Депакін Ентерік таблетки по 300 мг, 100 шт.

По 10 таблеток у блістері, по 10 блістерів у картонній коробці.

Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні.
Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

Механізм дії.

Вальпроат натрію є протиепілептичним засобом, що не містить азоту та чинить протисудомну дію при різних видах судом. Дія препарату, найімовірніше, пов’язана зі збільшенням ГАМК-ергічної активності головного мозку. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

Клінічна ефективність та безпека.

Хоча жодних рандомізованих подвійних сліпих досліджень не проводили, опубліковані результати проспективних та ретроспективних відкритих досліджень демонструють, що внутрішньовенний вальпроат ефективно усуває епілептичний статус у пацієнтів, у яких попередня традиційна терапія такими препаратами, як бензодіазепіни та фенітоїн, виявилася неефективною.

Згідно з даними опублікованих клінічних досліджень задовільний ефект був досягнутий при застосуванні болюсної дози 15 мг/кг у дорослих та 20 мг/кг у дітей при введенні впродовж не більше 10 хвилин із подальшим введенням у дозі 1 мг/кг/годину, якщо необхідно.

Всмоктування. Після перорального прийому біодоступність вальпроєвої кислоти у крові є близькою до 100 % незалежно від лікарської форми, що застосовувалася.

Розподіл.

Проникнення крізь плацентарний бар’єр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вальпроат перетинає плацентарний бар’єр як у тварин, так і у людей.

У тварин вальпроат перетинає плацентарний бар’єр таким же чином, як і у людей.

Стосовно людей у кількох публікаціях було оцінено концентрацію вальпроату в пуповині новонароджених під час пологів. Сироваткова концентрація вальпроату в пуповині була такою ж або трохи вищою, ніж у матерів.

Зв’язування з білками, переважно з альбумінами, є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі 40–100 мг/л незв’язана фракція, як правило, становить 5–15 %. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже, і кількості наявних місць зв’язування.

Максимальна концентрація у плазмі крові, за умови застосування натщесерце, досягається в середньому через 1 годину після прийому оральних форм (пероральний розчин і сироп), через 3–4 години після застосування кишковорозчинних форм та через 5–7 годин після застосування форми з пролонгованим вивільненням. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2-4 години, якщо препарат приймати під час вживання їжі. При тривалому лікуванні потрібно приблизно два дні для того, щоб досягти стабільних концентрацій у плазмі крові при застосуванні препарату ДепакінÒ Ентерік 300.

Вальпроєва кислота проникає у спинномозкову рідину, центральну нервову систему та плаценту, де її концентрації досягають приблизно однієї десятої від загальної концентрації у крові.

Метаболізм. Вальпроєва кислота значною мірою метаболізується у печінці (шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета- і омега-окиснення). Існує більше 10 відомих метаболітів, деякі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронування (~40 %), яке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Має місце ентерогепатична циркуляція.

Виведення. Препарат виводиться переважно нирками: 70 % − у формі глюкуроніду та ±7 % − у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30-70 годин, залежно від ступеня недоношеності, в той час як він становить 20-30 годин у доношених новонароджених та немовлят упродовж першого місяця життя, та поступово досягаючи показників, характерних для дітей та дорослих, які знаходяться у діапазоні 8-22 годин, із середнім показником 12 годин.

Зв’язок між фармакокінетикою/фармакодинамікою. Вальпроат натрію не спричиняє індукції ферментів, що містяться у ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, а тому не прискорює власний розпад або розпад інших речовин, таких як естрогени/прогестагени та антагоністи вітаміну К.

Взаємодія з естрогенвмісними препаратами. Одночасне застосування препарату з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протиепілептичні препарати. Код АТХ: N03A G01.

Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховане або не рекомендоване чи взагалі протипоказане, залежно від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, хлорохін, бупропріон, трамадол.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби.

Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти і бензодіазепіни. Депакін може потенціювати ефекти інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, трициклічні антидепресанти і бензодіазепіни, у зв'язку з чим необхідний клінічний контроль і може знадобитися коригування схеми лікування.

Літій. Депакін Ентерік 300 не впливає на рівень літію в сироватці крові.

Фенобарбітал. Депакін Ентерік 300 може збільшувати концентрацію фенобарбіталу у плазмі крові (внаслідок пригнічення катаболізму у печінці) з появою ознак седативного ефекту, що найчастіше спостерігається у дітей. Тому рекомендується проведення клінічного спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованого лікування і негайне зменшення дози фенобарбіталу у випадку появи будь-яких ознак седації та, по можливості, регулярне визначення концентрації фенобарбіталу у плазмі крові.

