Варфарин таблетки 3 мг № 100

По 10 таблеток у блістері; по 10 блістерів у картонній пачці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки блакитного кольору, з вкрапленнями, круглої форми, з плоскою поверхнею з односторонньою насічкою у формі хреста; з двоопуклою поверхнею та рискою – 3 мг.

Варфарин блокує синтез вікасол-залежних факторів згортання крові у печінці, а саме: фактора II, VII, IX та X. Фактори згортання крові формуються в результаті карбоксилювання їх білкових попередників, і в цьому процесі вітамін К окиснюється до 2,3-епоксиду вітаміну К. Пероральні антикоагулянти запобігають перетворенню 2,3-епоксиду вітаміну К до вітаміну К, що таким чином призводить до кумуляції 2,3-епоксиду вітаміну К. Це означає, що в наявності є менший вміст вітаміну К, що спричиняє інгібування синтезу факторів згортання крові.

Концентрація цих компонентів у крові знижується і процес згортання уповільнюється. Початок протизгортальної дії спостерігається через 32 - 72 години після початку прийому препарату із розвитком максимального ефекту на 5 - 7 добу від початку застосування препарату.

Після припинення застосування препарату відновлення активності вікасол-залежних факторів згортання крові відбувається протягом 4 - 5 днів.

S-енантіомер варфарину має у 2-5 разів більшу антикоагулянтну активність, ніж R-енантіо-мер варфарину.

Всмоктування. Препарат швидко всмоктується із травного тракту. Залежить від особистих особливостей пацієнта. Розподіл. Зв'язування з білками плазми становить 97 - 99%.

Метаболізм. В організмі людини варфарин міститься у вигляді рацемічної сполуки, при цьому лівообертаюча форма має більшу активність, ніж правообертальні. R- та S-ізомери метаболізуються в печінці різними шляхами. Кожен із ізомерів перетворюється на два основних метаболіти. Основним каталізатором метаболізму для S-енантіомер варфарину є фермент CYP2C9, а для R-енантіомер варфарину - CYP1A2 і CYP3A4. Лівообертальний ізомер варфарину (S-енантіомер) має в 2 - 5 разів більше антикоагулянтну активність, ніж правообертальний ізомер (R-енантіомер), але період напіввиведення останнього більший. Пацієнти з поліморфізмом ферменту CYP2C9, включаючи алелі CYP2C9*2 та CYP2C9*3, можуть мати підвищену чутливість до варфарину та підвищений ризик розвитку кровотеч.

Висновок. Метаболіти варфарину виводяться з жовчю, реабсорбуються у травному тракті та виділяються із сечею. Період напіввиведення становить від 20 до 60 годин. Для R-енантіомера період напіввиведення становить від 37 до 89 годин, а для S-енантіомера - від 21 до 43 годин.

Антитромботичні засоби. Антагоністи вітаміну K.

Код АТХ В01А А03.

Варфарин має невеликий терапевтичний індекс, інші лікарські засоби можуть впливати на дію варфарину. Перед початком лікування, при зміні дозування або при закінченні курсу лікування необхідно обов’язково проконсультуватися з лікарем. Вплив інших лікарських засобів обумовлюється фармакодинамічними та/або фармакокінетичними властивостями.

Не рекомендується починати або припиняти прийом інших лікарських засобів, а також змінювати дози препаратів, які застосовуються, без консультації з лікарем.

Це також стосується безрецептурних лікарських засобів, лікарських засобів рослинного походження, харчових добавок і вітамінів, які застосовуються у дозах, що перевищують рекомендовані. Інтервали між контролем лікування можна поступово збільшувати в процесі лікування. Однак необхідно проводити інтенсивний контроль на початку та в кінці прийому інших лікарських засобів.

Фармакокінетичні взаємодії

Варфарин метаболізується печінковими ферментами. Інші лікарські засоби, які метаболізуються вищезазначеними ферментами, можуть пригнічувати або посилювати дію цих ферментів. Це може призвести до підвищення або зниження рівня варфарину.

Варфарин має високий відсоток зв’язування з білками. Можуть відбуватися взаємодії у звʼязку з механізмами конкуренції за зв’язування.

