Вектибікс конц. д/інф. 20 мг/мл фл. 5 мл

Флакони по 5 мл № 1 у картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна рідина, може містити аморфні білкові частинки від прозорих до білого кольору.

Фармакодинаміка. Механізм дії Панітумумаб — це рекомбінантне повністю людське IgG2 моноклональне антитіло, що зв’язується з високою спорідненістю та специфічністю з людським рецептором епідермального фактора росту (EGFR). EGFR — це трансмембранний глікопротеїн, що входить до підсімейства типу І рецептора тирозинкінази, включаючи EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 та HER4. EGFR сприяє росту клітин у нормальній епітеліальній тканині, включаючи шкіру і фолікули волосся, та експресується на багатьох пухлинних клітинах. Панітумумаб зв’язується з лігандною ділянкою зв’язування EGFR та інгібує аутофосфорилювання рецептора, спричинене всіма відомими лігандами EGFR. Зв’язування панітумумабу з EGFR призводить до інтерналізації рецептора, інгібування росту клітин, індукції апоптозу та зниження продукування інтерлейкіну 8 та судинного ендотеліального фактора росту. Гени KRAS (вірусний онкогенний гомолог саркоми щурів 2 Кірстена) та NRAS (вірусний онкогенний гомолог нейробластоми RAS) є тісно пов’язаними частинами родини онкогенів RAS. KRAS та NRAS кодують невеликі, GTP-зв’язуючі білки, що беруть участь у трансдукції сигналу. Певна кількість подразників, включаючи подразник від EGFR, активують KRAS та NRAS, які, у свою чергу, стимулюють інші внутрішньоклітинні білки, що сприяє проліферації клітин, виживанню клітин та ангіогенезу. Активація мутацій у генів RAS часто відбувається в різних пухлинах людини та бере участь як в онкогенезі, так і в прогресуванні пухлини. Фармакодинамічні ефекти Дослідження іn vitro та дослідження на тваринах in vivo показали, що панітумумаб інгібує ріст та виживання пухлинних клітин, що експресують EGFR. Протипухлинний ефект панітумумабу не спостерігався на ксенотрансплантатах людської пухлини, що не мають експресії EGFR. Додавання панітумумабу при лікуванні разом із радіаційною терапією, хіміотерапією або з іншими цільовими терапевтичними засобами у дослідженнях на тваринах призводило до підвищення протипухлинного ефекту порівняно із лікуванням тільки радіаційною терапією, хіміотерапією або іншими цільовими терапевтичними засобами. Дерматологічні реакції (зокрема вплив на нігті), виявлені у хворих, яких лікували Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, пов'язані з фармакологічною дією терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Імуногенність У всіх терапевтичних протеїнів існує потенціал для імуногенності. Дані стосовно розвитку антипанітумумабних антитіл оцінювались з використанням двох різних діагностичних імунологічних аналізів для визначення споріднених антипанітумумабних антитіл (ELISA, що визначає антитіла з високою спорідненістю, та біосенсорний імунологічний аналіз, що визначає антитіла як з високою, так і з низькою спорідненістю). Для пацієнтів, чиї сироватки тестувалися позитивно при будь-якому діагностичному імунологічному аналізі, біологічний аналіз in vitro виконували для виявлення нейтралізуючих антитіл. Як монотерапія: Частота споріднених антитіл (без урахування введення дози та нестало-позитивних пацієнтів) була < 1%, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і 3,8%, як виявлено аналізом Biacore; Частота нейтралізуючих антитіл (без урахування введення дози та нестало-позитивних пацієнтів) була < 1%; Порівняно з пацієнтами, у яких не розвивались антитіла, ніякого взаємовідношення між присутністю антипанітумумабних антитіл і фармакокінетикою, ефективністю і безпекою не спостерігалося. У комбінації з хіміотерапією на базі іринотекану або оксаліплатину: Частота споріднених антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) становила 1%, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і < 1%, як виявлено аналізом Biacore; Частота нейтралізуючих антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) була < 1%; Ніякого свідчення зміненого профілю безпеки не знайдено для хворих, яких тестовано позитивно на антитіла до Вектибіксу. Виявлення утворення антитіл залежить від чутливості та специфічності аналізу. На частоту визначення позитивних результатів щодо антитіл, що спостерігалася, можуть впливати кілька факторів, включаючи методологію визначення, підготовку зразка, час відбору зразків, супутню терапію та існуючі захворювання. Отже, порівняння результатів щодо антитіл до інших продуктів може дати хибні результати. Фармакокінетика. Вектибікс, що застосовується як монотерапія або в комбінації з хіміотерапією, демонструє нелінійну фармакокінетику. Після введення одноразової дози панітумумабу протягом 1-годинної інфузії площа під кривою «концентрація — час» (AUC) збільшувалася більше ніж пропорційно до дози, а кліренс (CL) панітумумабу знижувався з 30,6 до 4,6 мл/день/кг при збільшенні дози з 0,75 до 9 мг/кг. Проте при дозах, що перевищують 2 мг/кг, AUC панітумумабу збільшується пропорційно до дози. При дотриманні рекомендованого режиму дозування (по 6 мг/кг один раз на 2 тижні протягом одногодинної інфузії) концентрації панітумумабу досягали стійких рівнів на час третьої інфузії з показником (± стандартне відхилення [SD]) максимальної та мінімальної концентрації 213 ± 59 та 39 ± 14 мкг/мл відповідно. Показники (± SD) AUC_0-tau та CL становили 1306 ± 374 мкг•день/мл та 4,9 ± 1,4 мл/кг/день відповідно. Період напіввиведення становив приблизно 7,5 дня (у межах від 3,6 до 10,9 дня). Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів проводився з метою дослідження потенційного впливу обраних коваріацій на фармакокінетику панітумумабу. Отримані результати свідчать, що вік (21–88), стать, раса, функція печінки та функція нирок пацієнта, а також хіміотерапевтичні засоби, ступені забарвлення мембран EGFR (1+, 2+, 3+) у клітинах пухлини не мають явного впливу на фармакокінетику панітумумабу. Клінічних досліджень фармакокінетики панітумумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не проводили.

