезу/сперматогенезу * безпліддя *, порушення менструального циклу, втрата лібідо, імпотенція, виділення з піхви, частота гінекомастія невідома: еректильна дисфункція.

Загальні порушення та зміни в місці введення

Дуже часті: виснаження, нездужання; нечасто лихоманка*; рідкісні: озноб.

* Інформацію про тяжкі побічні реакції див. у розділі «Особливості застосування».

У поодиноких випадках повідомляли про тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз, апластична анемія. Лімфаденопатія, лімфопроліферативні захворювання (частково оборотні), еозинофілія та нейтропенія. Першими ознаками небезпечних життя ускладнень можуть бути: підвищення температури, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні, що виникають при грипі, сильна стомлюваність, носова кровотеча і крововилив у шкіру. Слід негайно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості еритроцитів.

Інші побічні реакції: вертиго, судоми, лейкопатія, патологічні зміни легеневих функціональних тестів, легеневі ускладнення внаслідок інтерстиціального альвеоліту, пневмоніту та летальні випадки (симптоми можуть включати: погане самопочуття, утруднення дихання, до задишки в стані спокою, біль у грудях), хронічні обструктивні захворювання легень, гематамезис, збільшення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, гематурія, тяжкі токсичні реакції з боку шкіри, порушення загоєння ран.

Післяреєстраційний досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату відзначалися як після орального, так і після або внутрішньом'язового введення.

Повідомлялося про передозування внаслідок випадкового введення протягом дня тижневої дози метотрексату, іноді з летальним кінцем. Частими є переважно симптоми, пов'язані з гнобленням системи кровотворення. Симптоми включають лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, виразки у роті, нудота, блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-кишковому тракті. У деяких пацієнтів симптомів передозування не було.

Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії. Також повідомлялося про випадки передозування, що іноді мали летальний кінець, при помилковому прийомі внутрішньо метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень. Симптоми, що відзначалися в таких випадках, здебільшого стосувалися гематологічних або шлунково-кишкових реакцій.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є фолінат кальцію. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, поки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль. При зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад, 6-12 мг, внутрішньовенно або внутрішньом'язово терапію Кальціумфолінат слід починати якнайшвидше, з наступним неодноразовим прийомом препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин. У разі значного передозування може виникнути потреба у гідратації організму та підлужування сечі для запобігання випаданню осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз та перитонеальний діаліз не покращує виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату дозволяє інтенсивний інтермітуючий гемодіаліз з використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

У пацієнтів з ревматоїдним артритом, поліартричними формами ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичним артритом або псоріазом введення фолієвої або фолієвої кислоти може зменшити токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, запалення слизу. Розділ 4.5. Перед застосуванням продуктів фолієвої кислоти рекомендується провести моніторинг рівня вітаміну B12, оскільки фолієва кислота може маскувати дефіцит вітаміну В12, особливо у дорослих віком від 50 років.