Метотрексат Эбеве таблетки по 2,5 мг, 50 шт.

По 50 таблеток в полипропиленовом контейнере, закрытом полиэтиленовой пробкой; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Таблетки.
Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки со скошенными краями, светло-желтого цвета, допускается наличие вкраплений от желтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений.

Метотрексат - производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигидрофолат к тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток.

Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнике, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексата. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидный артрит неизвестный, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенеза.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

При пероральном применении метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2 '2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в СМЖ проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (гидроторакс, асцит) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше.

Примерно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат выводится преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).

Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексат выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Иммунодепрессанты, другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X03.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ L01B A01.

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксических препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксических препараты (например лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопенией и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированного применения метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПВП и метотрексата в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и вызвать повышение токсичности препарата.

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Осторожность нужна при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении НПВП сообщали о серьезных побочных явления, такие как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечное токсичность, и даже отдельные летальные случаи.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При одновременном применении препаратов, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При одновременном применении препаратов, вызывающих дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазол), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата.

Другие противовоспалительные препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприн, циклоспорин) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексат, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксацилином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата всыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Одновременное применение меркаптопурину и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурину, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурину.

Одновременное применение метотрексата и теофиллина может уменьшить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфамиды и ПАБК замещают метотрексат в процессе связывания с альбумином, вследствие чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы).

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является не прогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Копестирамин может усиливать внепочечным выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс печеночной циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащих фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избежать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеин-содержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантину аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультоподибним эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

Во время совместного применения с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованного опоясывающего лишая у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при одновременном приеме метотрексата.

Одновременное применение меркаптопурину и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурину в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурину.

Таким образом, одновременное применение может потребовать коррекции дозы.

Пириметамин или ко-тримоксазол, которые применяют в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетения редуктазы дигидрофолиевой кислоты в результате воздействия этих веществ и метотрексата (о взаимодействии между сульфаниламидами и метотрексатом см. Выше).

Пациенты, которые одновременно принимают ретиноиды, например этретинат, и метотрексат должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцевую секрецию; следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза.

У некоторых пациентов с псориазом, получивших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA терапией, сообщалось о раке кожи.

Холестирамин может увеличить непочечный выведение метотрексата, приостанавливая печеночно-кишечную циркуляцию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта в результате длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови.

Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетаму и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации этого препарата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетаму должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию двумя препаратами.

Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксировано при одновременном применении триамтерен и метотрексата.

действующее вещество: метотрексат;
1 таблетка содержит 2,5 мг метотрексата;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный целлюлоза микрокристаллическая кремния диоксид коллоидный магния стеарат.

Метотрексат оказывает слабая или умеренная неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы как утомляемость, спутанность сознания, сонливость способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в редких случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эф-ными контрацепции в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных по содержанию метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было обнаружено генотоксичность метотрексата, поэтому риск воздействиям на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве меры пресечения, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерши рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата за неонкологическими показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.
В исследованиях на животных было выявлено репродуктивной токсичности метотрексата, особенно в I триместре беременности. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о гибели плода, выкидыши и/или врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные выкидыши были зарегистрированы в 42,5% беременных, получавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, получавших другие препараты.

Значительные врожденные дефекты возникали в 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении приема метотрексата к зачатию сообщали о нормальной беременности.

Кормление грудью

Поскольку метотрексат выводится в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Если применение препарата в период кормления грудью необходимо, кормление грудью необходимо прекратить до начала терапии.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксических веществом, всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно, еще до начала терапии.
Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что метотрексат может спровоцировать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея у людей во время и в течение некоторого времени после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были оборотные после прекращения терапии.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Противовоспалительная терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (ХМПРП).

Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечение, PUVA-терапии и применения ретиноидов.

Как цитостатический препарат. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

• Гиперчувствительность к метотрексата или другим компонентам препарата.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ).
• Стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.
• Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина> 85,5 мкмоль/л).
• Печеночная недостаточность.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин).
• Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Злоупотребление алкоголем.
• Со стороны системы крови в анамнезе.
• Период беременности и кормления грудью.
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Лечение препаратом метотрексат «Эбеве» должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Врач должен иметь опыт лечения метотрексатом и знать о рисках, связанных с такой терапией. Ревматоидные и дерматологические заболевания

Важные предупреждения по дозировке метотрексат:

Для лечения ревматоидных заболеваний или кожных заболеваний метотрексат следует применять только один раз в неделю. Неправильная дозировка может привести к тяжелым нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Препарат принимают 1 раз в неделю.

Доктор, который выписывает рецепт, следует обозначить на рецепте день приема препарата. Пациенты должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять только один раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день введения метотрексата.

Метотрексат «Эбеве», следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза взрослым составляет 7,5 мг 1 раз в неделю; альтернативно запланированную недельную дозу можно разделить на три раза и принять в течение 24 часов (с интервалом 12 часов).

Ревматоидный артрит. Начальная доза для взрослых составляет 7,5 мг 1 раз в неделю перорально. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель с последующим улучшением состояния пациента в течение следующих 12 недель и более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 недель лечения недельную дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Перорально дозу можно разделить на три приема с 12-часовыми интервалами один раз в неделю. Еженедельный пероральный прием, как правило, состоит из 2-3 разделенных доз, принимаемых с интервалом примерно 12 часов, а в остальные дни недели - перерыв в приеме препарата (например, метотрексат принимается утром в понедельник вечером в понедельник, утром во вторник, затем перерыв в приеме метотрексата до следующей недели).

