Левіцитам таблетки 500 мг №30

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістера у картонній пачці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії.
Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro та in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини та нормальну нейротрансмісію. Дослідження in vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейронні рівні Са 2+ шляхом часткового придушення струму через Са 2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональними депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК та гліцин-регульованого струму, обумовлене дією цинку та β-карболіни. Крім того, під час досліджень in vitro леветирацетам пов'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала з потужністю їх протисудомної дії в моделях аудіогенних епілепсії у мишей. Ці результати дозволяють припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Фармакодинамічні ефекти.
Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первичногенералізованих нападів у тварин, не викликаючи судомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату підтверджена як щодо парціальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер, не залежить від часу і характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктування рівень препарату в плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. Тому відстежувати плазмові рівні леветирацетаму не потрібно.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату в слині та плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки.
Всмоктування.
Леветирацетам швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100%. Максимальна концентрація у плазмі (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату двічі на день. Максимальна концентрація (Cmax) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл.
Даних про розподіл препарату в тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не пов'язуються з білками плазми (10%). Об'єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об'єму води в організмі.

Метаболізм.
Метаболізм леветирацетаму в людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24% дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також було визначено два другорядні метаболіти. Один утворюється в результаті гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% від дози), другий - внаслідок розмикання піролідонового кільця (0,9% від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6% від дози.

Взаємне перетворення енантіомерів леветирацетау або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень in vitro леветирацетам та його основний метаболіт пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A6) Також леветирацетам не пригнічує глюкуронізацію вальпроєвої кислоти in vitro.
У культурі гепатоцитів людини леветирацетам проявляв слабкий вплив або зовсім не впливав на кон'югації CYP1A1/2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам викликав слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro та дані in vivo щодо взаємодії з оральними контрацептивами, дигоксином та варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами є малоймовірною.

Виведення.
Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7 ± 1 годину та не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту склало 66% та 24% від дози відповідно у перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом клубочкової фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях та основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції у доповненні. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти похилого віку.
У пацієнтів похилого віку період напіввиведення збільшується приблизно на 40% (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функції нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.
Очевидний загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становить приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом фракційного 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51% леветирацетаму.

Порушення функції печінки.
У пацієнтів з легким і помірним порушенням функції печінки відповідних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігалося. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижувався на 50% через супутнє порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція.

Діти 4-12 років.
Після прийому разової дози (20 мг/кг) дітям, хворим на епілепсію (від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30% вищим, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного прийому внутрішньо (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 0,5-1 годину після прийому дози. Максимальна концентрація та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно та залежали від дози. Період напіввиведення становить приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATХ N03A Х14.

Протиепілептичні препарати.
Предреєстраційні дані, отримані в ході клінічних досліджень, проведених за участю дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин та примідон), а вони в свою чергу не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані про клінічно значущу взаємодію лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної взаємодії у дітей та підлітків з епілепсією (від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосовуваних карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20% вищий у дітей, які приймають ферментіндуковані протиепілептичні засоби.

Корекція дози не потрібна.

Пробенецид.
Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими.

Метотрексат.
Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/продовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами.
Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу) ендокринні показники .

Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; значення ПВ залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби та варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби.
В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макрогол з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом 1 години до та протягом 1 години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.
Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їди, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

діюча речовина: леветирацетам;
1 таблетка містить леветирацетаму 500 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кополивідон, кросповидон, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, покриття для нанесення оболонки Opadry II White (поліетиленгліколь, полівініловий спирт, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Леветирацетам незначно чи помірно впливає на здатність керувати автотранспортом чи працювати з механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов'язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при виконанні робіт, що вимагають підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Жінки репродуктивного віку.
Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. По можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов'язане з більш високим ризиком уроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність.
Відомо, що велика кількість постмаркетингових даних, отриманих від вагітних жінок, які приймали леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом першого триместру), не каже про підвищений ризик значних вроджених вад. Існує лише обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії препарату Левіцитам in utero. Проте існуючі епідеміологічні дослідження (близько 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Леветирацетам не слід застосовувати в період вагітності, крім випадків нагальної потреби, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Фізіологічні зміни під час вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. У період вагітності спостерігалося зниження концентрації плазми леветирацетаму. Таке зниження найбільш виражене у III триместрі (до 60% від початкової концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, які одержують леветирацетам.

