Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапамілу гідрохлорид є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу гідрохлориду у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування верапамілу та препаратів, які в основному метаболізуються CYP3A4 або є субстратом P-gp, може бути пов’язано з підвищенням концентрацій препаратів, що може збільшувати або подовжувати як терапевтичні, так і несприятливі ефекти супутнього препарату.
Потенційні взаємодії, пов’язані з фармакокінетикою
Антигіпертензивні препарати (наприклад, вазодилататори, інгібітори АПФ, діуретики, α-блокатори, празозин та теразозин): верапамілу гідрохлорид потенціює їх дію.
Хінідин: зменшення кліренсу хінідину (~ 35 %) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів. Тому не слід призначати обидва препарати разом. Поєднання верапамілу та антиаритмічних засобів може призвести до адитивної серцево-судинної дії (наприклад, AV-блокада, брадикардія, гіпотонія, серцева недостатність).
Флекаїнід: істотно змінюється взаємна пригнічувальна дія на міокард, сповільнюється атріовентрикулярна провідність та збільшується тривалість реполяризації.
Теофілін: зниження орального та системного кліренсу ~ на 20 %, у курців – на 11 %. Підвищений рівень теофіліну в сироватці крові може спричинити посилення побічних ефектів.
Карбамазепін: підвищення AUC карбамазепіну (~ 46 %) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією; підвищення рівнів карбамазепіну, що може викликати побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.
Фенітоїн: зниження концентрації верапамілу у плазмі крові.
Іміпрамін: збільшення AUC (~ 15 %) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.
Дантролен: при одночасному застосуванні верапамілу з внутрішньовенним дантроленом може виникнути гіпотонія, депресія міокарда та гіперкаліємія, тому цього поєднання слід уникати.
Глібурид: підвищується Сmах глібуриду на 28 %.
Колхіцин: збільшення AUC (~ у 2 рази) та Сmах (~ у 1,3 раза) колхіцину. Комбіноване застосування цих препаратів не рекомендується. Колхіцин є субстратом як для CYP3A, так і для транспортера витоку, P-глікопротеїну (P-gp). Верапаміл, як відомо, інгібує CYP3A та P-gp. Коли верапаміл та колхіцин вводяться разом, інгібування P-gp та/або CYP3A верапамілом може призвести до посилення впливу колхіцину, тому комбіноване застосування не рекомендується.
Еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин: через взаємний вплив підвищується рівень верапамілу гідрохлориду та макролідів у плазмі крові.
Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC (~ 97 %), Сmax (~ 94 %) і біодоступності після перорального застосування (~ 92 %) верапамілу.
Доксорубіцин (перорально): при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~104 %) та Сmax (~61 %) доксорубіцину у плазмі крові у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих на стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньовенному застосуванні верапамілу не спостерігається.
Фенобарбітал: підвищується оральний кліренс верапамілу гідрохлориду у 5 разів.
Буспірон: збільшення AUC та Сmах у 3-4 рази.
Мідазолам: збільшення AUC у 3 рази та Сmах – у 2 рази.
Верапаміл може збільшувати плазмові концентрації β-блокаторів, що може призвести до адитивної серцево-судинної дії (наприклад, AВ-блокада, брадикардія, гіпотензія, серцева недостатність).
Внутрішньовенні β-блокатори не слід застосовувати пацієнтам, які лікуються верапамілом.
Метопролол: збільшення AUC (~ 32,5 %) та Сmax (~ 41 %) метопрололу у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).
Пропранолол: збільшення AUC (~ 65 %) та Сmax (~ 94 %) пропранололу у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).
Дигоксин: збільшення Сmax (~ 44 %), С12h (~ 53 %), Css (~ 44 %) і AUC (~ 50 %) дигоксину у здорових добровольців. Рекомендовано зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Особливості застосування»).
Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~ 27 %) та екстраренального кліренсу (~ 29 %).
Циметидин: збільшується AUC R-верапамілу гідрохлориду (~ 25 %) та S-верапамілу (~ 40 %) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.
Циклоспорин: збільшення AUC, Сmax, Сss циклоспорину приблизно на 45 %.
Еверолімус: збільшення AUC (~ у 3,5 раза) та Сmax (~ у 2,3 раза) еверолімусу. Збільшення Ctrough верапамілу гідрохлориду (~ у 2,3 раза). Може бути необхідним точне визначення концентрації та корекція дози еверолімусу.
Сиролімус: збільшення AUC (~ у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC (~ у 1,5 раза) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.
Такролімус: можливе збільшення рівня цього препарату у плазмі крові.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин): лікування статинами слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапамілу гідрохлорид, необхідне призначення статинів, слід врахувати необхідне зниження їх дози і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.
Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину у плазмі крові. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу гідрохлориду ~ на 43 %. Хоча прямих клінічних даних in vivo немає, у верапамілу є сильний потенціал суттєво впливати на фармакокінетику аторвастатину, а також симвастатину або ловастатину. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні аторвастатину та верапамілу.
Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину у плазмі крові. Збільшення AUC (~ 63 %) і Сmax (~ 32 %) верапамілу гідрохлориду.
Симвастатин: збільшення AUC симвастатину ~ у 2,6 раза, Сmax симвастатину – у 4,6 раза.
Флувастатин, правастатин і розувастатин: не метаболізуються системою CYP3A4 і в зв’язку з цим практично не взаємодіють з верапамілу гідрохлоридом.
Алмотриптан: збільшення AUC (~ 20 %) і Сmax (~ 24 %) алмотриптану.
Сульфінпіразон: підвищення кліренсу перорального верапамілу гідрохлориду у 3 рази, біодоступності – на 60 %. Можливе зниження гіпотензивного ефекту.
Дабігатран: верапамілу гідрохлорид у формі таблеток з негайним вивільненням збільшує Сmax (до 180 %) та AUC (до 150 %) дабігатрану. Не було помічено значущої взаємодії при введенні верапамілу через 2 години після дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно на 10 % та AUC приблизно на 20 %). Підвищується ризик кровотечі, тому рекомендується ретельне клінічне спостереження, особливо при виникненні кровотечі та за наявності легкого або помірного порушення функції нирок. При одночасному застосуванні з пероральним верапамілу гідрохлоридом може бути необхідним зменшення дози дабігатрану (див. інструкцію для медичного застосування дабігатрану щодо рекомендацій з дозування).
Інші пероральні антикоагулянти прямої дії (ПАПД): підвищення абсорбції ПАПД, оскільки вони є субстратами P-gp. А також знижене виведення ПАПД, які метаболізуються CYP3А4, може призвести до збільшення системної біодоступності ПАПД.
Згідно з деякими даними, збільшується ризик кровотечі, особливо у пацієнтів з додатковими факторами ризику. Може знадобитися зменшення дози ПАПД при застосуванні з пероральним верапамілом (див. інструкцію для медичного застосування щодо дозування ПАПД).
Івабрадин: одночасне застосування з івабрадином протипоказане через додатковий ефект зниження частоти серцебиття верапамілу гідрохлоридом (див. «Протипоказання»).
Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R-верапамілу (~ 49 %) та S-верапамілу (~ 37 %), збільшується Сmax R-верапамілу (~ 75 %) та S-верапамілу (~ 51 %) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу. Слід уникати вживання грейпфрутового соку з верапамілу гідрохлоридом.
Звіробій продірявлений: зменшується AUC R-верапамілу (~ 78 %) та S-верапамілу (~ 80 %) з відповідним зниженням Сmax.
Метформін: одночасне застосування верапамілу з метформіном може зменшити ефективність метформіну.
Інші взаємодії
Противірусні препарати (такі як ритонавір, індинавір): можливе підвищення концентрації верапамілу гідрохлориду в плазмі крові. Тому застосовувати верапамілу гідрохлорид у цій комбінації слід з обережністю або його доза має бути знижена.
Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію, з підвищенням рівнів літію у плазмі крові або без такого. Однак у пацієнтів, які постійно отримували однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, що отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.
Нейром’язові блокатори: клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром’язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих). Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу гідрохлориду та/або дози нейром’язового блокатора при одночасному їх застосуванні.
Ацетилсаліцилова кислота: підвищення ризику кровотеч.
Етанол: верапамілу гідрохлорид затримує розпад та підвищує його рівень в плазмі крові, тим самим посилюється дія етанолу.
b-адреноблокатори: збільшується взаємна пригнічувальна дія на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда, внаслідок цього підвищується ризик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії, АV- та SА (синоатріальної)-блокад, брадикардії, серцевої недостатності, особливо при застосуванні високих доз b-адреноблокаторів або при їх внутрішньовенному введенні.
Особливу групу ризику становлять пацієнти з ознаками хронічної серцевої недостатності, вираженої кардіоміопатії або ті, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда. Комбіновану терапію верапамілу гідрохлориду з b-адреноблокаторами слід проводити тільки за чіткими показаннями та під суворим контролем лікаря.
Дизопірамід (ритмілен): не слід застосовувати одночасно, прийом дизопіраміду треба припинити за 48 годин до початку застосування верапамілу гідрохлориду та, можливо, поновити не раніше ніж через 24 години після припинення прийому верапамілу гідрохлориду.
Солі кальцію та вітамін D: фармакологічний ефект верапамілу гідрохлориду, ймовірно, зменшується.
Рентгеноконтрастні засоби: можливе потенціювання пригнічувального впливу верапамілу гідрохлориду на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда.