Зелбораф таблетки в/о 240 мг № 56

8 таблеток у блістері, 7 блістерів у картонній упаковці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні, двоопуклі, від рожево-білого до оранжево-білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням “VEM” на одному боці.

Механізм дії

Вемурафеніб є низькомолекулярним пероральним інгібітором ферменту серин-треонін кінази, що кодується геномом BRAF. Мутації в гені BRAF, які характеризуються заміною валіну в позиціях амінокислоти 600, що призводить до конститутивної активації білка BRAF, що може сприяти проліферації клітин у відсутності факторів росту, які в нормі необхідні для проліферації.

Доклінічні дані свідчать, що вемурафеніб потенційно інгібує BRAF кінази з активаційним кодом 600 мутацій.

Таблиця 3. Кіназна інгібуюча активність вемурафенібу проти різних BRAF кіназ

Ця інгібуюча дія була підтверджена методом ERK фосфорилювання і клітинним антипроліфераційним методом з використанням наявних ліній меланомних клітин, що експресують V600 мутантний BRAF. Результати клітинного антипроліфераційного тесту свідчать, що інгібуюча концентрація 50 проти V600 мутованих клітинних ліній (V600Е, V600R, V600D і V600К мутовані клітинні лінії) варіювала від 0,016 до 1,131 мкм, в той час як інгібуюча концентрація 50 проти BRAF диких клітинних ліній становила 12,06 і 14,32 мкм відповідно.

Визначення статусу мутації BRAF

Перед початком прийому препарату "Зелбораф" необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. В клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази визначення наявності мутації BRAF V600 проводилося методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600). Також для визначення наявності мутації BRAF V600 використовували метод секвенування.

Клінічна ефективність

Ефективність препарату "Зелбораф" вивчалася в ході клінічного дослідження III фази (NO25026) у 336 пацієнтів і в ході клінічного дослідження II фази (NP 22657) у 132 пацієнтів. У всіх пацієнтів була діагностована розповсюджена меланома з мутацією генів BRAF (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пацієнти, які раніше не отримували лікування (N025026)

675 пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою та мутацією BRAF V600, які раніше не отримували лікування, були рандомізовані на лікування препаратом "Зелбораф" (960 мг двічі на добу щоденно) (n=337) або дакарбазином (1000 мг/м² в 1-й день кожні 3 тижні) (n=338). Комбінованими первинними точками оцінки ефективності в дослідженні були загальне виживання і виживання без прогресування захворювання.

Відзначалися статистично та клінічно значущі поліпшення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності за загальним виживанням (p<0,0001) та виживанням без прогресування (p<0,0001) (нестратифікований логранговий критерій). Різниця в показниках виживання без прогресування захворювання виявилася значною і становила 5,3 місяці в групі лікування препаратом "Зелбораф" у порівнянні з 1,6 місяця в групі лікування дакарбазином; співвідношення ризиків 0,26 (p<0,0001). Встановлена сумарна відповідь на терапію становила 48,4% у порівнянні з 5,5% в групах лікування препаратом "Зелбораф" і дакарбазином відповідно.

Пацієнти, які не відповіли як мінімум на одну схему попереднього системного лікування (NP 22657)

Неконтрольоване дослідження ІІ фази, проведене у 132 пацієнтів з метастатичною меланомою, які раніше отримали хоча б один курс системного лікування, первинний кінцевій показник відповіді на терапію дорівнював 53% (підтверджений відсоток відповіді на терапію був оцінений незалежним дослідницьким комітетом) при середньому періоді спостереження 12,9 місяця. Середня тривалість загального виживання становила 15,9 місяця. Частота досягення загального виживання через 6 місяців становила 77%, через 12 місяців – 58%.

Вемурафеніб належить до ІV класу субстанцій (характеризується низькою розчинністю і проникністю) за критеріями системи класифікації лікарських засобів. Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювалися методом некомпартментного аналізу в ході дослідження I фази і дослідження III фази (20 пацієнтів, які отримували препарат в дозі 960 мг два рази на добу протягом 15 днів, і 204 пацієнти, у яких був досягнутий рівноважний стан після прийому препарату протягом 20 днів), а також популяційним фармакокінетичним методом.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність вемурафенібу невідома

При прийомі вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на добу у формі таблеток по 240 мг медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові становить близько 4 годин. При багаторазовому прийомі вемурафенібу у дозі 960 мг два рази на добу спостерігається виражене накопичення препарату, яке характеризується суттєвою індивідуальною варіабельністю. В дослідженні ІІ фази AUC_{0-8 год} і максимальна концентрація (C_max) в перший день становили 22,1 ± 12,7 мкг · год/мл і 4,1 ± 2,3 мкг/мл.

