Применение препарата Жевтана возможно только в специализированных учреждениях, где проводят лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляют исключительно под наблюдением врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. «Особенности применения»).
Премедикация. Чтобы снизить риск реакций гиперчувствительности и их тяжесть, следует применять премедикацию, вводя внутривенно такие лекарственные препараты не менее чем за 30 минут перед каждым применением препарата Жевтана .
- антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или эквивалент);
- кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);
- антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).
В случае необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств.
На протяжении всего лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнения, в частности почечную недостаточность.
Дозировка. Рекомендуемая доза Жевтана для взрослых составляет 25 мг/м2 , которую вводят в виде одночасной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно в течение периода лечения.
Коррекция дозы. Дозировку следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 1).
Таблица 1
Рекомендуемая коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов, получающих препарат
Побочные реакции
|
Коррекция дозы
|
Длительная нейтропения ≥ III степени (дольше
1 неделе), несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, включающее применение гранулоцитколония-стимулирующего фактора (G-CSF).
|
Отсрочить лечение, пока количество нейтрофилов не составит >1500 клеток/мм 3 , после чего уменьшить дозу препарата Жевтана с 25 мг/м2 до 20 мг/м2 .
|
Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция.
|
Отсрочить лечение до улучшения или выздоровления и пока количество нейтрофилов не составит >1500 клеток/мм3 , после чего снизить дозу препарата Жевтана с 25 мг/м2 до 20 мг/ м2 .
|
Диарея ≥ III степени или стойкая диарея, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, коррекцию водного и электролитного баланса.
|
Отсрочить лечение до улучшения или выздоровления, после чего уменьшить дозу Жевтана с 25 мг/м2 до 20 мг/м2 .
|
Периферическая нейропатия II степени.
|
Отсрочить лечение до уменьшения или исчезновения проявлений побочной реакции, после чего снизить дозу кабазитаксела с 25 мг/м2 до 20 мг/м2 .
|
Прекратить лечение препаратом Жевтана , если у пациента продолжают наблюдаться любые из определенных реакций при дозе 20 мг/м2 .
Особые группы пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с легкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает верхний предел нормы (ВМН) от >1 до ≤1,5 раза или уровень АСТ >1,5*ВМН) необходимо снизить дозу кабазитаксела до 20 мг/м 2 . Применение кабазитаксела у пациентов с легкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.
У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общее содержание билирубина от >1,5 до ≤3,0*ВМН) максимальная переносимая доза (МПД) составляла 15 мг/м2 . Если предусмотрено лечение препаратом у пациентов с умеренной дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м2 . Однако в настоящее время доступны ограниченные данные по эффективности лечения на фоне применения такой дозы.
Кабазитаксел не разрешается применять пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3*ВМН) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится через почки. У пациентов с нарушением функции почек, не требующих гемодиализа, корректировка дозы препарата не показана. У пациентов в терминальной стадии заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) 2), учитывая их состояние и ограниченный объем доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль при лечении (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика» »).
Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по специальной коррекции дозы препарата Жевтана для пациентов пожилого возраста отсутствуют (см. также разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, являющихся мощными индукторами или ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети. Безопасность и эффективность применения Жевтана детям и подросткам не установлены.
Способ применения.
Меры предосторожности, которые следует предпринять перед манипуляциями с лекарственным средством или его введением . С препаратом Жевтана должен работать только персонал, специально обученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особые меры предосторожности по манипуляциям с препаратом Жевтана ® описаны в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».
Инструкции по приготовлению препарата и его введение представлены в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».
Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов Жевтана ® , применять герметизирующие устройства, индивидуальное защитное снаряжение (например перчатки) и подготовительные манипуляции. При контакте с кожей на любом этапе работы следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть их водой.
Любой неиспользованный препарат или остаточный материал следует утилизировать в соответствии с существующими требованиями.
Двухшаговый процесс растворения следует проводить с соблюдением правил асептики при приготовлении раствора для инфузий.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий всегда следует разводить полным содержанием флакона с поставляемым в комплекте растворителем, прежде чем добавлять препарат к инфузионному раствору.
Перед началом смешивания и разведения препарата внимательно и ПОЛНОСТЬю следует прочитать этот раздел. Для получения готового к применению раствора препарата Жевтана необходимо выполнить его разведение в два этапа. Следует соблюдать инструкции по приготовлению раствора, приведенные ниже.
