Клінічні дослідження
Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося частіше (виникали у ge; 5% пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом або комбіновану терапію тоцилізумабом і захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингетиєм, головною та підвищеним рівнем АЛТ.
У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.
Ревматоїдний артрит (РА)
Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався у 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та у розширених періодах цих досліджень.
Подвійно сліпий контрольований період у чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб у дозі 4 мг/кг у комбінації з метотрексатом, 1870 пацієнтів отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації з метотрексатом або іншими захворюваннями-модифікуючими протиревматічними8 мг/кг.
Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала всіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійному сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. З 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 отримували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 – не менше 1 року, 2806 – отримували терапію не менше 2 років та 1222 – протягом 3 років.
Дані про побічні реакції, відомі з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100), рідко (> 1/10000 та <1 /1000), дуже рідко (1/10000). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені як зменшення їх тяжкості.
Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів; поширені - флегмони, пневмонія, інфекції, викликані Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; іноді: дивертикуліт.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто: виразки ротової порожнини, гастрит, біль у животі; іноді – стоматит, виразки шлунка.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висипання, свербіж, кропив'янка.
З боку неврологічної системи: часто: головний біль, запаморочення.
Дослідження: часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.
З боку судин: часто: артеріальна гіпертензія.
З боку крові та лімфатичної системи: часто: лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто: гіперхолестеринемія*; іноді: гіпертригліцеридемія.
Загальні порушення: часто: периферичні набряки, реакції гіперчутливості.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель, задишка.
З боку органів зору: часто: кон'юнктивіт.
З боку нирок: рідко: нефролітіаз.
З боку ендокринної системи: рідко: гіпотиреоз.
* - У тому числі підвищення рівня показника, отримане в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. нижче).
Нижче наведено додаткову інформацію щодо окремих небажаних реакцій.
Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 127 випадків на 100 пацієнтів порівняно зі 112 випадками 100 пацієнтів у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. У всій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій становила 108 на 100 пацієнтів.
За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, склала 5,3 випадки на 100 пацієнтів порівняно з 3,9 випадками на 100 пацієнтів у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра® частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадки на 100 пацієнтів у порівнянні з монотерапією метотрексатом (1,5 випадки на 100 пацієнтів).
У всій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнтів. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з летальним кінцем:
- активний туберкульоз, який виявлявся легеневими або позалегеневими формами;
- інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію;
- пневмонія, флегмона, оперізуючий лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит.
Повідомлялися випадки виникнення опортуністичних інфекцій.
Інтерстиціальна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальний кінець.
Перфорації шлунково-кишкового тракту (ЖКТ). Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра, загальна частота перфорації ШКТ становила 0,26 події на 100 пацієнтів. У всій досліджуваній популяції загальна частота перфорації шлунково-кишкового тракту становила 0,28 події на 100 пацієнтів. В основному випадки перфорації шлунково-кишкового тракту повідомлялися як ускладнення дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, нориці та абсцес.
Інфузійні реакції. Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень небажані реакції, пов'язані з введенням препарату (окремі реакції, які виникають при введенні препарату або протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, і у 5,1% пацієнтів, які отримували плацебо + захворювання-модифікуючий протизапальний препарат. Небажаними реакціями, що відзначалися під час введення препарату, були переважно епізоди підвищення артеріального тиску. Небажаними реакціями, які спостерігалися протягом 24 годин після завершення введення препарату, були головний біль та шкірні реакції (висип, кропив'янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.
Частота анафілаксії (у 8 із 4009 пацієнтів, 0,2%) була в кілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих та відкритих клінічних дослідженнях клінічно значущі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням препарату Актемра®, та такі, що вимагали припинення лікування, спостерігалися у 56 із 4009 пацієнтів (1,4%). В основному, зазначені реакції спостерігалися в період між другою та п'ятою інфузією препарату Актемра® (див. Розділ «Особливості застосування»). Про випадок анафілактичної реакції з летальним кінцем при лікуванні тоцилізумабом було повідомлено після реєстрації препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Імуногенність. Антитіла до тоцилізумабу було виявлено у 46 з 2876 досліджених пацієнтів (1,6%) у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 з них були відзначені клінічно значущі реакції гіперчутливості, які призвели до повного скасування лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1%) було виявлено нейтралізуючі антитіла.
Зміна лабораторних показників
Нейтрофіли. У 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1&109/л було відзначено у 3,4% пацієнтів, яким препарат Актемра® вводили в дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом порівняно з менш ніж 0,1% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Приблизно у половині випадків зниження АЧН нижче 1&109/л виникало в межах 8 тижнів після початку лікування. Про зменшення кількості нейтрофілів нижче 0,5×109/л повідомлялося у 0,3% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Повідомлялося про розвиток інфекцій із нейтропенією.