Примідон. Депакін Ентерік 300 збільшує концентрацію примідону у плазмі крові та посилює небажані ефекти цього препарату (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування препаратів. Потрібен клінічний моніторинг та, можливо, корекція дози примідону, особливо на початку комбінованої терапії.

Фенітоїн. Депакін Ентерік 300 зменшує загальну концентрацію фенітоїну у плазмі крові. Особливо він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну із можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із його місця зв’язування з білками плазми крові та уповільнює його катаболізм у печінці). Тому рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При визначенні рівня фенітоїну у плазмі слід також враховувати концентрацію його вільної фракції.

Карбамазепін. При комбінованому застосуванні вальпроату та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності, оскільки вальпроат може потенціювати токсичну дію карбамазепіну. Тому рекомендується проводити клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, та, при необхідності, корегувати дозування.

Ламотриджин. Вальпроат пригнічує метаболізм ламотриджину і подовжує його середній час напіввиведення майже удвічі. Ця взаємодія може обумовлювати збільшення токсичності ламотриджину і, зокрема, призводити до виникнення серйозної еритеми. У зв’язку з цим рекомендується клінічний контроль і за необхідності можуть бути відкориговані (знижені) дози.

Зидовудин. Вальпроат може збільшувати концентрацію зидовудину у плазмі, що підвищує ризик виникнення токсичності зидовудину.

Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну в плазмі крові.

Руфінамід. Вальпроєва кислота може збільшувати концентрації руфінаміду в плазмі крові. Це підвищення є залежним від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо щодо дітей, оскільки цей ефект більш виражений в цій популяції пацієнтів.

Фелбамат. Вальпроєва кислота може зменшувати середній кліренс фелбамату на 16 %.

Пропофол. Вальпроєва кислота може збільшувати концентрації пропофолу в плазмі крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід зважити доцільність зниження дози пропофолу.

Німодипін. У пацієнтів, які одночасно отримують лікування натрію вальпроатом і німодипіном, рівні німодипіну можуть зростати на 50 %. У зв’язку з цим у разі виникнення артеріальної гіпотензії необхідно знизити дозу німодипіну.

Вплив інших лікарських засобів на Депакін Ентерік 300.

Протиепілептичні препарати з ефектами індукування ферментів (особливо феноітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) зменшують концентрацію вальпроату у плазмі крові. У випадку комбінованого застосування лікування слід корегувати залежно від клінічного ефекту та рівня препарату в крові.

Одночасне застосування фенітоїну або фенобарбіталу може збільшувати рівні метаболітів вальпроєвої кислоти у плазмі крові. З цієї причини за пацієнтами, які також отримують один з цих двох препаратів, необхідно вести ретельний нагляд щодо виникнення будь-яких ознак і симптомів гіперамоніємії.

Комбінація фелбамату і вальпроату знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22–50 %, що призводить до збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Необхідно контролювати концентрації вальпроату в плазмі крові.

Мефлохін посилює метаболізм вальпроату і, до того ж, має ефект стимулювання судом, що призводить до ризику епілептичних судом на фоні застосування такої комбінації.

Одночасне застосування вальпроату та препаратів, що мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (саліцилати, фенілбутазон, жирні кислоти), може призвести до збільшення концентрації циркулюючого вальпроату у плазмі крові.

У випадку лікування антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час.

У випадку одночасного застосування з циметидином або еритроміцином існує імовірність підвищення рівня вальпроату у плазмі крові (як результат зниження метаболізму в печінці). Немає достатніх даних для того, щоб визначити, чи виникає взаємодія, характерна для еритроміцину, також і при застосуванні інших макролідів.

Існує припущення про можливість виникнення взаємодії між клоназепамом та вальпроатом. Однак така взаємодія не була продемонстрована, а механізм її виникнення не з’ясований. Однак у випадку комбінованого застосування цих препаратів слід виявляти обережність.

Карбапенем. При одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів спостерігалося зниження концентрації вальпроєвої кислоти у крові, що приблизно через 2 дні призводило до зниження рівня вальпроєвої кислоти на 60-100 %. Через вираженість та швидкість настання такого зниження застосування карбапенемів пацієнтам, стабілізованим на вальпроєвій кислоті, є недоцільним і його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, необхідно цілеспрямовано контролювати рівні вальпроєвої кислоти в крові.

Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату у крові, що призводить до відсутності його терапевтичної ефективності. Тому при одночасному застосуванні з рифампіцином може виникнути необхідність у корекції дози вальпроату.

Інгібітори протеаз. При одночасному застосуванні інгібітори протеаз, такі як лопінавір і ритонавір, знижують концентрації вальпроату в плазмі крові.

Холестирамін. При одночасному застосуванні холестирамін може знижувати концентрації вальпроату в плазмі крові.

Естрогенвмісні препарати, в тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви. Естрогени є індукторами ізоформ УДФ-глюкуронілтрансферази (УГТ), які беруть участь у глюкуронуванні вальпроату та можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути можливість контролю рівнів вальпроату в сироватці крові. Навпаки, вальпроат не має ефекту індукування ферментів; як наслідок, вальпроат не знижує ефективність естроген-прогестагенових засобів у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.

Інші взаємодії.

Одночасне застосування вальпроату з топіраматом/ацетазоламідом супроводжується появою енцефалопатії та/або гіперамоніємії. Пацієнти, які приймають ці два препарати, вимагають ретельного спостереження з метою виявлення можливих ознак та симптомів енцефалопатії, спричиненої гіперамоніємією.

Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрації вальпроату у плазмі крові.

Одночасне застосування з холестираміном може призводити до зниження концентрації вальпроату у плазмі крові.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату та кветіапіну може підвищити ризик нейтропенії/лейкопенії.

Вальпроат посилює седативний ефект алкоголю.

Оскільки вальпроат виводиться переважно нирками і частково у формі кетонових тіл, аналіз на визначення кетонових тіл може призводити до хибно-позитивних результатів у пацієнтів з цукровим діабетом.

діюча речовина: вальпроат натрію;
1 таблетка містить вальпроату натрію 300 мг;
допоміжні речовини: повідон (К 90), кальцію силікат, тальк, магнію стеарат;
оболонка: метакрилатний сополімер (тип А), тальк, опаспрі білий типу К1-7000 (містить титану діоксид (Е 171) і гідроксипропілцелюлозу), діетилфталат, целюлози ацетатфталат.

Пацієнтів необхідно попереджати про ризики, пов’язані з керуванням автотранспортом або роботою з іншими механізмами, особливо у разі виникнення неврологічних побічних ефектів (сонливості тощо) (див. розділ «Побічні реакції»). Також пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроат протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»):

• під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними для лікування епілепсії; 
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.

Для жінок, які планують завагітніти, необхідно докласти усіх зусиль, щоб замінити вальпроат прийнятним альтернативним засобом лікування до зачаття дитини.

Жінки репродуктивного віку. 

Естрогенвмісні препарати. Препарати, що містять естрогени, в тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тератогенність і вплив на внутрішньоутробний розвиток.

Якщо жінка планує вагітність. Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити спеціалісту, досвідченому у лікуванні епілепсії. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітні жінки. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути при будь-якій вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Ризик застосування вальпроату під час вагітності. Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії, у т. ч. з іншими антиепілептиками, часто пов’язано з відхиленнями від норми перебігу вагітності Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищенням ризику вроджених вад розвитку у порівнянні з монотерапією вальпроатом.

Вальпроат продемонстрував здатність перетинати плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людини (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ: 8,16-13,29). Такий ризик значних вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту малих і значних вад розвитку. Найчастіші вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2-3 %), лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Вплив вальпроату в утробі матері також може завдати шкоди слуху або призвести до глухоти через деформації вуха та/або носа (побічний ефект) і/або пряму токсичну дію на функцію слуху. Описано випадки однобічної та двобічної втрати або порушення слуху. Проте результати не були повідомлені для всіх випадків. У більшості з тих випадків, про які повідомлялося, відновлення слуху не відбулося.

Порушення розвитку. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавались його впливу. Цей ризик, імовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30-40 % випадків відзначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно з загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою імовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час, аЧТЧ).

Ризик в неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Годування груддю. Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Депакін Ентерік 300, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Для дітей віком до 11 років найбільш прийнятними лікарськими формами для застосування є сироп і краплі для перорального прийому.

Як монотерапія:

• первинної генералізованої епілепсії: клоніко-тонічних нападів (великих епілептичних нападів) з міоклонічними судомами або без них, абсансів (малих епілептичних нападів), міоклонічних нападів, комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів;
• доброякісної парціальної епілепсії, зокрема роландичної епілепсії.

Як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами при:

• вторинній генералізованій епілепсії;
• простих або складних парціальних епілептичних нападах.