Примечание. И флакон с концентратом препарата Жевтана 60 мг/1,5 мл (объем наполнения: 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл), и флакон с растворителем (объем наполнения: 5,67 мл) содержат излишки жидкостей. , что необходимо для компенсации потери этих жидкостей в процессе приготовления раствора Такой избыточный объем наполнения позволяет после добавления ВСЕГО содержимого флакона с поставляемым в комплекте растворителем получить раствор, содержащий 10 мг/мл кабазитаксела.
Для приготовления раствора для инфузий необходимо в асептических условиях выполнить разведение в два этапа согласно приведенным ниже указаниям.
Этап 1. Первое разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий с помощью поставляемого в комплекте растворителя.
Этап 1.1. Флакон с концентратом и флакон с поставляемым в комплекте растворителем осматривают визуально. Концентрированный раствор должен быть прозрачным.
Этап 1.2. В асептических условиях с помощью шприца с иглой отобрать все содержимое флакона с растворителем, частично наклонив флакон.
Этап 1.3. Введите весь объем растворителя в соответствующий флакон с концентратом. При введении растворителя следует по возможности свести к минимуму пенообразование. Для этого растворитель следует медленно вводить, направляя струю на внутреннюю стенку флакона с концентратом. После разбавления полученный раствор содержит 10 мг/мл кабазитаксела.
Этап 1.4. Вытащить шприц с иглой и осторожно перемешать содержимое флакона, переворачивая его в руках до получения прозрачного однородного раствора. Это может занять около 45 секунд.
Этап 1.5. Раствор дать постоять около 5 минут, после чего следует убедиться, что он является однородным и прозрачным. Пена может храниться даже после этого времени, это вполне нормально.
Эта полученная смесь концентрат-растворителя содержит 10 мг/мл кабазитаксела (по крайней мере, 6 мл объема, который можно извлечь). Сразу после этого (не позднее чем через 1 час) необходимо выполнить второе разведение согласно указаниям раздела «Этап 2».
Для приготовления назначенной пациенту дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата с растворителем.
Этап 2. Второе (финальное) разведение для получения готового к применению раствора для инфузий.
Этап 2.1. В асептических условиях отобрать необходимое количество смеси концентрата с растворителем (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца с иглой. Например, для приготовления дозы 45 мг препарата Жевтана необходимо 4,5 мл смеси концентрата с растворителем, подготовленной согласно указаниям раздела «Этап 1».
После приготовления предварительно разбавленного раствора, как это описано в разделе «Этап 1», на стенках флакона может оставаться пена, поэтому при отбирании из него раствора желательно погружать иглу шприца глубоко в раствор.
Этап 2.2. Вводить препарат в стерильный инфузионный контейнер, не содержащий поливинилхлорида (ПВХ), в котором находится либо 5% раствор глюкозы для инфузий, либо раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл (0,9%). Концентрация раствора для инфузий должна составлять от 0,10 до 0,26 мг/мл.
Этап 2.3. Отделить шприц и перемешать содержимое инфузионного пакета или флакона, покачивая его в руках.
Этап 2.4. Перед применением этого раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств необходимо осмотреть его визуально. Раствор, в котором был обнаружен осадок, не следует применять.
Каждый флакон концентрата содержит 60 мг кабазитаксела в 1,5 мл номинального объема (фактический объем наполнения: 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке препарата Жевтана для того, чтобы компенсировать потерю жидкости в процессе приготовления премикса. Этот избыточный объем позволяет после разведения полным содержанием флакона с растворителем для препарата Жевтана ® , поставляемого в комплекте, получить минимальный объем изымаемого премикса 6 мл, в котором будет содержаться 10 мг/мл препарата Жевтана ® , заявленном количестве - 60 мг в одном флаконе.
Номинальный объем каждого флакона разбавителя - 4,5 мл (фактический объем наполнения - 5,67 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке формы выпуска этого лекарственного средства, и этот избыточный объем позволяет после добавления всего содержимого флакона с растворителем к содержимому флакона с концентратом для приготовления раствора препарата Жевтана получить премикс с концентрацией 10 мг/мл препарата . Желтана ® .