Годування грудьми.
Леветирацетам проникає в грудне молоко, тому годування груддю не рекомендується. Якщо ж леветирацетам необхідно застосовувати під час годування груддю, необхідно зважити користь та ризик лікування, а також важливість годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію.
Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у дослідженнях на тваринах.
Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Препарат у формі таблеток не рекомендується для застосування у дітей віком до 6 років. Препарат Левіцитам, оральний розчин, слід застосовувати немовлятам віком від 1 місяця та дітям до 6 років.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

• парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та дітей старше 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

• парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та дітей старше 6 років, хворих на епілепсію;
• міоклонічних судом у дорослих та дітей старше 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;
• первинно генералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих та дітей старше 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Таблетки приймати внутрішньо, запиваючи їх достатньою кількістю рідини, незалежно від їди. Добову дозу розділити на 2 однакові прийоми.

Монотерапія.

Дорослі та підлітки віком від 16 років.
Монотерапії дорослих та дітей віком від 16 років слід починати з рекомендованої дози 500 мг/добу (250 мг 2 рази на добу) з подальшим підвищенням дози до 1000 мг на добу (до 500 мг 2 рази на добу) через 2 тижні. Можливе підвищення дози на 500 мг на добу (на 250 мг 2 рази на добу) кожні 2 тижні, залежно від клінічного ефекту. Максимальна добова доза становить 3000 мг/добу (1500 мг двічі на добу).

Діти та підлітки віком до 16 років.
Безпека та ефективність застосування препарату Левіцитам дітям та підліткам до 16 років як монотерапія не встановлені.
Дані відсутні.
>

Додаткова терапія.

Додаткова терапія дорослим (≥18 років) та підліткам (віком від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг.

Дорослим та дітям старше 12 років з масою тіла понад 50 кг лікування слід розпочинати з дози 1000 мг на добу (500 мг 2 рази на добу). Це початкова доза призначається першого дня лікування. Залежно від клінічної картини та переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 3000 мг/добу (1500 мг 2 рази на добу). Змінювати дозу на 1000 мг/добу (500 мг 2 рази на добу) можна кожні 2-4 тижні.

Додаткова терапія дітям від 6 років та підліткам (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Дітям старше 6 років оральний розчин Левіцитам слід застосовувати для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки.

Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Початкова доза для дитини або підлітка з масою тіла 25 кг повинна становити 250 мг двічі на добу, максимальна доза – 750 мг двічі на добу.

Дітям з масою тіла понад 50 кг дози призначати за схемою, наведеною для дорослих.

Допоміжна терапія немовлятам віком від 1 до 6 місяців.

Немовлятам застосовувати препарат у формі орального розчину.

Припинення лікування.
У разі необхідності відміни препарату відмінність рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг і більше – зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2-4 тижні, для дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг – зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку (від 65 років).
Корекція дози рекомендується пацієнтам похилого віку з порушеннями функції нирок (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.
Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до стану функції нирок.

Для коригування дози дорослим використовувати наведену нижче таблицю.

Для коригування дози за таблицею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) у мл/хв.

КК для дорослих та підлітків з масою тіла понад 50 кг можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

[140 ─ вік (у роках)] × маса тіла (кг)
КК (мл/хв) = ________________________________________________________× 0,85 (для жінок)
72 × креатинін сироватки крові (мг/дл)
 

Потому КК коригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано нижче: КК (мл/хв)
КК (мл/хв/1,73 м2) ) = ___________________________ × 1,73
ППТ пацієнта (м2)
 

Рекомендації з корекції дози для дорослих пацієнтів та підлітків з масою тіла 50 кг і більше з порушеннями функції нирок.

Таблиця 1

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена стомлюваність та запаморочення. Профіль побічних явищ, наводиться, ґрунтується на узагальнюючому аналізі даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань, у яких загалом взяли участь 3416 пацієнтів, які отримували леветирацетам. Ці дані доповнюються використанням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму, як правило, схожий на різні вікові групи (дорослі та діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями.

Побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях (щодо дорослих, підлітків, дітей та немовлят віком від 1 місяця) та протягом постмаркетингового періоду, зазначені в наступній таблиці за системою класифікації органів та систем з визначенням їх частоти. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Симптоми.
При передозуванні препаратом спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.

Лікування.
У разі гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. Якщо необхідно, проводиться симптоматичне лікування у т. ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60% леветирацетаму та 74% первинного метаболіту).

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Таблетки Левіцитам показані як монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.