Зелбораф табл. п/о 240 мг № 56

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые, от розово-белого до оранжево-белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «VEM» с одной стороны.

Механизм действия

Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором фермента серин-треонин киназы, кодируемого геномом BRAF. Мутации в гене BRAF, характеризующиеся заменой валина в позициях аминокислоты 600, приводит к конститутивной активации белка BRAF, что может способствовать пролиферации клеток в отсутствии факторов роста, которые в норме необходимы для пролиферации.

Доклинические данные свидетельствуют, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF киназы с активационным кодом 600 мутаций.

Таблица 3. Киназная ингибирующая активность вемурафениба против различных BRAF киназ

Это ингибирующее действие было подтверждено методом ERK фосфорилирования и клеточным антипролиферационным методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600 мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферационного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 против V600 мутированных клеточных линий (V200 и 14,32 мкм соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема препарата "Зелбораф" необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях ІІ и ІІІ фазы определение наличия мутации BRAF V600 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600). Также для определения наличия мутации BRAF V600 использовали метод секвенирования.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата "Зелбораф" изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пациенты, ранее не получавшие лечение (N025026)

675 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение, были рандомизированы на лечение препаратом Зелббораф (960 мг дважды в сутки ежедневно) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м ² в 1-й день каждые 3 недели) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживание без прогрессирования заболевания.

Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности по общему выживанию (p<0,0001) и выживанию без прогрессирования (p<0,0001) (нестратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составила 5,3 месяца в группе лечения препаратом "Зелбораф" по сравнению с 1,6 месяца в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0,26 (0,0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения препаратом "Зелбораф" и дакарбазином соответственно.

Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предварительного системного лечения (NP 22657)

Неконтролируемое исследование II фазы, проведенное у 132 пациентов с метастатической меланомой, ранее получивших хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию равнялся 53% (подтвержденный процент ответа на терапию был оценен независимым исследовательским комитетом) при среднем периоде наблюдение 12,9 месяца. Средняя продолжительность общей выживаемости составляла 15,9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составляла 77%, через 12 месяцев. 58%.

Вемурафениб относится к IV классу субстанций (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью) по критериям системы классификации лекарственных средств. Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг два раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациента, у которых было достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 20 дней), а также популяционным фармакокинетическим методом.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна

При приеме вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки в форме таблеток по 240 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 4 часов. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в сутки наблюдается выраженное накопление препарата, характеризующееся существенной индивидуальной вариабельностью. В исследовании ІІ фазы AUC_{0-8 ч} и максимальная концентрация (C_max) в первый день составляли 22,1 ± 12,7 мкг · год/мл и 4,1 ± 2,3 мкг/мл.

По результатам некомпартментного анализа после приема вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки в день 15/день 1 соотношение варьировало от 15- до 17-кратного относительно AUC и от 13- до 14-кратного относительно C_max, при этом в равновесном состоянии AUC0-8 ч и Cmax составляли 380,2 ± 143,6 мкг · год/мл и 56,7 ± 21,8 мкг/мл соответственно.

На сегодняшний день неизвестно, влияет ли пища на всасывание вемурафениба. Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови стабильна в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы.

После перорального приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 ч ^-1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).

Распределение

Объем распределения вемурафениба, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса масс человека с одиночной дозой меченного изотопом 14С вемурафениба, назначенного перорально в равновесном состоянии. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафениба in vitro. Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде. Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Виведення

Кліренс вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 29,3 л/день (індивідуальна варіабельність становить 31,9%). Період напіввиведення вемурафенібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, становить 51,6 години (діапазон між 5-м і 95-м перцентилем становить 29,8–119,5 години).

В дослідженні балансу мас при пероральному прийомі вемурафенібу в середньому 95% дози відновлювалося протягом 18 днів. Більшість матеріалу, пов’язаного із вемурафенібом (94%), відновлювалося з фекаліями і менше (1%) – з сечею. Виділення з жовчю незміненого препарату може бути важливим шляхом виведення препарату. Однак, у зв’язку з невідомою абсолютною біодоступністю, значення виведення через печінку і нирки препарату у незмінному вигляді невідоме. Вемурафеніб є субстратом і інгібітором P-gp in vitro.