За результатами некомпартментного аналізу після прийому вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на добу в день 15/день 1 співвідношення варіювало від 15- до 17-кратного щодо AUC і від 13- до 14-кратного щодо C_max, при цьому в рівноважному стані AUC_{0-8 год} і C_max становили 380,2 ± 143,6 мкг · год/мл і 56,7 ± 21,8 мкг/мл відповідно.

На сьогодні невідомо, чи впливає їжа на всмоктування вемурафенібу. Різниця в експозиції може спостерігатися у зв’язку з відмінностями у шлунково-кишковому вмісті та об’ємі, рН, моториці і часі проходження, а також складі жовчі.

У рівноважному стані середня експозиція вемурафенібу в плазмі крові є стабільною протягом 24-годинного інтервалу, про що свідчить середнє співвідношення 1,13 між концентрацією в плазмі крові до і через 2-4 години після прийому ранкової дози.

Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у популяції пацієнтів з метастатичною меланомою становить, за розрахунками, 0,19 год^-1 (з індивідуальною варіабельністю 101%).

Розподіл

Об’єм розподілу вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 91 л (з індивідуальною варіабельністю 64,8%). Препарат характеризується високим ступенем зв’язування з білками плазми крові людини in vitro (більше 99%).

Метаболізм

Відносні кількісні співвідношення вемурафенібу і його метаболітів були вивчені в ході клінічного дослідження балансу мас людини з одиночною дозою міченого ізотопом 14С вемурафенібу, призначеного перорально в рівноважному стані. CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм вемурафенібу in vitro. Також у людини були ідентифіковані метаболіти кон’югації (глюкуронідація і глікозилювання). Однак у плазмі крові препарат міститься переважно в незміненому вигляді. Хоча метаболізм і не призводить до появи релевантних кількостей метаболітів у плазмі крові, вадливість метаболізму для екскреції не може бути виключена.

Виведення

Кліренс вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 29,3 л/день (індивідуальна варіабельність становить 31,9%). Період напіввиведення вемурафенібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, становить 51,6 години (діапазон між 5-м і 95-м перцентилем становить 29,8–119,5 години).

В дослідженні балансу мас при пероральному прийомі вемурафенібу в середньому 95% дози відновлювалося протягом 18 днів. Більшість матеріалу, пов’язаного із вемурафенібом (94%), відновлювалося з фекаліями і менше (1%) – з сечею. Виділення з жовчю незміненого препарату може бути важливим шляхом виведення препарату. Однак, у зв’язку з невідомою абсолютною біодоступністю, значення виведення через печінку і нирки препарату у незмінному вигляді невідоме. Вемурафеніб є субстратом і інгібітором P-gp in vitro.

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп

Пацієнти літнього віку: за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не має статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу.

Гендерні відмінності: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що стать має статистично значущий вплив на індивідуальну варіабельність фармакокінетичних параметрів: кліренс препарату, що спостерігався у чоловіків, був більше на 17%, а об’єм розподілу – на 48%. Незрозуміло, чи причиною цьому є стать чи розмір тіла. Однак ця різниця є не настільки великою, щоб коригувати дозу залежно від розміру тіла або статі.

Пацієнти із порушеннями функції нирок: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у клінічних дослідженнях пацієнтів з метастатичною меланомою, було показано, що ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості не впливає на кліренс вемурафенібу (кліренс креатиніну >40 мл/хв.).

Пацієнти із порушеннями функції печінки: виходячи з доклінічних даних та досліджень мас-балансу, у людини вемурафеніб виводиться переважно через печінку. В популяційному фармакокінетичному аналізі з використанням даних клінічних досліджень пацієнтів з метастатичною меланомою збільшення рівня АСТ і АЛТ і загального білірубіну майже до триразового перевищення верхньої межі норми не впливали на кліренс вемурафенібу. Недостатньо даних для визначення ефекту метаболічної або екскреторної печінкової недостатності на фармакокінетику вемурафенібу.

Діти: дослідження фармакокінетичних параметрів вемурафенібу у дітей та підлітків не проводились.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТС L01ХЕ15.

Вплив вемурафенібу на інші лікарські засоби

Вемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2, і зменшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4, включаючи пероральні контрацептиви.

