Застосування препарату Жевтана® можливе тільки у спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування важких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії та бронхоспазму (див. розділ «Особливості застосування»).
Премедикація. Щоб зменшити ризик реакцій гіперчутливості і їх тяжкість, слід застосовувати премедикацію, вводячи внутрішньовенно такі лікарські препарати принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням препарату Жевтана®:
- антигістамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);
- кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);
- антагоністи Н2-рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливості застосування»).
У разі потреби рекомендується профілактичне пероральне чи внутрішньовенне введення протиблювальних засобів.
Упродовж усього лікування слід забезпечити належну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокрема нирковій недостатності.
Дозування. Рекомендована доза препарату Жевтана® для дорослих становить 25 мг/м2, яку вводити у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним прийомом преднізону чи преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування препаратом.
Корекція дози. Дозування слід змінити, якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції (див. таблицю 1).
Таблиця 1
Рекомендована корекція доз при розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які отримують препарат
Побічні реакції
|
Корекція дози
|
Тривала нейтропенія ≥ ІІІ ступеня (довше
1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування гранулоцитколоніє-стимулюючого фактора (G-CSF).
|
Відстрочити лікування, поки кількість нейтрофілів не становитиме >1 500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу препарату Жевтана® з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
|
Фебрильна нейтропенія чи нейтропенічна інфекція.
|
Відстрочити лікування до покращення або одужання та поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу препарату Жевтана® з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
|
Діарея ≥ ІІІ ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу.
|
Відстрочити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу препарату Жевтана® з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
|
Периферична нейропатія ≥ ІІ ступеня.
|
Відстрочити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції, після чого зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
|
Припинити лікування препаратом Жевтана®, якщо у пацієнта продовжують спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі 20 мг/м2.
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Кабазитаксел значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з легкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну перевищує верхню межу норми (ВМН) від >1 до ≤1,5 раза або рівень АСТ >1,5 * ВМН) необхідно зменшити дозу кабазитакселу до 20 мг/м2. Застосування кабазитакселу пацієнтам з легкою дисфункцією печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки.
У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну від >1,5 до ≤3,0 * ВМН) максимальна переносима доза (МПД) препарату становила 15 мг/м2. Якщо передбачене лікування препаратом у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, доза кабазитакселу має не перевищувати 15 мг/м2. Проте наразі доступні обмежені дані з ефективності лікування на тлі застосування такої дози препарату.
Кабазитаксел не дозволяється застосовувати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 * ВМН) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції нирок. Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки. У пацієнтів з порушенням функції нирок, які не потребують гемодіалізу, коригування дози препарату не показане. У пацієнтів у термінальній стадії захворювання нирок (кліренс креатиніну (CLCR) 2), з огляду на їхній стан та обмежений обсяг доступних даних, необхідно застосовувати препарат з обережністю та здійснювати ретельний контроль під час лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку. Рекомендації щодо спеціальної корекції дози препарату Жевтана® для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
Одночасне застосування лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти. Безпечність та ефективність застосування препарату Жевтана® дітям та підліткам не встановлені.
Спосіб застосування.
Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням. Із препаратом Жевтана® повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагітних працівників не слід допускати до маніпуляцій з ним. Особливі запобіжні заходи щодо маніпуляцій з препаратом Жевтана® описані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».
Інструкції з приготування препарату та його введення подані в підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».
Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом. Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, слід бути обережним під час роботи та приготування розчинів Жевтана®, застосовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад рукавички) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-якому етапі роботи слід негайно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки слід негайно ретельно промити їх водою.
Будь-який невикористаний препарат або залишковий матеріал слід утилізувати відповідно до існуючих вимог.
Двокроковий процес розчинення потрібно проводити з дотриманням правил асептики при приготуванні розчину для інфузій.
Концентрат для приготування розчину для інфузій завжди слід розводити повним вмістом флакону з розчинником, який постачається у комплекті, перш ніж додавати препарат до інфузійного розчину.
Перед початком змішування та розведення препарату уважно та ПОВНІСТЮ слід прочитати цей розділ. Для отримання готового до застосування розчину препарату Жевтана® необхідно виконати його розведення в ДВА етапи. Слід дотримуватися інструкцій з приготування розчину, наведених нижче.
Примітка. І флакон з концентратом препарату Жевтана® 60 мг/1,5 мл (об'єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл), і флакон з розчинником (об'єм наповнення: 5,67 мл) містять надлишки рідин, що необхідно для компенсації втрати цих рідин у процесі приготування розчину. Такий надлишковий об'єм наповнення дозволяє після додавання ВСЬОГО вмісту флакона з розчинником, що постачається в комплекті, отримати розчин, що містить 10 мг/мл кабазитакселу.