Антинеопластичнi засоби, моноклональні антитіла. Код АТХ L01XC08.

Дослідження лікарської взаємодії при одночасному застосуванні Вектибіксу та іринотекану хворим з mCRC показали, що фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту SN-38 не змінюються. Результати перехресного порівнювального дослідження показали, що лікування за схемами на основі іринотекану (IFL або FOLFIRI) не має ніякого впливу на фармакокінетику панітумумабу. Одночасне застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить ІФЛ або бевацизумаб, не рекомендується. Висока частота випадків тяжкої діареї спостерігалась при застосуванні панітумумабу у комбінації з ІФЛ (див. розділ «Особливості застосування»); підвищення токсичності та збільшення кількості летальних випадків спостерігалося при застосуванні панітумумабу у комбінації з хіміотерапією та бевацизумабом (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»). Протипоказане застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з метастазуючим колоректальним раком у випадку, якщо пухлина має ген RAS mCRC з ознаками мутації або якщо статус RAS mCRC пухлини невідомий. Короткотривалу виживаність без прогресування захворювання та тривалість загальної виживаності вивчали у пацієнтів з мутованим RAS, які отримували панітумумаб або схему хіміотерапії FOLFOX (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

діюча речовина: panitumumab; 1 мл концентрату містить 20 мг панітумумабу; допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; вода для ін’єкцій.

Вектибікс призначають для лікування дорослих з метастатичним колоректальним раком (mCRC) з немутантним (диким) типом RAS: у першу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФОКС /FOLFOX/ або ФОЛФІРІ /FOLFIRI/; у другу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для хворих, які отримали в першу чергу хіміотерапію на основі фторпіримідину (за винятком іринотекан); як монотерапію у разі відсутності ефекту після лікування за схемами хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану.

Наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості тяжкого ступеня або таких, що загрожували життю, на діючу речовину або допоміжні речовини, що входять до складу препарату Вектибікс (див. розділ «Особливості застосування»). Інтерстиціальна пневмонія або пневмофіброз (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування Вектибіксу у схемах хіміотерапії, які містять оксаліплатин, протипоказана пацієнтам з мутованим RAS mCRC або з невідомим статусом RAS mCRC (див. розділ «Особливості застосування»). Вагітність, період годування груддю. Дитячий вік.