У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції картина та частота зниження числа тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, яка спостерігалася у постмаркетинговий період.
Підвищення активності печінкових трансаміназ. У ході проведення 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг, та у 4,9% пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом, і у 1,5% пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом. Додавання до монотерапії тоцилізумабом препаратів, що мають потенційно гепатотоксичну дію (наприклад, метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Актемра®, та у 1,4% пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у поєднанні із захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При цьому більшість пацієнтів мають терапію препаратом Актемра® припинили.
Підвищення активності печінкових трансаміназ не супроводжувалося клінічно значущим підвищенням рівня прямого білірубіну, а також клінічними проявами гепатиту або печінкової недостатності. Протягом подвійного сліпого контрольованого періоду при рутинному лабораторному моніторингу частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище верхньої межі норми у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації із захворюванням-модифікуючим протизапальним препаратом склала 6,2%. Всього у 5,8% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище за верхню межу норми і у 0,4% - більш ніж у 2 рази вище за верхню межу норми.
У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячних контрольованих дослідженнях при терапії препаратом Актемра® часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або ЛПЗЩ). Стійке підвищення показника загального холестерину > 6,2 ммоль/л спостерігалося у 24% пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНГ ≥ 4,1 ммоль/л – у 15% пацієнтів.
Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.
У всій контрольованій та всій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Злоякісні новоутворення
Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довготривала оцінка безпеки застосування препарату триває.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Про випадки синдрому Стівенса - Джонсона у постмаркетинговий період повідомлялося дуже рідко.
Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом
Дані профілі безпеки тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом описані нижче. Загалом небажані реакції на препарат у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до пацієнтів із ревматоїдним артритом.
Дані про побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, наведені нижче категоріями «Система - Орган - Клас» і із зазначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10) або рідко (≥ 1/1000 до < 1/100).
Інфекції та інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом), діарея.
Загальні порушення та реакції в місці введення: часто: інфузійні реакції1.
З боку нервової системи: дуже часто: головний біль (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: головний біль (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом).
Лабораторні дослідження:
- часто: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом;
- дуже часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
- часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом);
- часто: зменшення кількості тромбоцитів (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
- нечасто: зменшення кількості тромбоцитів (у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом);
- часто: підвищення рівня холестерину (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом);
- нечасто: підвищення рівня холестерину (у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом).
1 - Інфузійні реакції у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються головним болем, нудотою та гіпотензією. Інфузійні реакції у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються висипом, кропивницею, діареєю, епігастральним дискомфортом, артралгією та головним болем.
Пацієнти з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом
Профіль безпеки препарату Актемра® для введення вивчався у 188 пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. Загальна експозиція складала 184,4 пацієнта. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом зазначена вище. Типи побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібні до побічних реакцій у пацієнтів з РА та системним ювенільним ідіопатичним артритом. У порівнянні з дорослими пацієнтами РА, назофарингіт, головний біль, нудота та зменшення числа нейтрофілів реєструвалися частіше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів із поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів із РА.
Інфекції
Частота виникнення інфекцій у всій популяції пацієнтів становила 163,7 на 100 пацієнтів. Найчастіше виникали назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів. Частота виникнення серйозних інфекцій чисельно була вищою у пацієнтів із масою тіла < 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (12,2 на 100 пацієнтів) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (4,0 на 100 пацієнтів). Частота інфекцій, які призвели до переривання лікування, також чисельно була вищою у пацієнтів із масою тіла < 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг (21,4%) порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг (7,6%).
Іінфузійні реакції
У пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, які виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії. У популяції всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, у 11 пацієнтів (5,9%) розвинулися інфузійні реакції під час інфузії та у 38 пацієнтів (20,2%) розвинулися інфузійні реакції протягом 24 годин після інфузії. Частими інфузійними реакціями, які розвинулися під час інфузії, були головний біль, нудота та гіпотензія, а протягом 24 годин після інфузії – запаморочення та гіпотензія. Загалом побічні реакції, які спостерігалися протягом інфузії або через 24 години після інфузії, були подібні до інфузійних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів з РА та системним ювенільним ідіопатичним артритом.
Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які потребують припинення лікування, не були зареєстровані.
Імуногенність
У одного пацієнта з масою тіла < 30 кг, який отримував тоцилізумаб у дозі 10 мг/кг, розвинулися позитивні антитіла до тоцилізумабу без розвитку гіперчутливості. Цей пацієнт вибув із дослідження.
Нейтрофіли
Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення числа нейтрофілів нижче 1&109/л спостерігалося у 3,7% пацієнтів.
Тромбоцити
Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення кількості тромбоцитів ≤ 50×103/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів без асоційованої кровотечі.