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп

Пацієнти літнього віку: за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не має статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу.

Гендерні відмінності: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що стать має статистично значущий вплив на індивідуальну варіабельність фармакокінетичних параметрів: кліренс препарату, що спостерігався у чоловіків, був більше на 17%, а об’єм розподілу – на 48%. Незрозуміло, чи причиною цьому є стать чи розмір тіла. Однак ця різниця є не настільки великою, щоб коригувати дозу залежно від розміру тіла або статі.

Пацієнти із порушеннями функції нирок: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у клінічних дослідженнях пацієнтів з метастатичною меланомою, було показано, що ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості не впливає на кліренс вемурафенібу (кліренс креатиніну >40 мл/хв.).

Пацієнти із порушеннями функції печінки: виходячи з доклінічних даних та досліджень мас-балансу, у людини вемурафеніб виводиться переважно через печінку. В популяційному фармакокінетичному аналізі з використанням даних клінічних досліджень пацієнтів з метастатичною меланомою збільшення рівня АСТ і АЛТ і загального білірубіну майже до триразового перевищення верхньої межі норми не впливали на кліренс вемурафенібу. Недостатньо даних для визначення ефекту метаболічної або екскреторної печінкової недостатності на фармакокінетику вемурафенібу.

Діти: дослідження фармакокінетичних параметрів вемурафенібу у дітей та підлітків не проводились.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01Х Е15.

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP3A4, включая пероральные контрацептивы.

До начала одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий« Применение в период беременности или кормления грудью.

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если вемурафениб применяется одновременно с варфарином.

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

На фармакокинетику вемурафениба могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или влияют на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритона вер, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) (см. раздел « лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов Р-gp, глюкуронизации, CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий&ra. Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафениба.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние вемурафениба на субстраты CYP

Угнетение CYP1A2 наблюдалось при сопутствующем применении кофеина в разовой дозе после многократного применения вемурафениба в течение 15 дней. Одновременное применение вемурафениба повышает AUC кофеина в среднем в 2,6 раза (максимально – до 10 раз). Вемурафениб может увеличивать AUC веществ, предпочтительно метаболизирующихся посредством CYP1A2, при этом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Угнетение CYP1A2 наблюдалось при сопутствующем применении мидазолама в разовой дозе после многократного применения вемурафениба в течение 15 дней. Одновременное применение вемурафениба повышает AUC мидазолама в среднем на 32% (максимально – до 80%). Вемурафениб может увеличивать AUC веществ, предпочтительно метаболизирующихся посредством CYP3A4. Исходя из этого взаимодействия, эффективность противозачаточных таблеток, метаболизирующихся CYP3A4 и применяемых одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

Наблюдалась слабая индукция CYP2В6 in vitroпри концентрации вемурафениба 10 мкм. На сегодняшний день неизвестно, снижает ли вемурафениб в концентрации 100 мкм в плазме крови у пациентов в равновесном состоянии (приблизительно 50 мкг/мл) концентрацию в плазме крови субстратов CYP2В6, таких как бупропион, при одновременном применении с вемурафенибом.

При сопутствующем применении разовой дозы варфарина после многократного приема вемурафениба в течение 15 дней у некоторых пациентов отмечался рост экспозиции варфарина (в среднем на 20%) (см. раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении вемурафениба с варфарином (CYP2C9) пациентам с меланомой.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафениба полное ингибирующее действие вемурафениба на лекарственное средство при сопутствующем применении может не наблюдаться до 8 дня лечения вемурафенибом. После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней во избежание взаимодействия во время последующего лечения.

Влияние вемурафениба на транспортные системы других веществ

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором эффлюксного переносчика (Р-gp). Клиническое значение этого явления неизвестно. Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию других лекарственных средств, транспортировка которых осуществляется Р-gp.

На сегодняшний день неизвестно потенциальное влияние вемурафениба на другие транспортеры (например, BCRP).

Влияние лекарственных средств на вемурафениб при сопутствующем применении

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафениба. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом выведения вемурафениба. Нет клинических данных, которые бы демонстрировали влияние сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 и/или активности транспортного белка на экспозицию вемурафенибом.

Вемурафениб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронизации и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вариконазолом, посаконазолом). Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафениба. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафениба с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP3A4.

В исследованиях in vitroбыло продемонстрировано, что вемурафениб является субстратом эффлюксного переносчика (Р-gp). Влияние индукторов и ингибиторов Р-gp на экспозицию вемурафениба неизвестно. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафениба могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или вливают на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодаррон, итраконазол, ранолазин).

На сегодняшний день неизвестно, является ли вемурафениб субстратом других транспортных белков.

Действующее вещество:vemurafenib;

1 таблетка содержит вемурафениба 240 мг в виде копреципитата вемурафениба и гипромелозы ацетата сукцината (в соотношении 3:7);

вспомогательные вещества:кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния; оболочка таблетки:спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Исследования влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с машинами и сложными механизмами не проводились. Пациентам следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и не менее 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о применении вемурафениба беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата "Зелбораф" для эмбрионов/плодов крыс не обнаружено. В исследованиях на животных было обнаружено, что вемурафениб проникает через плаценту. Препарат "Зелбораф" следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата "Зелбораф" должно основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальные исследования вемурафениба по влиянию на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз не были обнаружены гистопатологические изменения в репродуктивных органах.

Безопасность и эффективность вемурафениба для детей и подростков (18 лет) не исследовалась.

Монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружена мутация BRAF V600.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Стандартная дозировка

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования.

Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в сутки; суточная доза – 1920 мг. Первую дозу следует принимать утром, вторую – вечером, примерно через 12 часов. Обе дозы следует принимать за час до или через два часа после еды.

Таблетки вемурафениба следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки вемурафениба не следует разжевывать или разламывать.

Продолжительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления недопустимых признаков токсичности (см. Таблицу 1).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозировки дважды в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы одновременно.

Рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу Зелборафа, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

Коррекция дозы

Если появились побочные реакции или удлинился интервал QTс, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения или окончательное прекращение применения вемурафениба.

Не следует снижать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

При плоскоклеточном раке кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица 1. Коррекция дозы

*Интенсивность клинических нежелательных явлений по Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4.0 (СТСАЭ).

Таблица 2. План модификации дозы, основанный на удлинении интервала QT

Специальные рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста: пациентам в возрасте 65 лет специальная коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции почек: существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключен. Следует тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушения функции печени: существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за такими пациентами.

Пациенты неевропеоидной расы:безопасность и эффективность не установлены.

Особенности применения

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного метода исследования. Эффективность и безопасность вемурафениба для пациентов с опухолями, экспрессирующими BRAF V600 не-Е мутации, однозначно не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Вемурафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованную сыпь, эритему и артериальную гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф следует прекратить навсегда.

Дерматологические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. У пациентов, перенесших тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное длительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого, открытого исследования интервала QT II фазы, в котором принимали участие ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. раздел Побочные реакции). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пирует».

Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорректированными нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата через месяц лечения вемурафенибом и после каждого изменения его дозы необходимо выполнять ЭКГ и исследование электролитного баланса. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в том числе с тяжелым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний.

Если корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение Зелборафом, устранить электролитные нарушения (в том числе баланса магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии).

Не следует повторно инициировать лечение до тех пор, пока интервал QT не будет менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 1. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корректируемого интервала QT составляет более 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф следует прекратить навсегда.

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, в том числе увеит, ирит и окклюзию вены сетчатки. Следует осуществлять рутинное наблюдение пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших препарат "Зелбораф", описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата и повторять обследование во время лечения.

При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента должен продолжаться ежемесячно в течение 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи.

При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль за состоянием кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема Зелборафа или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафениба пациентам с меланомой не были зарегистрированы случаи некожной плоскоклеточной карциномы. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой полости рта и пальпации лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата.

Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Обзор анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или в случае клинических показаний к проведению обследования.

После прекращения приема "Зелборафа" обследования с целью выявления плоскоклеточных карцином необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует расценивать как клиническое показание к проведению обследования.