Лікування Вектибіксом повинно проходити під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед початком лікування Вектибіксом потрібно отримати підтвердження статусу RAS дикого типу (KRAS та NRAS). Статус мутації має визначатися у спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованої методики детектування KRAS (ексонів 2, 3 та 4) та NRAS (ексонів 2, 3 та 4) мутацій. Спосіб застосування. Вектибікс необхідно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через інфузійний насос. Перед введенням Вектибікс слід розвести в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) до максимальної концентрації, що не перевищує 10 мг/мл (інструкцію щодо підготовки розчину див. у розділі «Особливі заходи безпеки»). Вектибікс необхідно вводити із застосуванням фільтра, що пропускає 0,2 або 0,22 мікрометра з низькою здатністю зв’язування з білками, через периферичну систему або постійний катетер. Рекомендований час для інфузії становить приблизно 60 хвилин. Якщо першу інфузію пацієнт переніс нормально, то наступні інфузії можуть тривати від 30 до 60 хвилин. Дози, що перевищують 1000 мг, необхідно вводити протягом приблизно 90 хвилин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). До та після введення Вектибіксу інфузійну систему необхідно промити розчином хлориду натрію, щоб уникнути змішування з іншими лікарськими засобами або внутрішньовенними розчинами. У разі виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, може бути потрібне зниження швидкості інфузії (див. розділ «Особливості застосування»). Вектибікс не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Інструкцію щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки». Дози. Рекомендована доза Вектибіксу становить 6 мг/кг маси тіла 1 раз на два тижні. Може бути потрібне корегування дози Вектибіксу у разі серйозних (ступінь 3 і вище) дерматологічних реакцій (див. таблицю 1). Таблиця 1.

Наявність симптомів з боку шкіри: ступінь ≥ ступеня 31	Застосування Вектибіксу	Результат	Регулювання дози
Перший випадок	Відмінити введення 1 або 2 доз	Покращення (< 3 ступеня)	Продовжувати інфузію в дозі 100% від початково призначеної дози
		Не одужав	Припинити застосування
Другий випадок	Відмінити введення 1 або 2 доз	Покращення (< 3 ступеня)	Продовжувати інфузію в дозі 80% від початково призначеної дози
		Не одужав	Припинити застосування
Третій випадок	Відмінити введення 1 або 2 доз	Покращення (< 3 ступеня)	Продовжувати інфузію в дозі 60% від початково призначеної дози
		Не одужав	Припинити застосування
Четвертий випадок	Припинити застосування		-

¹ Більше або дорівнює 3 ступеню: визначається як тяжкий або небезпечний для життя. Особливі групи пацієнтів. Безпеку та ефективність застосування Вектибіксу для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчали. Немає клінічних даних про корекцію дози для пацієнтів літнього віку.

Резюме профілю безпеки На основі аналізу всіх mCRC клінічних досліджень пацієнтів, які отримують Вектибікс у форматі монотерапії та в комбінації з хіміотерапією (n = 2224), частіше всього повідомлялося про шкірні реакції, які виникали приблизно у 94% хворих. Ці реакції пов'язані з фармакологічним впливом Вектибіксу, і більшість із них мали рівень від легкого до помірного ступеня, 23% випадків були тяжкого ступеня (клас 3 NCI-CTC) і < 1% були таким, що загрожували життю (клас 4 NCI-CTC). Щодо клінічного контролю за шкірними реакціями, в тому числі шляхом модифікації дози, див. розділ «Особливості застосування». Побічні реакції, що виникають у ≥ 20% пацієнтів, дуже часто проявлялися у вигляді шлунково-кишкових розладів [діарея (46%), нудота (39%), блювання (26%), запор (23%) і болі в животі (23%)]; загальних розладів [підвищена втомлюваність (35%), лихоманка (21%)]; розладів метаболізму і харчування [зниження апетиту (30%)]; інфекцій та інвазій [параніхія (20%)] і шкірних реакцій та реакцій з боку підшкірної тканини [висип (47%), вугровий дерматит (39%), свербіж (36%), еритема (33%) і сухість шкіряних покривів (21%)]. Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці У таблиці 2 подано побічні реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень з участю пацієнтів з mCRC, які отримували панітумумаб як монотерапію або у комбінації з хіміотерапією (n = 2224), та у спонтанних повідомленнях. Небажані ефекти у кожній групі представлено в порядку зниження ступеня тяжкості. Таблиця 2.