До початку одночасного застосування із вемурафенібом слід розглянути питання про корекцію дози лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2 і CYP3A4, в залежності від їх терапевтичного вікна (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення, якщо вемурафеніб застосовується одночасно з варфарином.

Вплив інших лікарських засобів на вемурафеніб

На фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або впливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритона вір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо можливо, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів Р-gp, глюкуронізації, CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, ріфабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути питання про призначення альтернативного лікування з менш вираженим індукційним потенціалом для збереження ефективності вемурафенібу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив вемурафенібу на субстрати CYP

Пригнічення CYP1A2 спостерігалося при супутньому застосуванні кофеїну в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Одночасне застосування вемурафенібу підвищує AUC кофеїну в середньому у 2,6 рази (максимально – до 10 разів). Вемурафеніб може збільшувати AUC речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP1A2, при цьому слід розглянути питання про корекцію дози.

Пригнічення CYP1A2 спостерігалося при супутньому застосуванні мідазоламу в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Одночасне застосування вемурафенібу підвищує AUC мідазоламу в середньому на 32 % (максимально – до 80 %). Вемурафеніб може збільшувати AUC речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP3A4. Виходячи з цієї взаємодії, ефективність протизаплідних таблеток, що метаболізуються CYP3A4 і застосовуються одночасно з вемурафенібом, може зменшуватися. Слід розглянути питання про корекцію дози субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном.

Спостерігалася слабка індукція CYP2В6 іn vitro при концентрації вемурафенібу 10 мкм. На сьогодні невідомо, чи вемурафеніб в концентрації 100 мкм в плазмі крові у пацієнтів у рівноважному стані (приблизно 50 мкг/мл) знижує концентрацію в плазмі крові субстратів CYP2В6, таких як бупропіон, при одночасному застосуванні із вемурафенібом.

При супутньому застосуванні разової дози варфарину після багаторазового прийому вемурафенібу протягом 15 днів у деяких пацієнтів відзначалося зростання експозиції варфарину (в середньому на 20 %) (див. розділ «Особливості застосування»). Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні вемурафенібу з варфарином (CYP2C9) пацієнтам з меланомою.

У зв’язку з великим періодом напіввиведення вемурафенібу повна інгібуюча дія вемурафенібу на лікарський засіб при супутньому застосуванні може не спостерігатися до 8 дня лікування вемурафенібом. Після відміни терапії вемурафенібом може бути необхідним період вимивання тривалістю 8 днів з метою уникнення взаємодії під час наступного лікування.

Вплив вемурафенібу на транспортні системи інших речовин

В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є інгібітором еффлюксного переносника (Р-gp). Клінічне значення цього явища невідоме. Не можна виключити, що вемурафеніб може збільшувати експозицію інших лікарських засобів, транспортування яких здійснюється Р-gp.

На сьогодні невідомий потенційний вплив вемурафенібу на інші транспортери (наприклад, BCRP).

Вплив лікарських засобів на вемурафеніб при супутньому застосуванні

Результати досліджень іn vitro свідчать, що метаболізм CYP3A4 і глюкуронізація відповідають за метаболізм вемурафенібу. Екскреція з жовчю є ще одним важливим механізмом виведення вемурафенібу. Немає клінічних даних, які демонстрували б вплив сильних індукторів або інгібіторів CYP3A4 та/чи активності транспортного білка на експозицію вемурафенібом.

Вемурафеніб слід приймати з обережністю у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, глюкуронізації та/чи транспортних білків (наприклад, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, кетоконазолом, ітраконазолом, воріконазолом, посаконазолом, нефазолоном, атазанавіром).

Одночасне застосування з сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/чи CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, ріфабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробоєм) може призвести до недостатньої експозиції вемурафенібу. Тому слід уникати одночасного застосування вемурафенібу з сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/чи CYP3A4.

В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є субстратом еффлюксного переносника (Р-gp). Вплив індукторів та інгібіторів Р-gp на експозицію вемурафенібу невідомий. Не можна виключити, що на фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які інгібують чи вливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, рітонавір, хінідин, дронедарон, аміодаррон, ітраконазол, ранолазин).

На сьогодні невідомо, чи є вемурафеніб субстратом інших транспортних білків.

Діюча речовина: vemurafenib;

1 таблетка містить вемурафенібу 240 мг у вигляді ко-преципітату вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцинату (у співвідношенні 3:7);

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з машинами і складними механізмами не проводилися. Пацієнтів слід проінформувати про можливість виникнення слабкості або проблем із зором.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом щонайменше 6 місяців після лікування.

Вемурафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає даних щодо застосування вемурафенібу вагітним жінкам.

В ході доклінічних досліджень ознак тератогенності препарату "Зелбораф" для ембріонів/плодів щурів не виявлено. В дослідженнях на тваринах було виявлено, що вемурафеніб проникає через плаценту. Препарат Зелбораф слід призначати вагітним жінкам тільки якщо можлива користь для матері перевищує ризик для плоду.

Невідомо, чи проникає вемурафеніб у грудне молоко. При застосуванні препарату під час годування груддю не можна виключити ризик несприятливого впливу на новонародженого/немовля. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому препарату "Зелбораф" має основуватися на результатах оцінки користі від годування груддю для дитини і користі від прийому препарату для матері.

Спеціальні дослідження вемурафенібу щодо впливу на фертильність не проводилися на тваринах. Однак в дослідженнях токсичності багаторазових доз не були виявлені гістопатологічні зміни в репродуктивних органах.

Безпека та ефективність вемурафенібу для дітей та підлітків (<18 років) не досліджувалась.

Монотерапія неоперабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.

Стандартне дозування

Лікування вемурафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження.

Рекомендована доза вемурафенібу становить 960 мг (4 таблетки по 240 мг) двічі на добу; добова доза – 1 920 мг. Першу дозу слід приймати вранці, другу – ввечері, приблизно через 12 годин. Обидві дози слід приймати за годину до або через дві години після їди.

Таблетки вемурафенібу слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки вемурафенібу не слід розжовувати або розламувати.

Тривалість лікування

Терапію вемурафенібом рекомендується продовжувати до початку прогресування хвороби або появи неприпустимих ознак токсичності (див. Таблицю 1).

Пропущені дози

Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше для підтримування режиму дозування двічі на добу, однак інтервал між прийомом пропущеної дози і прийомом наступної дози має становити не менше 4 годин. Не слід приймати обидві дози препарату одночасно.

Блювання

При виникненні блювання після прийому вемурафенібу не слід приймати додаткову дозу препарату Зелбораф, однак лікування слід продовжувати за звичайною схемою.

Корекція дози

Якщо з’явилися побічні реакції або подовжився інтервал QTс, може бути потрібним зниження дози препарату, тимчасове припинення лікування або остаточне припинення застосування вемурафенібу.

Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.

При плоскоклітинному раку шкіри змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується.

Таблиця 1. Корекція дози

*Інтенсивність клінічних небажаних явищ за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ версії 4.0 (СТСАЕ).

Таблиця 2. План модифікації дози, заснований на подовженні інтервалу QT

Спеціальні рекомендації із дозування

Пацієнти літнього віку: пацієнтам віком ≥65 років спеціальна корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок: існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з нирковою недостатністю. Ризик збільшення експозиції у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не може бути виключено. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю.

Порушення функції печінки: існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з печінковою недостатністю. Оскільки вемурафеніб виводиться через печінку, в пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищена експозиція, тому слід ретельно спостерігати за такими пацієнтами.

Пацієнти неєвропеоїдної раси: безпеку та ефективність не встановлено.

Особливості застосування

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини з використанням валідованого методу дослідження. Ефективність і безпека вемурафенібу для пацієнтів з пухлинами, експресуючими BRAF V600 не-Е мутації, однозначно не встановлені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Вемурафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми.

Реакції гіперчутливості

На фоні прийому препарату Зелбораф зареєстровано серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати синдром Стівенса-Джонсона, генералізований висип, еритему і артеріальну гіпотензію. При розвитку серйозних реакцій гіперчутливості прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Дерматологічні реакції

В пілотних клінічних дослідженнях повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції у пацієнтів, що отримували вемурафеніб, які включали рідкі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу. У пацієнтів, які перенесли тяжку дерматологічну реакцію, лікування вемурафенібом слід припинити назавжди.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT, пропорційне тривалості застосування препарату, спостерігалося в ході неконтрольованого, відкритого дослідження інтервалу QT ІІ фази, в якому брали участь раніше ліковані пацієнти з метастатичною меланомою (див. розділ «Побічні реакції»). Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу «пірует».

Лікування вемурафенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) і синдромом подовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

Перед початком прийому препарату, через місяць лікування вемурафенібом і після кожної зміни його дози необхідно виконувати ЕКГ і дослідження електролітного балансу. В подальшому реєстрацію ЕКГ і визначення вмісту електролітів необхідно повторювати пацієнтам (зокрема з тяжким порушенням функції печінки) щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних показань.

