Ефстат таблетки в/о 80 мг блістер № 28

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у пачці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довгастої форми, двоопуклі, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з гравіюванням або на одному боці і з гладкою поверхнею на іншій стороні.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини та утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов'язана із зменшенням концентрації сечової кислоти у сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний та селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нМ. Доведено, що фебуксостат значно пригнічує активність як окисленої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, як гуаніндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорібосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.

У здорових добровольців максимальна концентрація в плазмі крові (Сmax) та площа під кривою співвідношення концентрації до часу (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 до 120 мг. При дозах від 120 до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10-240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не спостерігалося. Очікуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5-8 годин.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (tmax (час досягнення максимальної концентрації) – 1,0-1,5 години) та добре (84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу Cmax відповідно становить 2,8-3,2 мкг/мл і 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні в дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею Cmax зменшувалась на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від їди.

Розподіл. Передбачуваний об'єм розподілу в рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування в дозі 10–300 мг. Ступінь зв'язування з білками плазми крові (переважно з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози від 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату рівень зв'язування з білками плазми коливається від 82 до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон'югації за участю урідінфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Усього описано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболітів фебуксостату: 3 з них були виявлені у людини у плазмі крові. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ці окислені метаболіти утворюються переважно під дією CYPА1, CYPА2, CYP2С8 та CYP2С9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ -глюконілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно в 1,8 рази від 7,5 мкг/год/мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок до 13,2 мкг/год/мл у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 та 4 рази відповідно. Однак пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено істотних змін Сmax та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) печінковою недостатністю по порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) не проводились.

Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено істотних змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Пол. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату Сmax та AUC фебуксостату у жінок були на 24% та 12% відповідно вище, ніж у чоловіків. Однак максимальна концентрація та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

Меркаптопурін/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, його одночасне застосування з меркаптопурином та азатіоприном не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох лікарських засобів у плазмі, що може спричинити токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостату з лікарськими засобами, що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилося.

Дослідження взаємодії фебуксостату при цитотоксичній хіміотерапії не проводилися.

Під час дослідження пацієнтам із СЛО з кількома режимами хіміотерапії призначали фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський засіб-лікарський засіб та лікарський засіб-захворювання не досліджувалися. Тому можливі взаємодії з будь-якими цитотоксичними лікарськими засобами, які призначаються спільно, виключати не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У ході дослідження у здорових добровольців, паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону та його метаболіту N-дезметил розиглітазону, що демонструє, що фебуксостат in 2 C Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 корекція дози цих лікарських засобів не потрібна.

Теофілін

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати показали, що одночасне застосування фебуксостату в дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофіліном без особливих попереджень.

Даних про дозу фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть змінювати виведення фебуксостату.

У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату і напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax становить 28%, AUC – 41%, t1/2 – 26%). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна застосовувати одночасно з напроксеном без зміни дози цих лікарських засобів.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та знижувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які приймають потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти в плазмі крові через 1-2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксотату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазид/варфарин

Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без зміни дози лікарських засобів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом.

Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) та активність фактора VІІ.

Дезіпрамін/субстрати CYP2D6

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезіпраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку гноблюючу дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Отже, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення Cmax на 32 %, проте AUC фебуксостату істотно не змінюється, тому фебуксостат можна поєднувати із застосуванням антацидів. /p>

діюча речовина: febuxostat;
1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, стеарат магнію, вода очищена;
плівкове покриття: полівініловий спирт (E 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (E 1521), тальк (E 553b), заліза оксид жовтий (Е 172), вода очищена.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезії та порушення чіткості зору на фоні застосування фебуксостату, тому пацієнтам, які застосовують фебуксостат, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами, доки вони не будуть впевнені у відсутності вищезгаданих. .

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу протягом вагітності та здоров'я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів.

Потенційний ризик для людини невідомий. У зв'язку з вищевикладеним застосування фебуксостату протипоказане під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає в грудне молоко і негативно впливає на розвиток новонароджених, яких годують груддю. Ризик потрапляння лікарського засобу до грудного молока не може бути виключений.

У зв'язку з вищевикладеним застосування фебуксостату в період годування груддю протипоказано.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.

Застосування фебуксостату пацієнтам віком до 18 років не показане через відсутність досвіду його застосування у педіатрії.

Для дозування 80 мг та 120 мг

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів, у тому числі за наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час або в анамнезі.

Для дозування 120 мг

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛО).

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам.

Повішена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Подагра

Тривалість профілактики нападів подагри становить не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛО)

Рекомендована доза становить 120 мг 1 раз на добу. Застосовують перорально, незалежно від їди. Застосування Ефстату слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії та продовжувати не менше 7 діб: проте прийом препарату можна продовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) ефективність та безпека лікарського засобу вивчені недостатньо.

Печінкова недостатність

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П'ю) не проводили.

Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки в середньому обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛО). Пацієнтам з легким або середнім ступенем печінкової недостатності корекція дози у зв'язку зі станом функції печінки не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів

Досвіду застосування фебуксостату цієї категорії пацієнтів немає, тому застосування лікарського засобу не показано.

Спосіб застосування

Застосовують внутрішньо незалежно від їди.

Особливості застосування

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, які застосовували дозу від 10 до 300 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (приступи) подагри, порушення функції печінки, пронос, нудота, головний біль, висип та набряки. Ці реакції були, як правило, легким і середнім ступенем тяжкості. Під час постмаркетингового спостереження були повідомлення про поодинокі випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.

У наведеній нижче таблиці зазначені побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату пацієнтами і класифіковані таким чином: часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/ 100) і рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів з подагрою. У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлені як зменшення ступеня тяжкості.

Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих рандомізованих розширених довгострокових досліджень та у період постмаркетингового спостереження у пацієнтів з подагрою

* Побічні реакції, які спостерігалися в межах посмаркетингового аналізу.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, спостерігалися під час клінічних досліджень, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Загострення (приступи) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалась з часом.

Опис окремих побічних реакцій

У рамках постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірною реакцією у вигляді інфільтрованого макулопапульозного висипу, генералізованого або ексфоліативного висипання, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, лихоманкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та органів і нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (приступи) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпеки

Під час рандомізованого, подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO-01), в якому порівнювали фебуксостата та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП) ,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції (11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування). Більшість побічних реакцій були легкими або помірними.

Загалом у ході дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам з подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. таблицю).

З боку серця:

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, шлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи:

Нечасто: кровотечі.

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки «Ефстат» застосовуються дорослим пацієнтам для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів, у тому числі за наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час або в анамнезі.