Системи органів за MedDRA	Побічні реакції
	Дуже поширені (≥ 1/10)	Поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100)
Інфекції та інвазії	Кон’юнктивіт, пароніхія1	Пустульозні висипання, запалення підшкірно-жирової клітковини1, запалення сечових шляхів, запалення волосяних фолікулів, локалізовані інфекції	Iнфекція ока, інфекція повік
З боку кровоносної та лімфатичної систем	Анемія	Лейкопенія
З боку імунної системи		Гіперчутливість1	Анафілактична реакція2
З боку метаболізму та трофіки	Гіпокаліємія, гіпомагніємія, зниження апетиту	Гіпокальціємія, дегідратація, гіперглікемія, гіпофосфатемія
Психічні розлади	Інсомнія	Неспокій
З боку нервової системи		Головний біль, запаморочення
З боку органів зору		Блефарит, ріст вій, сльозотеча, гіперемія очей, сухість очей, свербіж очей, подразнення очей	Виразковий кератит1,4, кератит1, подразнення повік
З боку серця		Тахікардія	Ціаноз
З боку судин		Глибокий венозний тромбоз, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи
З боку органів грудної клітки та середостіння	Диспное, кашель	Емболія легеневої артерії, носові кровотечі	Інтерстиціальна хвороба3, бронхоспазм, сухість у носі
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея1, нудота, блювання, біль у животі, стоматит, запор	Ректальні кровотечі, сухість у роті, диспепсія, афтозний стоматит, хейліт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	Потріскані губи Сухі губи
З боку шкіри та підшкірної клітковини1	Акнеформний дерматит, висипання, еритема, свербіж, сухість шкіри, тріщини шкіри, акне, алопеція	Шкірна виразка, ексфоліація шкіри, ексфоліативні висипання, дерматит, папульозні висипання, сверблячі висипання, еритематозні висипання, загальні висипання, макулярні висипання, макуло-папульозні висипання, ураження шкіри, шкірна токсичність, струп, гіпертрихоз, оніхоклазія, ураження нігтів, гіпергідроз, синдром долонно-підошовної пухирчатки	Токсичний епідермальний некроліз1, 4, синдром Стівенса — Джонсона1, 4, некроз шкіри1, 4, ангіоедема1, гірсутизм, вростання нігтів, оніхолізис
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Біль у спині	Біль у кінцівках
Загальні порушення та порушення у місці введення	Підвищена втомлюваність, гіпертермія, астенія, запалення слизових оболонок, периферичний набряк	Біль у грудях, біль, озноб
Травми, отруєння та процедурні ускладнення			Реакції, пов’язані з інфузією1
Результати досліджень	Зниження маси тіла	Зниження рівня магнію в крові

¹ Див. роздiл «Опис окремих побічних реакцій» нижче. ² Див. розділ «Особливості застосування»: Реакції, пов’язані з інфузією. ³ Див. розділ «Особливості застосування»: Легеневі ускладнення. ⁴ Некроз шкіри, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і виразковий кератит — це побічні реакції, пов’язані із застосуванням панітумумабу, про які повідомлялось у післяреєстраційний період. Для цих побічних реакцій максимальна категорія частоти оцінювалася з верхньої межі 95% довірчого інтервалу для точки оцінки на основі нормативних рекомендацій оцінки частоти побічних реакцій у спонтанних повідомленнях. Максимальна частота оцінена з верхньої межі 95% довірчого інтервалу для точки оцінки, а саме 3/2224 (або 0,13%). Профіль безпеки Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією складається із зареєстрованих побічних реакцій на застосування Вектибіксу (як монотерапії) і токсичності режиму хіміотерапії, що проходить паралельно. Нових проявів токсичності або погіршення раніше визнаної токсичності за рамками очікуваного сумарного ефекту не спостерігалося. Шкірні реакції найчастіше спостерігалися у пацієнтів, які отримують панітумумаб у поєднанні з хіміотерапією. Інші реакції токсичності, які спостерігалися з більшою частотою порівняно з монотерапією, включають гіпомагніємію, діарею і стоматит. Ці токсичні реакції нерідко призводили до припинення прийому Вектибіксу або припинення хіміотерапії. Опис окремих побічних реакцій З боку травної системи. Діарея, про яку повідомлялося, була переважно легкою та помірною. Тяжка діарея (3–4 ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалася у 2% пацієнтів, яким застосовували монотерапію Вектибіксом, та в 16% пацієнтів, яким застосовували Вектибікс у комбінації з хіміотерапією. Відомі випадки розвитку гострої ниркової недостатності у пацієнтів з проявами діареї та дегідратації (див. розділ «Особливості застосування»). Реакції, пов’язані з інфузією. Під час клінічних досліджень монотерапії та комбінованої терапії mCRC (n = 2224) інфузійні реакції (поява протягом 24 годин після будь-якої інфузії), які можуть включати такі симптоми/ознаки, як озноб, лихоманка або задишка, спостерігалися приблизно у 5% пацієнтів, які лікувалися Вектибіксом, з яких 1% були тяжкими (3–4 ступеня за шкалою NCI-CTC). Випадок летального судинного набряку був у пацієнта з метастазами сквамозно-целюлярної карциноми голови та шиї, який отримував лікування Вектибіксом у клінічних дослідженнях. Летальний випадок трапився протягом 24 годин після повторного введення на тлі ангіоедеми (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У післяреєстраційний період також повідомлялось про реакції гіперчутливості, що виникали після 24 годин з моменту введення. Щодо заходів, яких потребують реакції, пов’язані з інфузією, див. розділ «Особливості застосування». З боку шкіри та підшкірної клітковини. Висипи на шкірі переважно виникали на обличчі, на верхній частині грудної клітки та спини, проте могли сягати кінцівок. Є повідомлення, що внаслідок виникнення тяжких реакцій з боку шкіри та підшкірної клітковини розвивалися інфекційні ускладнення, включаючи сепсис (у рідкісних випадках призводили до летального наслідку), та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу. Перші симптоми дерматологічної реакції з’являлися протягом 10 днів, а минали в середньому через 31 день після введення останньої дози Вектибіксу. Пароніхіальне запалення асоціювалося з набряком латеральної складки нігтів на руках та ногах. Дерматологічні реакції (включаючи ефекти з боку нігтів), що відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, були пов’язані з фармакологічними ефектами терапії. Під час усіх клінічних досліджень реакції з боку шкіри спостерігались у приблизно 94% хворих, які одержували Вектибікс як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією (n = 2224). Ці реакції проявлялися в основному у вигляді висипу та акнеформного дерматиту і за тяжкістю були від легкого до помірного ступеня. Тяжкі реакції з боку шкіри (3 ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалися у 23%, а небезпечні для життя реакції з боку шкіри (4 ступеня за шкалою NCI-CTC) були виявлені у < 1% пацієнтів. У пацієнтів, які отримували Вектибiкс, спостерігалися загрозливі для життя і летальнi інфекційнi ускладнення, включаючи некротичний фасцит і сепсис (див. розділ «Особливості застосування»). З приводу дерматологічних реакцій, включаючи рекомендації щодо модифікації дози при клінічному застосуванні препарату, див. розділ «Особливості застосування». У постреєстраційний період рідко повідомлялося про випадки некрозу шкіри, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Особливості застосування»). Офтальмологічна токсичність. Повідомлялося про тяжкі випадки кератиту й виразкового кератиту, що можуть призвести до перфорації рогівки (див. розділ «Особливості застосування»). Особливі групи пацієнтів. Не спостерігалося ніяких відмінностей у безпеці або ефективності монотерапії Вектибіксом для хворих літнього віку (≥ 65 років). Проте підвищена кількість серйозних побічних реакцій спостерігалася у хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою FOLFIRI (45% проти 32%) або хіміотерапією за схемою FOLFOX (52% проти 37%) порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш поширеною серйозною побічною реакцією була діарея у хворих, які лікувалися Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією за схемою FOLFOX або FOLFIRI, а також зневоднення і легенева емболія, коли пацієнти одержували Вектибікс у комбінації з FOLFIRI. Не вивчалася безпека застосування Вектибіксу пацієнтам із нирковою та печінковою недостатністю. Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

У клінічних дослідженнях перевіряли дози до 9 мг/кг включно. Встановлено передозування у разі перевищення вдвічі рекомендованої терапевтичної дози (12 мг/кг). Побічні прояви, що спостерігалися у вигляді токсичності з боку шкіри, діареї, зневоднення та слабкості, відповідали профілю безпечності при застосуванні в рекомендованій дозі.

Зберігати в холодильнику (2-8 °С). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці. Щодо умов зберігання готового розчину див. розділ «Термін придатності».