Значна кількість лікарських засобів вступає в дію з пероральними антикоагулянтами.

Найважливіші з них: антибіотики широкого спектру дії, саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, клофібрат, барбітурати, фенітоїн, пероральні протидіабетичні препарати.

Варфарин у поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами значною мірою підвищує небезпеку кровотечі. Це також стосується інших інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як дипіридамол та вальпроєва кислота. Подібних комбінацій треба уникати.

Це також може стосуватися сполучень з вираженою інгібуючою дією на систему цитохрому Р450, наприклад, циметидину та хлорамфеніколу, при застосуванні яких протягом декількох днів збільшується небезпека кровотечі. У подібних випадках циметидин можна замінити, наприклад, ранітидином або фамотидином. При необхідності лікування хлорамфеніколом антикоагулянтну терапію треба тимчасово призупинити. Застосування діуретиків у випадку вираженої гіповолемічної дії може привести до збільшення концентрації факторів згортання, що зменшує дію антикоагулянтів.

У випадку лікування у поєднанні з іншими препаратами, які вказані в переліку нижче, необхідно проводити контроль лікування Міжнародний нормалізований індекс (МНІ) на початку та в кінці лікування, через 2-3 тижні від початку терапії. Це стосується лікарських препаратів, які спричиняють індукцію ферментів печінки (барбітурати, фенітоїн, карбамазепін) і тим самим знижують антикоагулянтну дію варфарину. У випадку призначення препаратів, які можуть збільшувати кровотечу як за рахунок пониження нормального процесу коагуляції, так і за рахунок інгібування факторів згортання або за рахунок неповного інгібування ферментів печінки, наприклад, проносні засоби, стратегія антикоагулянтної терапії буде залежати від можливості проведення лабораторного контролю. По можливості необхідно часто проводити лабораторний контроль терапії, що дає змогу на початку додаткового лікування коригувати дозу варфарину, наприклад, зменшити або збільшити її на 5-10 %. При обмежених можливостях проведення лабораторного контролю терапії необхідно уникати призначення вказаних препаратів. Необхідно підкреслити, що наведений нижче перелік препаратів, взаємодію з якими необхідно враховувати, є далеко не повним.

Послаблення дії варфарину буває при сумісному застосуванні його з барбітуратами, вітаміном К, що міститься у харчових продуктах (наприклад, капусті, авокадо, броколі та шпинаті) глютетимідом, гризеофульвіном, диклоксациліном, карбамазепіном, міансерином, ретиноїдами, рифампіцином, сукралфатом, феназоном, холестаміном, бозентаном, апрепітантом, ритонавіром, азатіоприном, невірапіном, аміноглютетимідом, фенобарбіталом.

Посилення дії варфарину відзначається при його сумісному застосуванні з алопуринолом, аміодароном, анаболічними стероїдами (тестостероном та іншими алкільованими у положенні С-17 стероїдами), ацетилсаліциловою кислотою, парацетамолом, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), гепарином, глюкагоном, даназолом, діазоксидом, дизапірамідом, дисульфірамом, ізоніазидом, кетоконазолом, клофібратом, левамізолом, метронідазолом, міконазолом, налідиксовою кислотою, флутамідом, омепразолом, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флуоксетином, флувоксаміном, пароксетином, сертраліном), прогуанілом, сульфонілсечовини (глібенкламідом), сульфаніламідом, тамоксифеном, тироксином, хініном, хінідином, протигрибковими препаратами (флуконазолом, ітраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабіном, іматинібом, іфосфамідом, хінолами, хлоралгідратом, хлорамфеніколом, цефалоспоринами, циметидином, еритроміцином, етакриновою кислотою, антибіотиками групи пеніциліну (клоксациліном, амоксициліном), макролідами (кларитроміцином, азитроміцином), сульфаметоксазолом, клопідогрелем, ептифібатидом, тирофібаном, абциксимабом, ліпідомодифікуючими засобами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфіброзилом), пропафеноном, хінолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномідом, фенілбутазоном, трамадолом, антиепілептичними препаратами (фосфенітоїном, фенітоїном) та дисульфірамом. Етанол може посилювати дію варфарину.