Для приготування розчину для інфузій необхідно в асептичних умовах виконати розведення за два етапи згідно з наведеними нижче вказівками.
Етап 1. Перше розведення концентрату для приготування розчину для інфузій за допомогою розчинника, що постачається в комплекті.
Етап 1.1. Флакон з концентратом та флакон з розчинником, що постачається у комплекті, оглядають візуально. Концентрований розчин має бути прозорим.
Етап 1.2. В асептичних умовах за допомогою шприца з голкою відібрати весь вміст флакона з розчинником, частково нахиливши флакон.
Етап 1.3. Ввести весь обсяг розчинника у відповідний флакон з концентратом. При введенні розчинника слід по можливості звести до мінімуму піноутворення. Для цього розчинник слід вводити повільно, спрямовуючи струмінь на внутрішню стінку флакона з концентратом. Після розведення отриманий розчин містить 10 мг/мл кабазитакселу.
Етап 1.4. Витягнути шприц з голкою та обережно перемішати вміст флакона, перевертаючи його в руках до отримання прозорого однорідного розчину. Це може зайняти приблизно 45 секунд.
Етап 1.5. Розчину дати постояти близько 5 хвилин, після чого слід переконатися, що він є однорідним і прозорим. Піна може зберігатися навіть після цього періоду часу, це цілком нормально.
Ця отримана суміш концентрат-розчинника містить 10 мг/мл кабазитакселу (принаймні 6 мл об’єму, який можна вилучити). Одразу після цього (не пізніше ніж через 1 годину) необхідно виконати друге розведення згідно з вказівками розділу «Етап 2».
Для приготування призначеної пацієнтові дози може знадобитися більше ніж один флакон суміші концентрату з розчинником.
Етап 2. Друге (фінальне) розведення для отримання готового до застосування розчину для інфузій.
Етап 2.1. В асептичних умовах відібрати необхідну кількість суміші концентрату з розчинником (10 мг/мл кабазитакселу) за допомогою градуйованого шприца з голкою. Наприклад, для приготування дози 45 мг препарату Жевтана® знадобиться 4,5 мл суміші концентрату з розчинником, підготовленої згідно з вказівками розділу «Етап 1».
Після приготування попередньо розведеного розчину, як це описано в розділі «Етап 1», на стінках флакона може залишатися піна, тому при відбиранні з нього розчину бажано занурювати голку шприца глибоко в розчин.
Етап 2.2. Вводити препарат у стерильний інфузійний контейнер, що не містить полівінілхлориду (ПВХ), в якому знаходиться або 5 % розчин глюкози для інфузій, або розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Концентрація розчину для інфузій має становити від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.
Етап 2.3. Відокремити шприц і перемішати вміст інфузійного пакету або флакона, погойдуючи його в руках.
Етап 2.4. Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Розчин, в якому був виявлений осад, застосовувати не слід.
Кожен флакон концентрату містить 60 мг кабазитакселу у 1,5 мл номінального об’єму (фактичний об’єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений при розробці препарату Жевтана® для того, щоб компенсувати втрату рідини у процесі приготування преміксу. Цей надлишковий об’єм дозволяє після розведення повним вмістом флакона з розчинником для препарату Жевтана®, що постачається в комплекті, отримати мінімальний об'єм преміксу, що вилучається, 6 мл, в якому буде міститися 10 мг/мл препарату Жевтана®, що відповідає заявленій кількості - 60 мг в одному флаконі.
Номінальний об’єм кожного флакона розчинника - 4,5 мл (фактичний об’єм наповнення - 5,67 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений при розробці форми випуску цього лікарського засобу, і цей надлишковий об’єм дозволяє після додавання всього вмісту флакона з розчинником до вмісту флакона з концентратом для приготування розчину препарату Жевтана® отримати премікс з концентрацію 10 мг/мл препарату Жевтана®.
Розчин для інфузій має бути використаний одразу. Однак при дотриманні умов зберігання, описаних у розділі «Термін придатності», розчин є придатним до застосування протягом ще деякого періоду часу. Перед застосуванням готового розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Оскільки даний розчин є перенасиченим, з часом він може кристалізуватися. Такий розчин не придатний до застосування і має бути утилізований.
Під час виконання інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр з номінальним діаметром пор ,22 мкм (який також можуть вказувати як ,2 мкм).
Не слід використовувати інфузійні контейнери, що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування та введення препарату Жевтана®.
Не слід змішувати препарат Жевтана® з будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених вище.
Весь невикористаний обсяг лікарського засобу та відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Особливості застосування.
Реакції гіперчутливості. Усім пацієнтам перед початком інфузії препарату Жевтана® слід проводити премедикацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Під час першої та другої інфузій за пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення реакцій гіперчутливості. Реакції гіперчутливості можуть з’являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії препарату Жевтана®, тому засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму повинні бути напоготові. Можливі тяжкі реакції, які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення препарату Жевтана® та відповідної терапії. Пацієнтам, які мають тяжкі реакції гіперчутливості, необхідно припинити лікування препаратом Жевтана® (див. розділ «Протипоказання»).
Пригнічення кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку проявляється як нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія (див. нижче).
Нейтропенія. Пацієнтам, які отримують препарат Жевтана®, можна з профілактичною метою приймати Г-КСФ відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик нейтропенічних ускладнень (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або для їх лікування.
Доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для пацієнтів з клінічними характеристиками, які зумовлюють належність цих пацієнтів до групи високого ризику (вік від 65 років, поганий функціональний статус, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення в минулому, поганий аліментарний статус чи інші серйозні супутні захворювання) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії.
Нейтропенія - найчастіша побічна реакція на прийом препарату Жевтана® (див. розділ «Побічні реакції»). Обов’язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом 1 циклу та перед кожним лікувальним циклом, у разі потреби дозу можна відкоригувати. Необхідне зниження дози у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропенії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня ≥1 500/мм3 (див. розділ «Протипоказання»).
Шлунково-кишкові розлади. Такі симптоми як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея як на тлі нейтропенії, так і без неї можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової токсичності, тому їх слід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкласти лікування кабазитакселом або відмінити його.
Ризик виникнення діареї, нудоти, блювання, дегідратації. Якщо у пацієнтів після введення препарату Жевтана® розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше спостерігається у пацієнтів старше 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів, а також для моніторингу та коригування сироваткових рівнів електролітів, зокрема калію. При діареї ≥ ІІІ ступеня може бути необхідним відстрочення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо у пацієнтів з’являється нудота або блювання, можна застосувати зазвичай вживані протиблювальні засоби.
Ризик серйозних шлунково-кишкових реакцій. У пацієнтів, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідності, коліту, в тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: пацієнтів з нейтропенією, пацієнтів літнього віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), антитромбоцитарних засобів або антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого таза в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад, виразками або кровотечами ШКТ.
Периферична нейропатія. У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігалися випадки периферичної нейропатії - периферичної сенсорної нейропатії (наприклад парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі симптоми нейропатії як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або загальна слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним циклом лікування. Лікування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропатії ≥ ІІ ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м2 до 20 мг/м2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Анемія. У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостерігалася анемія (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень гемоглобіну та гематокриту перед початком терапії кабазитакселом та у випадку наявності у пацієнта ознак чи симптомів анемії або втрати крові. Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну г/дл рекомендується застосовувати даний лікарський засіб з обережністю і при наявності клінічних показань вжити належні заходи.
Ризик виникнення ниркової недостатності. Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв’язку з сепсисом, вираженою дегідратацією, спричиненою діареєю, блюванням та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. Якщо трапляються розлади з боку нирок, слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.
Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об’єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об’єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироваткові рівні креатиніну. Лікування кабазитакселом потрібно припинити у випадку будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності ≥ ІІІ ступеня за CTCAE (Загальними термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ) 4.0.
З боку респіраторної системи. Можуть спостерігатися інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт і интерстиціальне захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).
У разі розвитку або посилення легеневих симптомів слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів. Переривання лікування кабазитакселом рекомендується до встановлення діагнозу. Раннє застосування підтримувальної терапії може поліпшити стан пацієнта. Доцільність відновлення лікування кабазитакселом потрібно бути ретельно оцінити.
Ризик виникнення серцевих аритмій. Повідомлялося про випадки серцевих аритмій, серед яких найчастіше спостерігались тахікардія і миготлива аритмія (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ «Побічні реакції»)
Пацієнти з печінковою недостатністю. Препарат Жевтана® протипоказаний для пацієнтів із тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну >3 x ВМН) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Необхідно зменшити дозу препарату у випадку легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до ≤1,5 x ВМН або рівень АСТ >1,5 * ВМН) дисфункції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Взаємодії. Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до підвищення плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Допоміжні речовини. Флакон із сумішшю концентрат-розчинника містить 573,3 мг 96 % етанолу, що еквівалентно 14 мл пива або 6 мл вина.
Шкідливо для осіб, які страждають на алкогольну залежність.
Слід враховувати при застосуванні у групах високого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію.