Жевтана 60мг 1.5мл фл.№1 в компл.с р-лем 4.5мл фл.№1 раствор для инфузий

По 1,5 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла с серой резиновой хлорбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа «flip-off» светло-зеленого цвета.

По 4,5 мл растворителя во флаконе из прозрачного стекла с серой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с бесцветной пластиковой крышкой типа flip-off; по 1 флакону концентрата и 1 флакону растворителя в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

концентрат: прозрачный маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета;

растворитель: прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Механизм деяния. Кабазитаксел – противоопухолевое средство, действующее через разрушение системы микротрубочек в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует агрегации тубулина в микротрубочках, одновременно угнетая их дезагрегацию. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является торможение клеточных функций митоза и интерфазы.

Фармакодинамический эффект. Кабазитаксел показал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении пересаженных мышам человеческих опухолей поздних стадий, включая человеческую глиобластому. Кабазитаксел активен при чувствительных к доцетакселу опухолях. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность в отношении моделей опухолей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетический анализ популяции проводили с участием 170 пациентов, включая пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n=69), метастатическим раком молочной железы (n=34) и метастатическим раком предстательной железы (n=67). Эти пациенты получали кабазитаксел в дозе от 10 до 30 мг/м ² 1 раз в неделю или 1 раз в 3 нед.

Абсорбция. После внутривенного введения в течение 1 ч 25 мг/м ² кабазитаксела у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы (n = 67) Cmax составляла 226 нг/мл (коэффициент вариаций (КВ): 107 %) и достигалась в конце одного. . Средняя AUC составила 991 нг*ч/мл (КВ: 34%).

Значительных отклонений от пропорциональности доз при диапазоне дозировки от 10 до 30 мг/м ² у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей (n=126) не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м ² ) для пациентов с медианным значением площади поверхности тела 1,84 м ² в стабильном состоянии.

In vitro связывание кабазитаксела с белками сыворотки крови составляло 89-92% и не было насыщенным до концентрации 50000 нг/мл, охватывающей максимальную концентрацию, зафиксированную во время клинических исследований. Кабазитаксел связывается преимущественно с альбумином сыворотки крови (82%) и липопротеидами (87,9% для ЛВП, 69,8% для ЛНП и 55,8% для ЛДНП). In vitro соотношение концентраций в крови и плазме в человеческой крови колебалось от 0,9 до 0,99, указывая, что кабазитаксел равномерно распределен между кровью и плазмой.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно с участием изофермента CYO3A4 (от 80% до 90%). Кабазитаксел является основным циркулирующим соединением в человеческой плазме. В плазме было обнаружено 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, полученных в результате О-деметилирования), из которых один основной составляет 5% введенного исходного вещества. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводится с мочой и калом.

Исходя из данных in vitro исследований, кабазитаксел в клинически значимых концентрациях потенциально может оказывать угнетающее действие на лекарственные средства, преимущественно субстраты CYP3A4. При этом отсутствует потенциальный риск угнетения лекарственных средств, являющихся субстратами других ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 и 2D6), так же, как и потенциальный риск индукции кабазитакселом препаратов, являющихся субстратами CYP1A, CYP3A . Кабазитаксел не ингибировал in vitro большинство путей биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, которая происходит с участием CYP2C9. Таким образом, не ожидается фармакокинетическое взаимодействие между кабазитакселом и варфарином in vivo. Кабазитаксел могут влиять на мощные индукторы или ингибиторы CYP3A, поскольку кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A. Преднизон или преднизолон, вводимый по 10 мг 1 раз в сутки, не влияли на фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки мультимедикаментозной резистентности (MRP [Multidrug-Resistent Protein]): MRP1 и MRP2.

Кабазитаксел подавлял транспортировку Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин) и белки резистентности рака молочной железы (BRCP [Breast-Cancer-Resistant-Proteins]) в концентрациях, по крайней мере, в 38 раз превышающих наблюдаемые в клинических условиях. Таким образом, риск взаимодействия с субстратами MRP, PgP и BCRP in vivo при дозе 25 мг/м2 ^{маловероятен} .