Якщо монотерапія не є достатньо ефективною, показане комбіноване застосування препарату ДепакінÒ Ентерік 300 з іншим протисудомним препаратом.

Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Жінки репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з інших компонентів лікарського засобу в анамнезі.
Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.
Печінкова порфірія.
Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера, і дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).
Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендована середня добова доза вальпроату натрію становить 20-30 мг/кг для дітей та дорослих. Добові дози понад 35 мг/кг для дітей та 30 мг/кг для дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії препаратом.

Терапевтичний ефект, як правило, спостерігається, коли концентрація препарату у плазмі крові досягає 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).

Дозу слід зменшити, якщо концентрації препарату у плазмі крові перевищують 200 мг/л (1388 ммоль/л). Рівень препарату у плазмі крові рекомендується визначати при застосуванні дози 50 мг/кг на добу або вище.

Зразки крові для визначення концентрації вальпроєвої кислоти бажано брати вранці перед прийманням першої дози препарату.

Монотерапія першої лінії. Незалежно від віку пацієнта лікування вальпроатом натрію слід розпочинати поступово: початкова добова доза повинна становити приблизно 10 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня. Лікування препаратом вимагає поступового титрування.

Комбінація з іншими протиепілептичними засобами. Дозу вальпроату титрують поступово, впродовж приблизно 2 тижнів до досягнення оптимальної дози, яка, як правило, є аналогічною дозі, що застосовується при монотерапії, або іноді може бути дещо вищою. Тому слід застосовувати початкову дозу 10 мг/кг, яку поступово збільшувати на 5 мг/кг кожні 2-3 дні.

При додаванні вальпроату до комбінованого лікування з іншими протиепілептичними засобами їхні дози слід зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці препарати збільшують швидкість метаболізму, а, отже, і кліренс вальпроєвої кислоти, а також через те, що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів.

Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними засобами. Якщо планується замінити протиепілептичний препарат, що застосовувався раніше, на вальпроат, то попередній засіб слід відміняти поступово. Така заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів, але тривалість періоду, коли йде заміна, збільшується у випадку, якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію, епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал, примідон та/або фенітоїн.

Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів.

Якщо здійснювати заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом, то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного препарату та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Добову дозу препарату розподіляти на 3-4 прийоми.

Пацієнтам із добре контрольованою епілепсією можна приймати препарат один раз на добу у дозі від 20 до 30 мг/кг. 

Препарат бажано приймати під час вживання їжі, таблетки необхідно ковтати цілими.

Якщо лікування вальпроатом натрію необхідно повністю відмінити, добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Через процес подовженого вивільнення діючої речовини препарату та з огляду на природу допоміжних речовин у складі препарату інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті, а виводиться з фекаліями після вивільнення діючої речовини.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Може знадобитися зниження дози через збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Це збільшення спричинює зниженням концентрації альбуміну у плазмі крові та ниркової екскреції незв’язаних метаболітів, що обов’язково слід враховувати та відповідним чином зменшувати дози препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів, які отримували вальпроат, описані випадки порушення функції печінки, в тому числі тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетичних показників (збільшення об’єму розподілу та зменшення зв’язування з альбумінами плазми крові, що призводить до збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові). Однак ці зміни, як правило, мають обмежене клінічне значення. Дозу слід визначати залежно від клінічного ефекту (контроль епілептичних нападів) та концентрації препарату у крові.

Діти і підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами. Вальпроат призначається та відпускається відповідно до умов Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат Депакін Ентерік 300 слід призначати як монотерапію у найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми (див. розділ «Застосуваня у період вагітності або годування груддю»).

Особливості застосування

Частота побічних реакцій визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

Вроджені, родинні та генетичні розлади. Вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія, часта тромбоцитопенія (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: панцитопенія, лейкопенія.

Рідко: аплазія кісткового мозку, в тому числі справжня еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, макроцитарна анемія, макроцитоз.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: гіпонатріємія. Збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати.

Рідко: гіперамоніємія (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, необхідні додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»);

ожиріння. Повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісток, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривалий час лікування вальпроатом натрію. Механізм, за допомогою якого вальпроат натрію впливає на кістковий метаболізм, не визначений.