Раствор для инфузий следует использовать сразу. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе «Срок годности», раствор пригоден для применения в течение еще некоторого периода времени. Перед применением готового раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств необходимо осмотреть его визуально. Поскольку данный раствор перенасыщен, со временем он может кристаллизоваться. Такой раствор не пригоден для применения и должен быть утилизирован.
При выполнении инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 22 мкм (который также могут указывать как 2 мкм).
Не следует использовать инфузионные контейнеры, содержащие ПВХ, или инфузионные системы , содержащие полиуретан, для приготовления и введения Жевтана .
Не следует смешивать препарат Жевтана с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше.
Весь неиспользованный объем лекарственного средства и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Особенности применения.
Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии препарата Жевтана следует проводить премедикацию (см. Способ применения и дозы).
Во время первой и второй инфузий за пациентами следует тщательно наблюдать с целью выявления реакций гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Жевтана , поэтому средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть готовы. Возможны тяжелые реакции, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения Жевтана и соответствующей терапии. Пациентам, имеющим тяжелые реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом Жевтана ( см. раздел «Противопоказания»).
Угнетение костного мозга . Угнетение костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения (см. ниже).
Нейтропения. Пациентам, получающим препарат Жевтана , можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) для их излечения.
Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые обуславливают принадлежность этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом, плохой алиментарный статус серьезные сопутствующие заболевания) и повышенную склонность к возникновению осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование ГКСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении.
Нейтропения - наиболее частая побочная реакция на прием препарата Жевтана ( см. раздел «Побочные реакции»). Обязателен еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение 1 цикла и перед каждым лечебным циклом, в случае необходимости дозу можно откорректировать. Необходимо снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, которые наблюдаются, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Восстановление лечения следует рассматривать только при возвращении количества нейтрофилов до уровня ≥1500/мм3 (см. раздел «Противопоказания»).
Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение или отменить кабазитакселом.
Риск возникновения диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения препарата Жевтана ®развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Следует также принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, ранее получавших облучение абдоминально-тазового участка. Обезвоживание чаще наблюдается у пациентов старше 65 лет. Следует принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и корректировки сывороточных уровней электролитов, в частности калия. При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или уменьшение дозы (см. «Способ применения и дозы»). Если у пациентов появляется тошнота или рвота, можно применять обычно применяемые противорвотные средства.
Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых наблюдается наивысший риск развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с променем. в анамнезе или ранее перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ.
Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии - периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии как боль, ощущение жжения, покалывание, онемение или общая слабость, то рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу перед тем, как продолжать лечение. Врачи должны обследовать пациентов с наличием симптомов нейропатии или их усиления перед каждым циклом лечения. Лечение следует откладывать до уменьшения симптомов. В случае устойчивой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо снизить дозу кабазитаксела с 25 мг/м2 до 20 мг/м2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и при наличии у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Для пациентов с уровнем гемоглобина г/дл рекомендуется применять данное лекарственное средство с осторожностью и при наличии клинических показаний принять соответствующие меры.
Риск возникновения почечной дефицитности. Были сообщения о расстройствах со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Если случаются расстройства со стороны почек, следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов.
На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, следует измерять сывороточные уровни креатинина. Лечение кабазитакселом следует прекратить в случае какого-либо ухудшения функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений) 4.0.
Со стороны респираторной системы . Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»).
В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения кабазитакселом рекомендуется для установления диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность восстановления лечения кабазитакселом следует тщательно оценить.
Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, среди которых чаще всего наблюдались тахикардия и мерцательная аритмия (см. «Побочные реакции»).
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»)
Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Жевтана противопоказан для пациентов с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина >3 x ВМН) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Необходимо уменьшить дозу препарата в случае легкой (общее содержание билирубина от >1 до ≤1,5 x ВМН или уровень АСТ >1,5*ВМН) дисфункции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Взаимодействие. Следует избегать одновременного назначения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать одновременного назначения препарата с индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вспомогательные вещества. Флакон со смесью концентрат-растворителя содержит 573,3 мг 96% этанола, что эквивалентно 14 мл пива или 6 мл вина.
Вредно для лиц, страдающих алкогольной зависимостью.
Следует учитывать при применении в группах высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или больным эпилепсией.