In vitro кабазитаксел не ингибировал белки лекарственной полирезистентности (MRP) и MRP2 или транспортер органических катионов (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел вызывал ингибирование транспорта Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) и полипептида-транспортера органических анионов ОСКР менее чем в 15 раз превышали используемые в клинических условиях; в то же время препарат ингибировал транспортировку ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) при применении в концентрациях, только в 5 раз превышающих использованные в клинических условиях. Таким образом, риск in vivoвзаимодействие с субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP и OATP1B3 маловероятно при применении препарата в дозе 25 мг/м ³ . Риск взаимодействия с транспортным белком ОАТР1В1 возможен, особенно во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вывод. После одночасной внутривенной инфузии 25 мг/м ² [ ¹⁴ C]-кабазитаксела около 80% введенной дозы выводилось в течение 2 нед. Кабазитаксел выводится преимущественно с калом в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); при этом выведение почками кабазитаксела и метаболитов составляет менее 4% дозы (2,3% неизмененного лекарственного средства в моче).

Кабазитакселу присущ высокий плазматический клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м ² для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м ² ), и длительный конечный период полувыведения составляет 95 часов.

Особые популяции. Пожилой возраст. В популяции фармакокинетического анализа у 70 пациентов в возрасте от 65 лет (57 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 13 пациентов старше 75 лет) не выявлено влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Жевтана ^для детей и подростков (до 18 лет) не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма в основном за счет метаболизма в печени.

Специальное исследование, в котором приняли участие 43 онкопациента с печеночной дисфункцией, продемонстрировало отсутствие влияния легкой (общее содержание билирубина от >1 до ≤1,5 ​​* ВМН или уровень АСТ >1,5 * ВМН) или умеренной (общее содержание билирубина от >1 ,5 до ≤3,0 x ВМН) печеночной дисфункции на фармакокинетике кабазитаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) при этом составляла 20 и 15 мг/м ² соответственно.

У трех пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (общее содержание билирубина >3 ВМН) наблюдалось снижение клиренса препарата на 39% по сравнению с таковым у пациентов с легкой печеночной дисфункцией, что свидетельствует о некотором влиянии тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не установлено.

Учитывая данные по безопасности и переносимости у пациентов с легкой печеночной дисфункцией дозу кабазитаксела следует снижать (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Препарат Жевтана ^{противопоказан} для пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность.Кабазитаксел минимально выводится через почки (2,3% введенной дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный среди 170 пациентов, в том числе 14 пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина в пределах от 30 до 50 мл/мин) и 59 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина в пределах от 50 до 80 мл/мин) показал, что легкое и умеренное нарушение функции почек не оказало значимого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено специальным сравнительным фармакокинетическим исследованием с участием пациентов с солидными злокачественными опухолями, у которых наблюдалась нормальная функция почек (8 пациентов), умеренная почечная дисфункция (8 пациентов) и тяжелая почечная дисфункция (9 пациентов) и получивших несколько циклов кабазы. внутривенных инфузий в дозах до 25 мг/м² .

Оценка риска для окружающей среды . Результаты исследований по оценке риска для окружающей среды показали, что применение Жевтана ^® не вызывает значительного риска для водной среды (см. раздел «Особенности применения», где приведена информация об утилизации неиспользованного препарата).

Антинеопластические средства. Код ATX L01CD04.

Исследования in vitro показали, что кабазитаксел метаболизируется преимущественно с участием CYP3A (от 80% до 90%) и является ингибитором CYP3A.

Ингибиторы CYP3A. Повторное одновременное применение кабазитаксела с кетоконазолом (дозировка последнего – 400 мг/сут), который является мощным ингибитором CYP3A, приводит к снижению клиренса кабазитаксела на 20% и соответственно повышает на 17% AUC. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) приведет к повышению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными ингибиторами CYP3A. Следует с осторожностью назначать кабазитаксел одновременно с ингибиторами CYP3A умеренной силы (см. «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение препарата с апрепитатом, умеренным ингибитором CYP3A, не влияет на клиренс кабазитаксела.

Индукторы CYP3A . Повторное одновременное применение кабазитаксела с рифампицином (дозировка последнего – 600 мг/сут), который является мощным индуктором CYP3A, приводит к повышению клиренса кабазитаксела на 21% и соответственно снижает на 17% AUC. Одновременное применение препарата с мощными индукторами CYP3A (например, фенитоином, карбамазепином, рифампином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом) приведет к снижению концентрации кабазитаксела. Таким образом, следует избегать одновременного назначения кабазитаксела с мощными индукторами CYP3A (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, пациентам также нужно воздержаться от приема препаратов зверобоя обыкновенного.