Первоначальная меланома, возникшая снова

В клинических исследованиях сообщалось о вновь возникших первичных меланомах. Эти случаи лечили хирургическим удалением и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Повреждение печени

На фоне приема препарата "Зелбораф" могут возникать патологические изменения лабораторных параметров, которые характеризуют функцию печени (см. раздел Побочные реакции). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а при приеме препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует снизить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с печеночной недостаточностью. Пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать в соответствии с общими рекомендациями. Получены только очень ограниченные данные о пациентах с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени экспозиция препарата может возрастать (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с этим рекомендуется мониторинг, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение трех первых месяцев.

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Получены только очень ограниченные данные о пациентах с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, при этом тщательно следить за их состоянием.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат "Зелбораф" в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности различной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приема Зелборафа следует избегать пребывания на солнце. При нахождении на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА/УФВ фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности 2 степени и выше (непереносимость) рекомендуется изменить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Наиболее частыми побочными реакциями (30%), о которых сообщалось при применении вемурафениба, являются артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, тошнота, алопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи, лечение которой как правило было хирургическим.

Для определения частоты побочных реакций используют следующие категории: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 и <1/10), нераспространенные (≥1/1000 и <1/100) ), редко распространены (≥1/10000 и <1/1000), очень редко распространены (<10000).

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в двух клинических исследованиях: исследование Фазы III при участии пациентов с неоперабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследование Фазы II у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 по меньшей мере, один курс предварительной системной терапии был неэффективным. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии СТСАЭ Национального института рака, версия 4.0 (общие критерии токсичности).

Инфекции и инвазии: распространены – фолликулит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): очень распространены – плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; распространены – базально-клеточная карцинома.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень распространены – снижение аппетита.

Неврологические расстройства: очень распространены – головная боль, нарушение вкуса; распространены – паралич 7-й пары черепно-мозговых нервов; нераспространенные – периферическая невропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: распространены – увеит; нераспространенные – окклюзия вены сетчатки.

Сосудистые расстройства: нераспространенные – васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространены – кашель.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространены – диарея, рвота, тошнота, запор.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены – реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог; распространены – синдром ладонно-подошвенной эритродисестезии, узловая эритема, фолликулярный кератоз; нераспространенные – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень распространены – артралгия, миалгия, боли в конечностях, скелетно-мышечная боль, боли в спине.

Общие нарушения: очень распространены – слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследования: очень распространены – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; распространены – повышение уровня АЛТ; повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня билирубина; снижение массы тела; нераспространенные – повышение уровня АСТ.

Отдельные побочные реакции

Повышение уровня печеночных ферментов (от нормального уровня до 3 или 4 степени тяжести): распространены – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; распространены – повышение уровня АЛТ; повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня билирубина; нераспространенные – повышение уровня АСТ.

Не наблюдалось повышения уровня АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина до 4 степени тяжести.

Плоскоклеточная карцинома кожи

Частота случаев появления плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф в различных исследованиях, составила около 20%. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образование были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52%).

Среди новообразований, классифицированных как «другие» (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклеточная карцинома кожи обычно развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель.

Приблизительно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости коррекции дозы.

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, связанные с применением вемурафениба. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.

Удлинение интервала QT

Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого исследования интервала QT II фазы с участием 132 пациентов, получавших препарат "Зелбораф" в дозе 960 мг дважды в сутки, выявил увеличение корректированного интервала QT, что зависело от длительности приема препарата.

Среднее увеличение корректированного интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корректированного интервала QT (15,1 мс; верхний предел 95% доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии (n=90 пациентов).

У двух пациентов (1,5%) на фоне применения препарата абсолютное значение корректированного интервала QT составляло более 500 мс (степень 3 согласно Общим критериям токсичности нежелательных явлений), и только у одного пациента (0,8%) увеличение корректированного интервала QT по сравнению с начальным значением составляло более 60 мс.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании ІІІ фазы 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте 65 лет. Пациенты пожилого возраста (65 лет) имеют высшую вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижение аппетита и кардиальных расстройств.

Гендерная разница

В ходе клинических исследований вемурафениба последующие побочные реакции 3 степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и фоточувствительность.

Специфического антидота, который можно применять в случаях передозировки препаратом "Зелбораф", нет. При появлении побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафениба и назначить поддерживающее лечение.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию. При появлении побочных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф, не существует.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Препарат применяется при неоперабельной или метастатической меланоме с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.