Якщо коригований інтервал QT становить більше 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування коригований інтервал QT становить більше 500 мс, слід тимчасово перервати лікування препаратом Зелбораф, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) і досягнути корекції кардіальних факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, застійна серцева недостатність, брадіаритмії).

Не слід повторно ініціювати лікування до тих пір, поки інтервал QT не буде менше 500 мс, і повторне лікування слід починати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 1. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення коригованого інтервалу QT становить більше 500 мс і відрізняється від початкового значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату більше ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Офтальмологічні реакції

Повідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт, ірит і оклюзію вени сітківки. Слід здійснювати рутинне спостереження пацієнтів на предмет появи офтальмологічних реакцій.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, описано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома (див. розділ «Побічні реакції»). Всім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату та повторювати обстеження під час лікування.

При виникненні будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно видалити хірургічним шляхом, направити пацієнта до дерматолога і провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. Контроль за станом шкіри пацієнта повинен продовжуватися щомісяця протягом 6 місяців після лікування плоскоклітинної карциноми шкіри.

При виникненні плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендовано продовжувати лікування без корекції дози. Контроль за станом шкіри пацієнта має продовжуватися протягом 6 місяців після припинення прийому препарату Зелбораф або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно повідомити про це лікарю.

Плоскоклітинна карцинома іншої локалізації

В клінічних дослідженнях застосування вемурафенібу пацієнтам з меланомою не були зареєстровані випадки нешкірної плоскоклітинної карциноми. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї (як мінімум візуальний огляд слизової оболонки порожнини рота і пальпації лімфатичних вузлів) і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату.

Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп’ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.

Огляд анальної зони і органів тазу (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування вемурафенібом або у разі клінічних показань до проведення обстеження.

Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення плоскоклітинних карцином необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід розцінювати як клінічне показання до проведення обстеження.

Первинна меланома, що виникла знову

В клінічних дослідженнях повідомлялося про первинні меланоми, що виникли знову. Ці випадки лікували хірургічним видаленням, і пацієнти продовжували лікування без корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Пошкодження печінки

На фоні прийому препарату Зелбораф можуть виникати патологічні зміни лабораторних параметрів, які характеризують функцію печінки (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком прийому препарату необхідно оцінити рівень печінкових ферментів (трансаміназ і лужної фосфатази) і білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісячно або частіше, якщо є клінічні показання. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з печінковою недостатністю. Пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості у зв’язку з метастазами в печінку без гіпербілірубінемії слід контролювати згідно із загальними рекомендаціями. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня експозиція препарату може зростати (див. розділ «Фармакокінетика»). У зв’язку з цим рекомендується моніторинг, особливо через кілька перших тижнів лікування, оскільки може спостерігатися кумуляція протягом кількох тижнів. Крім того, рекомендується моніторинг ЕКГ щомісяця протягом трьох перших місяців.

Ниркова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»). Вемурафеніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, при цьому ретельно стежити за їхнім станом.

Фоточутливість

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у ході клінічних досліджень, були зареєстровані реакції фоточутливості різного ступеня тяжкості (див. розділ «Побічні реакції»). Всім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. При перебуванні на відкритому повітрі під час прийому препарату пацієнтам слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисні засоби з УФА/УФВ фільтрами і бальзам для губ (сонцезахисний фактор ≥ 30) для захисту від сонячних опіків.

При реакціях фоточутливості 2 ступеня і вище (непереносимість) рекомендується змінити дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Найбільш частими побічними реакціями (>30%), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є артралгія, слабкість, висипи, реакція фоточутливості, нудота, алопеція і свербіж. Дуже часто повідомлялося про плоскоклітинну карциному шкіри, лікування якої як правило було хірургічним.

Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 і <1/10), непоширені (≥1/1000 і <1/100), рідко поширені (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко поширені (<10000).

Побічні реакції на препарат були зареєстровані у двох клінічних дослідженнях: дослідження Фази ІІІ за участю пацієнтів з неоперабельною меланомою або меланомою IV стадії і наявністю мутації BRAF V600 та дослідження Фази ІІ у пацієнтів з меланомою IV стадії та наявністю мутації BRAF V600, у яких щонайменше один курс попередньої системної терапії був неефективним. Для оцінки токсичності вемурафенібу використовувалися критерії СТСАЕ Національного інституту раку, версія 4.0 (загальні критерії токсичності).