ОАТР1В1 . Также было доказано, что in vitro кабазитаксел ингибирует транспортные белки – органические анионные полипептиды ОАТР1В1. Существует риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, статинами, валсартаном, репаглинидом), в частности во время инфузии (продолжительностью 1 час) и в течение 20 минут после окончания инфузии. Рекомендуется выдерживать 12-часовой интервал времени до инфузии и не менее 3 часов после окончания инфузии перед введением субстратов ОАТР1В1.

Вакцинация. Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен приемом химиотерапевтических препаратов, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Пациентам, принимающим кабазитаксел, следует воздержаться от прививки живыми аттенированными вакцинами. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако ответ на такую ​​вакцину может быть слабее.

действующее вещество: кабазитаксел;

1 флакон концентрата (1,5 мл) содержит: кабазитаксел (в виде кабазитаксел ацетонового сольвата) 60 мг;

1 мл концентрата содержит 40 мг кабазитаксела; после начального разбавления всем объемом растворителя 1 мл раствора содержит 10 мг кабазитаксела;

другие составляющие: полисорбат 80 DF RPR-2, содержащий кислоту лимонную, моногидрат.

1 флакон растворителя (4,5 мл) содержит: этанол 96 %-13 % (м/м), воду для инъекций.

Учитывая данные из профиля безопасности, препарат Жевтана ^может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку может вызвать повышенную утомляемость и головокружение. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и других механизмов, если во время лечения у них наблюдаются эти побочные реакции.

Беременность. Данные по применению кабазитаксела беременным женщинам отсутствуют. В ходе исследований на животных было показано наличие токсического воздействия на репродуктивную систему при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма, а также обнаружено, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, при введении беременным женщинам кабазитаксел может оказывать вредное влияние на плод.

Не рекомендуется применять кабазитаксел в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим противозачаточные средства.

Кормление грудью. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований на животных, свидетельствуют об экскреции кабазитаксела и его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Кабазитаксел не следует применять в период кормления грудью.

фертильность.В ходе исследований на животных было показано наличие влияния кабазитаксела на репродуктивную систему крыс и собак мужского пола. Таким образом, учитывая фармакологический эффект таксанов, их генотоксический потенциал и тяжелые эффекты при взаимодействии лекарственных средств данного класса, оказывающего влияние на фертильность в исследованиях животных, невозможно исключить влияние на фертильность мужского пола у людей. Учитывая потенциальное влияние на мужские половые клетки и возможную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, следует применять эффективные противозачаточные средства на протяжении всего периода лечения, а также рекомендуется продолжать их применение в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. . Учитывая потенциальную экспозицию через семенную жидкость, мужчинам, получающие лечение кабазитакселом следует предотвращать контакт другого лица с эякулятом на протяжении всего периода лечения. Мужчинам, которым назначено лечение кабазитакселом, рекомендуется обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала лечения.

Безопасность и эффективность препарата Жевтана детям до 18 лет не установлены.

В комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме с использованием доцетаксела.

Реакции гиперчувствительности к кабазитакселу и другим таксанам, любому из вспомогательных веществ или другим лекарственным средствам с содержанием полисорбата 80 в анамнезе.

- количество нейтрофилов менее 1500/мм ³ .

- Тяжелая печеночная недостаточность (общее содержание билирубина >3*ВМН).

- Сопутствующая прививка вакциной против желтой лихорадки (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение препарата Жевтана возможно только в специализированных учреждениях, где проводят лечение цитотоксическими препаратами, а его введение осуществляют исключительно под наблюдением врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо обеспечить наличие средств и оборудования для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности, например артериальной гипотензии и бронхоспазма (см. «Особенности применения»).

Премедикация. Чтобы снизить риск реакций гиперчувствительности и их тяжесть, следует применять премедикацию, вводя внутривенно такие лекарственные препараты не менее чем за 30 минут перед каждым применением препарата Жевтана .

- антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или эквивалент);

- кортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалент);

- антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин или эквивалент) (см. раздел «Особенности применения»).

В случае необходимости рекомендуется профилактическое пероральное или внутривенное введение противорвотных средств.

На протяжении всего лечения следует обеспечить надлежащую гидратацию пациентов, чтобы предотвратить осложнения, в частности почечную недостаточность.

Дозировка. Рекомендуемая доза Жевтана для взрослых составляет 25 мг/м² , которую вводят в виде одночасной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели в комбинации с пероральным приемом преднизона или преднизолона по 10 мг ежедневно в течение периода лечения.

Коррекция дозы. Дозировку следует изменить, если у пациента развиваются побочные реакции (см. таблицу 1).

Таблица 1

Рекомендуемая коррекция доз при развитии побочных реакций у пациентов, получающих препарат

Прекратить лечение препаратом Жевтана , если у пациента продолжают наблюдаться любые из определенных реакций при дозе 20 мг/м² .

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кабазитаксел в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с легкой дисфункцией печени (общее содержание билирубина превышает верхний предел нормы (ВМН) от >1 до ≤1,5 ​​раза или уровень АСТ >1,5*ВМН) необходимо снизить дозу кабазитаксела до 20 мг/м 2 . Применение кабазитаксела у пациентов с легкой дисфункцией печени требует осторожности и тщательного контроля показателей безопасности.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общее содержание билирубина от >1,5 до ≤3,0*ВМН) максимальная переносимая доза (МПД) составляла 15 мг/м² . Если предусмотрено лечение препаратом у пациентов с умеренной дисфункцией печени, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м² . Однако в настоящее время доступны ограниченные данные по эффективности лечения на фоне применения такой дозы.

Кабазитаксел не разрешается применять пациентам с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина > 3*ВМН) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Кабазитаксел минимально выводится через почки. У пациентов с нарушением функции почек, не требующих гемодиализа, корректировка дозы препарата не показана. У пациентов в терминальной стадии заболевания почек (клиренс креатинина (CLCR) 2), учитывая их состояние и ограниченный объем доступных данных, необходимо применять препарат с осторожностью и осуществлять тщательный контроль при лечении (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика» »).

Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по специальной коррекции дозы препарата Жевтана для пациентов пожилого возраста отсутствуют (см. также разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, являющихся мощными индукторами или ингибиторами CYP3A (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Безопасность и эффективность применения Жевтана детям и подросткам не установлены.

Способ применения.

Меры предосторожности, которые следует предпринять перед манипуляциями с лекарственным средством или его введением . С препаратом Жевтана должен работать только персонал, специально обученный работе с цитотоксическими средствами. Беременных работников не следует допускать к манипуляциям с ним. Особые меры предосторожности по манипуляциям с препаратом Жевтана ® описаны в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».

Инструкции по приготовлению препарата и его введение представлены в подразделе «Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом».

Особые меры предосторожности при утилизации и другие манипуляции с препаратом. Как и с любым другим противоопухолевым средством, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов Жевтана ® , применять герметизирующие устройства, индивидуальное защитное снаряжение (например перчатки) и подготовительные манипуляции. При контакте с кожей на любом этапе работы следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть их водой.

Любой неиспользованный препарат или остаточный материал следует утилизировать в соответствии с существующими требованиями.

Двухшаговый процесс растворения следует проводить с соблюдением правил асептики при приготовлении раствора для инфузий.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий всегда следует разводить полным содержанием флакона с поставляемым в комплекте растворителем, прежде чем добавлять препарат к инфузионному раствору.

Перед началом смешивания и разведения препарата внимательно и ПОЛНОСТЬю следует прочитать этот раздел. Для получения готового к применению раствора препарата Жевтана необходимо выполнить его разведение в два этапа. Следует соблюдать инструкции по приготовлению раствора, приведенные ниже.

Примечание. И флакон с концентратом препарата Жевтана 60 мг/1,5 мл (объем наполнения: 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл), и флакон с растворителем (объем наполнения: 5,67 мл) содержат излишки жидкостей. , что необходимо для компенсации потери этих жидкостей в процессе приготовления раствора Такой избыточный объем наполнения позволяет после добавления ВСЕГО содержимого флакона с поставляемым в комплекте растворителем получить раствор, содержащий 10 мг/мл кабазитаксела.

Для приготовления раствора для инфузий необходимо в асептических условиях выполнить разведение в два этапа согласно приведенным ниже указаниям.

Этап 1. Первое разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий с помощью поставляемого в комплекте растворителя.

Этап 1.1. Флакон с концентратом и флакон с поставляемым в комплекте растворителем осматривают визуально. Концентрированный раствор должен быть прозрачным.

Этап 1.2. В асептических условиях с помощью шприца с иглой отобрать все содержимое флакона с растворителем, частично наклонив флакон.

Этап 1.3. Введите весь объем растворителя в соответствующий флакон с концентратом. При введении растворителя следует по возможности свести к минимуму пенообразование. Для этого растворитель следует медленно вводить, направляя струю на внутреннюю стенку флакона с концентратом. После разбавления полученный раствор содержит 10 мг/мл кабазитаксела.

Этап 1.4. Вытащить шприц с иглой и осторожно перемешать содержимое флакона, переворачивая его в руках до получения прозрачного однородного раствора. Это может занять около 45 секунд.

Этап 1.5. Раствор дать постоять около 5 минут, после чего следует убедиться, что он является однородным и прозрачным. Пена может храниться даже после этого времени, это вполне нормально.

Эта полученная смесь концентрат-растворителя содержит 10 мг/мл кабазитаксела (по крайней мере, 6 мл объема, который можно извлечь). Сразу после этого (не позднее чем через 1 час) необходимо выполнить второе разведение согласно указаниям раздела «Этап 2».

Для приготовления назначенной пациенту дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата с растворителем.

Этап 2. Второе (финальное) разведение для получения готового к применению раствора для инфузий.

Этап 2.1. В асептических условиях отобрать необходимое количество смеси концентрата с растворителем (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца с иглой. Например, для приготовления дозы 45 мг препарата Жевтана необходимо 4,5 мл смеси концентрата с растворителем, подготовленной согласно указаниям раздела «Этап 1».

После приготовления предварительно разбавленного раствора, как это описано в разделе «Этап 1», на стенках флакона может оставаться пена, поэтому при отбирании из него раствора желательно погружать иглу шприца глубоко в раствор.

Этап 2.2. Вводить препарат в стерильный инфузионный контейнер, не содержащий поливинилхлорида (ПВХ), в котором находится либо 5% раствор глюкозы для инфузий, либо раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл (0,9%). Концентрация раствора для инфузий должна составлять от 0,10 до 0,26 мг/мл.

Этап 2.3. Отделить шприц и перемешать содержимое инфузионного пакета или флакона, покачивая его в руках.

Этап 2.4. Перед применением этого раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств необходимо осмотреть его визуально. Раствор, в котором был обнаружен осадок, не следует применять.

Каждый флакон концентрата содержит 60 мг кабазитаксела в 1,5 мл номинального объема (фактический объем наполнения: 73,2 мг кабазитаксела/1,83 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке препарата Жевтана для того, чтобы компенсировать потерю жидкости в процессе приготовления премикса. Этот избыточный объем позволяет после разведения полным содержанием флакона с растворителем для препарата Жевтана ® , поставляемого в комплекте, получить минимальный объем изымаемого премикса 6 мл, в котором будет содержаться 10 мг/мл препарата Жевтана ® , заявленном количестве - 60 мг в одном флаконе.

Номинальный объем каждого флакона разбавителя - 4,5 мл (фактический объем наполнения - 5,67 мл). Такой объем наполнения был специально предусмотрен при разработке формы выпуска этого лекарственного средства, и этот избыточный объем позволяет после добавления всего содержимого флакона с растворителем к содержимому флакона с концентратом для приготовления раствора препарата Жевтана получить премикс с концентрацией 10 мг/мл препарата . Желтана ® .

Раствор для инфузий следует использовать сразу. Однако при соблюдении условий хранения, описанных в разделе «Срок годности», раствор пригоден для применения в течение еще некоторого периода времени. Перед применением готового раствора для инфузий, как и всех парентеральных лекарственных средств необходимо осмотреть его визуально. Поскольку данный раствор перенасыщен, со временем он может кристаллизоваться. Такой раствор не пригоден для применения и должен быть утилизирован.

При выполнении инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с номинальным диаметром пор 22 мкм (который также могут указывать как 2 мкм).

Не следует использовать инфузионные контейнеры, содержащие ПВХ, или инфузионные системы , содержащие полиуретан, для приготовления и введения Жевтана .

Не следует смешивать препарат Жевтана с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше.

Весь неиспользованный объем лекарственного средства и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности. Всем пациентам перед началом инфузии препарата Жевтана следует проводить премедикацию (см. Способ применения и дозы).

Во время первой и второй инфузий за пациентами следует тщательно наблюдать с целью выявления реакций гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности могут появляться в течение нескольких минут после начала инфузии препарата Жевтана , поэтому средства и оборудование для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма должны быть готовы. Возможны тяжелые реакции, включающие генерализованную сыпь/эритему, артериальную гипотензию и бронхоспазм. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют немедленного прекращения введения Жевтана и соответствующей терапии. Пациентам, имеющим тяжелые реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом Жевтана ( см. раздел «Противопоказания»).

Угнетение костного мозга . Угнетение костного мозга проявляется как нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения (см. ниже).

Нейтропения. Пациентам, получающим препарат Жевтана , можно с профилактической целью принимать Г-КСФ в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) и/или действующими рекомендациями лечебного учреждения, чтобы уменьшить риск нейтропенических осложнений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) для их излечения.

Целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для пациентов с клиническими характеристиками, которые обуславливают принадлежность этих пациентов к группе высокого риска (возраст от 65 лет, плохой функциональный статус, предыдущие эпизоды фебрильной нейтропении, наличие обширных участков облучения в прошлом, плохой алиментарный статус серьезные сопутствующие заболевания) и повышенную склонность к возникновению осложнений вследствие пролонгированной нейтропении. Доказано, что использование ГКСФ уменьшает частоту и тяжесть нейтропении.

Нейтропения - наиболее частая побочная реакция на прием препарата Жевтана ( см. раздел «Побочные реакции»). Обязателен еженедельный контроль развернутого анализа крови в течение 1 цикла и перед каждым лечебным циклом, в случае необходимости дозу можно откорректировать. Необходимо снижение дозы в случае фебрильной нейтропении или длительной нейтропении, которые наблюдаются, несмотря на соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Восстановление лечения следует рассматривать только при возвращении количества нейтрофилов до уровня ≥1500/мм³ (см. раздел «Противопоказания»).

Желудочно-кишечные расстройства. Такие симптомы как боли в животе и болезненность живота при пальпации, повышение температуры тела, стойкий запор, диарея как на фоне нейтропении, так и без нее могут быть ранними проявлениями серьезных реакций желудочно-кишечной токсичности, поэтому их следует своевременно выявлять и лечить. Может возникнуть необходимость временно отложить лечение или отменить кабазитакселом.

Риск возникновения диареи, тошноты, рвоты, дегидратации. Если у пациентов после введения препарата Жевтана ®развивается диарея, можно применить обычные противодиарейные средства. Следует также принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может возникать чаще у пациентов, ранее получавших облучение абдоминально-тазового участка. Обезвоживание чаще наблюдается у пациентов старше 65 лет. Следует принять надлежащие меры для регидратации пациентов, а также для мониторинга и корректировки сывороточных уровней электролитов, в частности калия. При диарее ≥ III степени может потребоваться отсрочка лечения или уменьшение дозы (см. «Способ применения и дозы»). Если у пациентов появляется тошнота или рвота, можно применять обычно применяемые противорвотные средства.

Риск серьезных желудочно-кишечных реакций. У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, регистрировались случаи кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кишечной непроходимости, колита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых наблюдается наивысший риск развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией, пациентов пожилого возраста, при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антитромбоцитарных средств или антикоагулянтов, а также пациентов с променем. в анамнезе или ранее перенесенными желудочно-кишечными поражениями, например язвами или кровотечениями ЖКТ.

Периферическая нейропатия. У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии - периферической сенсорной нейропатии (например, парестезии, дизестезии) и периферической моторной нейропатии. Если у пациентов, принимающих кабазитаксел, возникают такие симптомы нейропатии как боль, ощущение жжения, покалывание, онемение или общая слабость, то рекомендуется сообщить об этих симптомах врачу перед тем, как продолжать лечение. Врачи должны обследовать пациентов с наличием симптомов нейропатии или их усиления перед каждым циклом лечения. Лечение следует откладывать до уменьшения симптомов. В случае устойчивой периферической нейропатии ≥ II степени необходимо снизить дозу кабазитаксела с 25 мг/м² до 20 мг/м² (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Анемия. У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдалась анемия (см. «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень гемоглобина и гематокрита перед началом терапии кабазитакселом и при наличии у пациента признаков или симптомов анемии или потери крови. Для пациентов с уровнем гемоглобина г/дл рекомендуется применять данное лекарственное средство с осторожностью и при наличии клинических показаний принять соответствующие меры.

Риск возникновения почечной дефицитности. Были сообщения о расстройствах со стороны почек в связи с сепсисом, выраженной дегидратацией, вызванной диареей, рвотой и обструктивными заболеваниями мочевыводящих путей. Наблюдались случаи почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Если случаются расстройства со стороны почек, следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов.

На протяжении всего периода лечения кабазитакселом следует обеспечивать надлежащую гидратацию пациентов. Больные должны немедленно сообщать о любых существенных изменениях суточного объема мочи. Перед началом лечения, при каждом анализе крови и каждый раз, когда пациент сообщает об изменении объема выделенной мочи, следует измерять сывороточные уровни креатинина. Лечение кабазитакселом следует прекратить в случае какого-либо ухудшения функции почек до почечной недостаточности ≥ III степени по CTCAE (общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений) 4.0.

Со стороны респираторной системы . Могут наблюдаться интерстициальная пневмония/пневмонит и интерстициальное заболевание легких, которые могут привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития или усиления легочных симптомов следует принять соответствующие меры, направленные на определение причины, и начать интенсивное лечение пациентов. Прерывание лечения кабазитакселом рекомендуется для установления диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии может улучшить состояние пациента. Целесообразность восстановления лечения кабазитакселом следует тщательно оценить.

Риск возникновения сердечных аритмий. Сообщалось о случаях сердечных аритмий, среди которых чаще всего наблюдались тахикардия и мерцательная аритмия (см. «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) вероятность развития определенных побочных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению, может быть выше (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Жевтана противопоказан для пациентов с тяжелой дисфункцией печени (общее содержание билирубина >3 x ВМН) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Необходимо уменьшить дозу препарата в случае легкой (общее содержание билирубина от >1 до ≤1,5 ​​x ВМН или уровень АСТ >1,5*ВМН) дисфункции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие. Следует избегать одновременного назначения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к повышению плазменных концентраций кабазитаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного назначения препарата с индукторами CYP3A4, поскольку они могут приводить к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Флакон со смесью концентрат-растворителя содержит 573,3 мг 96% этанола, что эквивалентно 14 мл пива или 6 мл вина.

Вредно для лиц, страдающих алкогольной зависимостью.

Следует учитывать при применении в группах высокого риска, в частности пациентам с заболеваниями печени или больным эпилепсией.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения препарата Жевтана в сочетании с преднизоном или преднизолоном оценивалась у 371 пациента с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, получавших 25 мг/м 2 препарата Жевтана 1 раз в 3 недели в ходе рандомизированного открытого контролированного. Пациенты получили в среднем по 6 курсов препарата Жевтана .

К наиболее частым (≥10%) побочным реакциям всех степеней принадлежали анемия (97,3%), лейкопения (95,7%), нейтропения (93,5%), тромбоцитопения (47,4%) и диарея (46,6%). ). Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями ≥ ІІІ степени в группе пациентов, принимавших препарат Жевтана , были нейтропения (81,7%), лейкопения (68,2%), анемия (10,5%), фебрильная нейтропения (7 ,5%), диарея (6,2%).

68 пациентов (18,3%), принимавших препарат Жевтана , прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата Жевтана , была нейтропения.

Список побочных реакций посредством таблицы.

Побочные реакции представлены в таблице 3 в соответствии с классами систем органов MedDRA и частотой их возникновения. Выраженность побочных реакций определялась согласно CTCAE 4.0 (степень ≥ III = G ≥ 3). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 − < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100), редкие (≥ 1/10000 − < 1/ 1000), очень редки (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по доступным данным).

Таблица 2

Зафиксированы побочные реакции и нарушения со стороны крови при применении препарата Жевтана вкомбинации с преднизоном или преднизолоном в исследовании TROPIC (n = 371)

a По результатам оценки лабораторных показателей.

*См. подробное описание ниже.

Нейтропения и сопутствующие клинические проявления. Частота нейтропении ≥ III степени на основе лабораторных данных составила 81,7%. Частота побочных реакций нейтропении с клиническими проявлениями и фебрильной нейтропении составила соответственно 21,3% и 7,5%. Нейтропения была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению приема лекарственного средства (2,4%). Нейтропенические осложнения включали нейтропенические инфекции (0,5%), нейтропенический сепсис (0,8%) и септический шок (1,1%), которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу. Доказано, что применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) уменьшает частоту и тяжесть нейтропении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Со стороны сердца и аритмии.У пациентов, принимавших кабазитаксел, наблюдались нарушения со стороны сердца всех степеней тяжести. Из них у 6 пациентов (1,6%) возникали сердечные аритмии ≥ III степени. Частота тахикардии в группе лечения кабазитакселом составила 1,6%, при этом не зарегистрировано ни одного случая тахикардии ≥ III степени. Частота возникновения мерцательной аритмии в группе лечения кабазитакселом составила 1,1%. В группе лечения кабазитакселом чаще наблюдались случаи сердечной недостаточности, при этом о сроке развития этого осложнения сообщалось у 2 пациентов (0,5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер из-за сердечной недостаточности. Сообщалось о летальной фибрилляции желудочков у одного пациента (0,3%) и остановке сердца у 2 пациентов (0,5%). Ни один из случаев не был отнесен врачом-исследователем к связанным с приемом кабазитакселу.