Еженедельную дозу можно принимать один раз натощак. Пищу употреблять после приема препарата.

Обычная оптимальная доза находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг не должна превышать 20 мг в неделю. Введение доз, превышающих 20 мг/нед, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга. При неэффективности пероральной дозы следует перейти на парентеральное применение. Метотрексат вводят внутримышечно или подкожно. Такой путь введения рекомендуется пациентам, у которых недостаточная абсорбция пероральной формы метотрексата, или пациентам, у которых плохая переносимость пероральной формы.

Показано дополнительное замещение фолиевой кислоты 5 мг дважды в неделю, исключая дня введения.

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-8 недель терапии.

В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающая доза должна быть снижена до самого низкого возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом пока не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта в течение не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения симптомы болезни могут проявиться снова через 3-6 недель.

Как цитостатический препарат.

Метотрексат можно применять внутрь в дозе до 30 мг/м2, высокие дозы необходимо вводить парентерально.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Метотрексат «Эбеве» назначать с большой осторожностью (если это крайне необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина> 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста. Кроме этого, по состоянию пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности.

Пациенты в которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит):

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата.

Способ применения:

Для орального применения.

Таблетки нужно глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов).

Врач решает вопрос об общей продолжительности лечения.

Особенности применения

Частота и степень тяжести побочных реакций зависит от дозы, способа применения и продолжительности лечения лекарственным средством метотрексат «Эбеве». Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим тщательный контроль со стороны врача.

Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. Однако в очень редких случаях некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут привести к внезапному летальному исходу.

При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. Раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, дозолимитирующим токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и длительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникает из 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами вывода.

Чаще всего сообщается о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), повышение активности печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.

Изъязвления слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко: ≥1/10000, <1/1000; редкие <1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: опоясывающий лишай; нечасто оппортунистические инфекции, которые могут иметь летальный исход; редко: сепсис (включая летальные исходы) редкие: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковым микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция (в т.ч. пневмония), рассеянный поражения вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом pneumocystis jirovecii *; частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная лимфома *.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы *

Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения часто: анемия, панцитопения, угнетение костного мозга, агранулоцитоз редкие: мегалобластическая анемия редки: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратима) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратно).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; редки: гипогаммаглобулинемия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия редкие: колебания настроения, иногда бессонницы, преходящее нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение часто: сонливость, парестезии нечасто гемипарез, спутанность сознания; редко: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазии, лейкоэнцефалопатия; редки: усталость мышц и боли в конечностях, нарушение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит редко: нарушение зрения (частично тяжелая форма), тяжелый тромбоз вены сетчатки; редки: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердца

Редкие: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит редкие: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения *

Очень часто: кашель, частые легочные осложнения из-за интерстициальный альвеолит/пневмонию, которые могут иметь летальный исход (несмотря на дозу или продолжительность лечения метотрексатом) нечасто легочный фиброз, плевральный выпот; редкие: фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия редки: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподибни реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовые кровотечения, легочная альвеолярная кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта *

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата) редкие: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит редкие: энтерит, гингивит, молотый; редки: гематемез; частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы *

Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина нечасто гепатотоксичность, жировые преобразования печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко: острый гепатит редки: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки *

Очень часто: алопеция частые: сыпь, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже нечасто тяжелые токсические проявления: герпетический сыпь, синдром Стивенса-Джонсона *, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) *, крапивница, усиление пигментации кожи, нодульоз, болезненные эрозии псориаза, нарушение заживления ран, редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис; редки: фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия; частота неизвестна: кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия и остеопороз редко: перелом в связи с напряжением; частота неизвестна: остеонекрозе, остеонекрозе челюсти (вторичный к лимфопролиферативных расстройств).

Со стороны почек и мочевыводящих путей *

Очень часто: снижение клиренса креатинина нечасто нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой (с гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия редкие: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; редки: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Нечасто: врожденные пороки у плода единичные аборт; редкие: гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: вагинальные язвы и воспаление; редко: преходящая олигоспермия; редкие: нарушение овогенеза/сперматогенеза * бесплодия *, нарушения менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, гинекомастия частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень частые: истощение, недомогание; нечасто лихорадка *; редки: озноб.

* Информацию о тяжелых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

В редких случаях сообщали о бедственном прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, апластическая анемия. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобны, возникающих при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: плохое самочувствие, затруднение дыхания, переходящего к одышке в состоянии покоя, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематамезис, увеличение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушения заживления ран.

Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после орального, так и после или внутримышечного введения.

Сообщалось о передозировке вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Частыми являются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Симптомы включают лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопению, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвления во рту, тошнота, рвота, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщалось о случаях передозировки, иногда имели летальный исход, при ошибочном приеме внутрь метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю. Симптомы, отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее, чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например, 6-12 мг, внутривенно или внутримышечно терапию Кальциумфолинат следует начинать как можно быстрее, с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшает выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( «high-flux»).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартричнимы формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов), см. раздел 4.5. Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых старше 50 лет.