Інфекції та інвазії: поширені – фолікуліт.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже поширені – плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; поширені – базально-клітинна карцинома.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – зниження апетиту.

Неврологічні розлади: дуже поширені – головний біль, порушення смаку; поширені – параліч 7-ї пари черепно-мозкових нервів; непоширені – периферична невропатія.

Порушення з боку органу зору: поширені – увеїт; непоширені – оклюзія вени сітківки.

Судинні розлади: непоширені – васкуліт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – кашель.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – діарея, блювання, нудота, запор.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – реакція фоточутливості, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік; поширені – синдром долонно-підошовної еритродисестезії, вузлова еритема, фолікулярний кератоз; непоширені – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже поширені – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, скелетно-м'язовий біль, біль у спині.

Загальні розлади: дуже поширені – слабкість, гіпертермія, периферичний набряк, астенія.

Дослідження: дуже поширені – підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; поширені – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, зниження маси тіла; непоширені – підвищення рівня АСТ.

Окремі побічні реакції

Підвищення рівня печінкових ферментів (від нормального рівня до 3 або 4 ступеня тяжкості): дуже поширені – підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; поширені – підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну; непоширені – підвищення рівня АСТ.

Не спостерігалося підвищення рівня АЛТ, лужної фосфатази і білірубіну до 4 ступеня тяжкості.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Частота випадків появи плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф в різних дослідженнях, становила близько 20 %. У більшості випадків після аналізу зразків тканин, виконаного в незалежній центральній дерматологічній лабораторії, утворення були класифіковані як кератоакантома або змішана кератоакантома (52%).

Серед новоутворень, класифікованих як «інші» (43 %), переважали доброякісні ураження шкіри (наприклад, звичайна бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста). Плоскоклітинна карцинома шкіри як правило розвивалася на початковому етапі терапії, медіана часу до першої появи становила 7-8 тижнів.

Приблизно у 33% пацієнтів, у яких була діагностована плоскоклітинна карцинома шкіри, спостерігалися рецидиви карциноми, медіана часу до повторної появи плоскоклітинної карциноми шкіри становила 6 тижнів. В описаних випадках лікування плоскоклітинної карциноми шкіри, як правило, було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози.

Нова первинна меланома

В клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, пов’язані із застосуванням вемурафенібу. Серед серйозних реакцій гіперчутливості спостерігалися синдром Стівенса-Джонсона, генералізований висип, еритема, гіпотензія. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри

Про тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи рідкі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні тяжких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди.

Подовження інтервалу QT

Централізований аналіз параметрів ЕКГ, зареєстрованих у ході відкритого неконтрольованого дослідження інтервалу QT II фази за участю 132 пацієнтів, які отримували препарат "Зелбораф" у дозі 960 мг двічі на добу, виявив збільшення коригованого інтервалу QT, що залежало від тривалості прийому препарату.

Середнє збільшення коригованого інтервалу QT після першого місяця прийому препарату стабільно становило від 12 до 15 мс, найбільш виражене середнє збільшення коригованого інтервалу QT (15,1 мс; верхня межа 95% довірчого інтервалу: 17,7 мс) спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії (n = 90 пацієнтів).

У двох пацієнтів (1,5 %) на фоні застосування препарату абсолютне значення коригованого інтервалу QT становило більше 500 мс (ступінь 3 згідно із Загальними критеріями токсичності небажаних явищ), і лише у одного пацієнта (0,8 %) збільшення коригованого інтервалу QT у порівнянні з початковим значенням становило більше 60 мс.

Пацієнти особливих груп

Пацієнти літнього віку

В дослідженні ІІІ фази 94 (28%) із 336 пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, які отримували лікування вемурафенібом, були віком ≥65 років. Пацієнти літнього віку (≥65 років) мають вищу імовірність розвитку побічних реакцій, у тому числі плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту і кардіальних розладів.

Гендерна різниця

В ході клінічних досліджень вемурафенібу наступні побічні реакції 3 ступеня тяжкості реєструвалися частіше у жінок: висип, артралгія і фоточутливість.

Специфічного антидоту, який можна було б застосовувати у випадках передозування препаратом "Зелбораф", немає. У разі появи побічних реакцій необхідно призначити симптоматичне лікування. В клінічних дослідженнях вемурафенібу випадки передозування не були зареєстровані. У випадку підозри на передозування слід припинити застосування вемурафенібу і призначити підтримувальне лікування.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці.

Препарат застосовується при неоперабельній або метастатичній меланомі з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів за допомогою монотерапії.