Підвищення активності печінкових трансаміназ
Під час стандартного лабораторного моніторингу всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми в ≥3 рази) спостерігалося у 3,7% і у < 1% пацієнтів відповідно.
Зміна показників ліпідного обміну
Протягом стандартного лабораторного моніторингу щодо препарату Актемра® для введення в дослідженні WA19977 підвищення рівня холестерину ЛПНГ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно спостерігалося у 3,4% та 10,4% пацієнтів у будь-який час протягом досліджуваного лікування.
Пацієнти із системним ювенільним ідіопатичним артритом
Профіль безпеки препарату Актемра® для введення вивчався у 112 дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. У 12-тижневому подвійному сліпому контрольованому періоді клінічного дослідження 75 пацієнтів отримували лікування тоцилізумабом (8 мг/кг або 12 мг/кг залежно від маси тіла). Через 12 тижнів або при переході на лікування препаратом Актемра® внаслідок погіршення перебігу захворювання пацієнти отримували лікування у відкритому розширеному періоді.
Загалом побічні дії у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до пацієнтів із ревматоїдним артритом. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом зазначена вище. У порівнянні з дорослими пацієнтами РА, назофарингіт, зменшення числа нейтрофілів, підвищення рівня печінкових трансаміназ та діарея реєструвалися частіше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів із РА.
Інфекції. У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота всіх інфекцій у групі застосування препарату Актемра® для введення становила 344,7 на 100 пацієнтів та 287 на 100 пацієнтів у групі плацебо. У відкритому розширеному періоді (частина II) загальна частота інфекцій залишалася подібною – 306,6 на 100 пацієнтів.
У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота серйозних інфекцій у групі застосування препарату Актемра® для введення становила 115 на 100 пацієнтів. У відкритому розширеному періоді загальна частота серйозних інфекцій через 1 рік залишалася стабільною – 11,3 на 100 пацієнтів. Повідомлені серйозні інфекції були подібні до таких, які спостерігалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Крім того, серед серйозних інфекцій було зареєстровано вітряну віспу та середній отит.
Інфузійні реакції. У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, які виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії. У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції виникли у 4% пацієнтів у групі тоцилізумабу, при цьому одне явище (ангіоневротичний набряк) було серйозним і загрожувало життю і спричинило повне скасування лікування.
У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції, які виникли протягом 24 годин після інфузії, були зареєстровані у 16% пацієнтів групи тоцилізумабу та у 5,4% пацієнтів групи плацебо. У групі тоцилізумабу інфузійні реакції включали, але не обмежувалися висипом, кропив'янкою, діареєю, почуттям дискомфорту в епігастрії, болями у суглобах та головними болями. Одне з цих явищ (кропив'янка) було серйозним.
Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які вимагали відміни тоцилізумабу, були повідомлені у 1 із 112 пацієнтів (<1%), які отримували лікування тоцилізумабом під час контрольованого та відкритого розширеного періоду клінічного дослідження.
Імуногенність. Дослідження на наявність антитіл до тоцилізумабу проводилось у всіх 112 пацієнтів. Антитіла до тоцилізумабу виявили у двох пацієнтів. В одного з цих пацієнтів спостерігалися реакції гіперчутливості, які призвели до повного скасування тоцилізумабу. Частота утворення антитіл до тоцилізумабу може бути недооцінена через вплив тоцилізумабу на тест на визначення антитіл та високу концентрацію тоцилізумабу в організмі дитини порівняно з дорослим.
Нейтрофіли. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа нейтрофілів нижче 1×109/л спостерігалося у 7% пацієнтів групи тоцилізумабу і не спостерігалося у групі плацебо. >
У відкритому розширеному періоді зменшення числа нейтрофілів нижче 1х109/л спостерігалося у 15% пацієнтів групи тоцилізумабу.
Тромбоцити: протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення кількості тромбоцитів ≤ 100×103/мкл спостерігалося у 1% пацієнтів групи тоцилізумабу та у 3% у групі плацебо.
У відкритому розширеному періоді зменшення кількості тромбоцитів нижче 100×103/мкл спостерігалося у 3% пацієнтів групи тоцилізумабу. Ці зміни не супроводжувалися розвитком кровотеч.
Підвищення активності печінкових трансаміназ. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми ≥ 3 рази) спостерігалося у 5% та 3% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу та у 0% пацієнтів у групі плацебо.
У відкритому розширеному періоді дослідження підвищення активності АЛТ або АСТ (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 12% та 4% пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу.
Імуноглобулін G. Протягом терапії знижуються рівні IgG. У різних точках дослідження зниження нижче за нормальну межу спостерігалося у 15 пацієнтів.
Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневій контрольованій фазі (дослідження WA18221) у 13,4% та 33,3% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.
У відкритому розширеному періоді дослідження (WA18221) у 13,2% та 27,7% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНГ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥ 130 мг/дл та ≥ 200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.