Остальные отклонения от нормы лабораторных показателей. Частота анемии ≥ III степени, повышение уровней АСТ, АЛТ и билирубина по результатам анализа отклонений от нормы лабораторных показателей составили соответственно 10,5%, 0,7%, 0,9% и 0,6%.

Желудочно-кишечные расстройства. Сообщалось о случаях развития колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита. Также наблюдались случаи развития желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, паралитической и механической кишечной непроходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны респираторной системы . Были зарегистрированы случаи интерстициальной пневмонии/пневмонита и интерстициального заболевания легких, которые могут привести к летальному исходу, частота возникновения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей . Сообщалось о нечастых случаях развития цистита из-за феномена рецидива воспалительной реакции в ранее облученном участке, в том числе о случаях геморрагического цистита.

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, принимавших препарат Жевтана в ходе исследования рака предстательной железы, 240 человек были в возрасте от 65 лет, включая 70 пациентов старше 75 лет.

Сообщения о нижеперечисленных побочных реакциях участились на 5% и более у пациентов старше 65 лет по сравнению с младшими пациентами: повышенная утомляемость (40,4% по сравнению с 29,8%), нейтропения с клиническими проявлениями (24,2% по сравнению с 17 ,6 %), астения (23,8 % по сравнению с 14,5 %), гипертермия (14,6 % по сравнению с 7,6 %), головокружение (10,0 % по сравнению с 4,6 %), инфекции мочевыводящих путей (9,6% по сравнению с 3,1%) и дегидратация (6,7% по сравнению с 1,5%).

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с младшими пациентами была выше частота таких побочных реакций по степени тяжести ≥ ІІІ: нейтропения, определенная на основе отклонения от нормы лабораторных показателей (86,3% по сравнению с 73,3%), нейтропения с клиническими проявлениями ( 23,8% по сравнению с 16,8% и фебрильная нейтропения (8,3% по сравнению с 6,1%) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Известных антидотов к препарату Жевтана ^нет . Ожидаемые осложнения передозировки могут включать обострение побочных реакций посредством угнетения костного мозга и желудочно-кишечных расстройств. При передозировке пациента следует госпитализировать в специализированный стационар и оставить под тщательным наблюдением. Как можно скорее после выявления передозировки, пациенту следует начать терапию с применением Г-КСФ. Необходимо также принять другие соответствующие симптоматические меры.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30ºС. Не замораживать.

Условия хранения после разведения - см. См. раздел «Срок годности».

После открытия. Флаконы с концентратом и растворителем следует использовать сразу после открытия. Если препарат не использовали сразу после открытия, ответственность за продолжительность и условия хранения открытых флаконов несет пользователь.

После начального разбавления концентрата растворителем. Показано, что раствор после начального разведения оставался химически и физически стабильным в течение 1 ч при хранении при температуре окружающей среды 15-30 °C. С точки зрения микробиологии разбавленный растворителем концентрат следует использовать немедленно. Если его не использовали немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несет пользователь. Обычно разбавленный растворителем концентрат можно хранить в течение не более 24 часов при температуре +2-+8 °C, кроме случаев, когда разведение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

После окончательного разведения в пакете/флаконе для инфузий. Показано, что инфузионный раствор оставался химически и физически стабильным в течение 8 часов (включая 1 час инфузии) при хранении при температуре окружающей среды и в течение 48 часов при хранении инфузионного раствора охлажденным.

С точки зрения микробиологии инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если инфузионный раствор не использовали немедленно после приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения несет пользователь. Обычно инфузионный раствор можно хранить в течение не более 24 часов при температуре +2-+8 °C, кроме случаев, когда разведение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

в онкологических клиниках Жевтана 60мг 1.5мл фл.№1 в компл.с р-лем 4.5мл фл.№1 раствор для инфузий в комбинации с преднизоном или преднизолоном назначают для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших лечение по схеме с использованием доцетаксела.