Повідомлялося про випадки дефіциту карнітину після застосування вальпроєвої кислоти. Цей дефіцит проявляється переважно у вигляді підвищеної втомлюваності, загальної слабкості та міалгії. У разі виникнення таких симптомів слід розглянути можливий дефіцит карнітину, обумовлений вальпроєвою кислотою.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Часто: екстрапірамідні розлади, які можуть бути необоротними, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм або запаморочення можуть виникнути через кілька хвилин після внутрішньовенної ін’єкції і спонтанно минають через кілька хвилин.

Нечасто: кома*, енцефалопатія, летаргія (див. нижче), оборотний синдром паркінсонізму, атаксія, парестезія, загострення судом, запаморочення (при внутрішньовенній ін’єкції запаморочення може виникнути протягом декількох хвилин; цей ефект, як правило, зникає протягом декількох хвилин).

Рідко: оборотна деменція з атрофією головного мозку, когнітивні розлади, диплопія.

* Повідомлялося про випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії). Ці явища були поодинокими або були пов’язані зі збільшенням кількості випадків судом на фоні лікування. Вони зменшувалися після відміни препарату або зниження його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого збільшення дози вальпроату натрію.

Розлади з боку органів слуху та вушного каналу.

Часто: втрата слуху.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Нечасто: плевральний випіт.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже часто: нудота*.

Часто: блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастральній ділянці, діарея, які можуть спостерігатися на початку лікування та зазвичай минають через кілька днів без необхідності відміняти препарат.

*Також спостерігається через кілька хвилин після внутрішньовенної ін’єкції та мимовільно минає через кілька хвилин.

Нечасто: панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту.

Часто: нетримання сечі.

Нечасто: ниркова недостатність.

Рідко: енурез, тубулоінтерстиційний нефрит, оборотний синдром Фанконі. Проте механізм цих ефектів препарату наразі не з’ясований.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа.

Нечасто: ангіоневротичний набряк, висипання, ураження волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся).

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром гіперчутливості до препарату або DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системною симптоматикою). 

Ендокринні розлади.

Нечасто: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, андрогенна алопеція та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів).

Рідко: гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розлади з боку судин.

Часто: кровотеча.

Нечасто: васкуліт.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Рідко: стерильність у чоловіків, полікістоз яєчників.

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.

Нечасто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроатом. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений. Рідко: системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»), рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку психіки.

Часто: сплутаність свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, синдром дефіциту уваги уваги*.

Рідко: поведінкові розлади*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

* Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

Дослідження.

Часто: збільшення маси тіла*

Рідко: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад, подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

* Оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування».

Були відмічені інші зміни в результатах лабораторних досліджень, які передбачають підвищення рівня певних ферментів: АСАТ, АЛАТ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази. Оскільки ці зміни можуть бути залежними від дози та минущими, їх слід контролювати та коригувати лікування (зменшення дози або припинення лікування) на основі курсу та ступеня змін (наприклад, призупинення лікування, якщо печінкові трансамінази перевищують в три рази верхню межу норми).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Можуть спостерігатися різні клінічні прояви, від помірної симптоматики (сонливість, седація тощо) до тяжкого отруєння з комою, гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та метаболічним ацидозом, артеріальною гіпотензією та судинним колапсом/шоком.

Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати: у разі необхідності − промивання шлунка, забезпечення ефективного діурезу, постійне спостереження стану серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тяжких випадках при необхідності слід проводити екстраренальне очищення крові.

У дітей при помірному передозуванні найчастіше спостерігається такий симптом, як сонливість.

Проте симптоми можуть бути різними, і повідомлялося про випадки судом на фоні дуже високих рівнів препарату в плазмі крові. Були описані випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної із набряком головного мозку.

Загалом прогноз такого передозування є сприятливим. Однак відомі декілька випадків з летальним наслідком.

Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

Рівні препарату в плазмі або сироватці крові не обов’язково корелюють з ознаками отруєння.

Лікування передозування в умовах стаціонару має бути симптоматичним: промивання шлунка може бути корисним у межах 10–12 годин після перорального прийому препарату; необхідний моніторинг серцево-судинної та дихальної функцій.

У разі масивного передозування успішно використовувалися замісне переливання крові та гемодіаліз, але слід враховувати, що діалізу піддається лише вільна фракція препарату, яка становить приблизно 10 % від його загального вмісту.

У деяких окремих випадках успішно застосовувався налоксон.

Після подолання гострої фази отруєння слід відновити лікування вальпроатом у мінімальній ефективній дозі, щоб уникнути ризику розвитку епілептичного статусу.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці у сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Протисудомний засіб. Чинить протиепілептичну дію при різних формах епілепсії.