У пацієнтів, які приймали глюкозамін та антагоніст вітаміну К перорально, було зареєстровано підвищення МНІ. Тому пацієнти, які отримують антагоніст вітаміну К перорально, повинні бути під ретельним наглядом на початку терапії глюкозаміном або після її припинення.

Препарати деяких лікарських рослин також можуть як підсилювати ефект варфарину, наприклад, гінкго білоба, часник, дягель лікарський, папайя, шавлія, так і знижувати, наприклад, женьшень, звіробій.

Посилювати дію варфарину може також хінін, який присутній у тонізуючих напоях.

Слід уникати одночасного застосування з соком із журавлини та іншими продуктами, що містять журавлину, оскільки вони значно посилюють ефект варфарину.

Їжа, яка містить велику кількість вітаміну К (наприклад, зелені овочі), послаблює дію варфарину.

При сумісному застосуванні варфарину з препаратами ацетилсаліцилової кислоти показник МНІ має перебувати у межах 2,0-2,5.

При сумісному застосуванні з антитромботичними або гемостатичними засобами можуть посилюватися фармакологічні ефекти варфарину, що підвищує ризик виникнення кровотеч. Стрептокіназа та альтеплаза протипоказані пацієнтам, які приймають варфарин. При застосуванні варфарину слід уникати прийому інгібіторів тромбіну, нефракціонованих гепаринів та їх похідних, гепаринів з низькою молекулярною масою, фондапарину, ривароксабану, антагоністів рецепторів глікопротеїну ІІЬ/ІІІа, простацикліну, інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну, ерлотинібу, метилфенідату, пероральних контрацептивів. Якщо це неможливо, ці лікарські засоби слід призначати з обережністю під посиленим клінічним і лабораторним контролем. Гостре вживання алкоголю у великій кількості може сповільнити метаболізм варфарину та підвищити МНІ.

Хронічне вживання алкоголю може прискорити метаболізм варфарину.

Лактулоза може потенціювати ефект варфарину при довготривалому застосуванні.

У разі потреби тимчасового знеболення пацієнтам, які отримують варфарин, рекомендується призначати парацетамол або опіати.

Діюча речовина: варфарину натрію клатрат;

1 таблетка містить варфарину натрію клатрату у перерахуванні на 3 мг варфарину натрію;

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, желатин, індигокармін (Е 132), магнію стеарат.

Препарат не впливає на здатність керувати автотранспортом або роботу з механізмами.

Вагітність. При застосуванні препарату під час вагітності варфарин може призвести до вроджених дефектів і загибелі плода. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування.

Варфарин проникає через плаценту. Терапія варфарином у вагітних жінок може спричинити варфаринову ембріопатію (назальна гіпоплазія і хондродисплазія), якщо варфарин приймати у період органогенезу (з 6 по 12 тиждень), і навіть після цього він може бути причиною порушень у розвитку центральної нервової системи. Дані порушення характеризуються смугастістю хряща на рентгенівських знімках (зокрема на хребті та довгих трубчастих кістках), маленькими пальцями та руками, атрофією зорового нерва, мікроцефалією, олігофренією та затримкою росту, катарактою, що може призвести до повної або часткової сліпоти. Також може настати загибель плода.

Варфарин може спричинити геморагії плода, особливо у кінці вагітності і під час пологів.

Варфаринова ембріопатія, як описується, зустрічається у 4-6% випадків, якщо варфарин застосовувати у період вагітності, і вірогідність її виникнення підвищується при прийомі добової дози понад 5 мг. Тому варфарин протипоказаний у першому триместрі та протягом останніх чотирьох тижнів вагітності (див. розділ «Протипоказання») Небезпеку прийому варфарину для плода слід ретельно оцінювати щодо ризику для матері у разі незастосування варфарину.

Антитромботичну терапію у період вагітності слід проводити індивідуально під ретельним спостереженням відповідних фахівців.

Період годування груддю. Варфарин можна застосовувати у період годування груддю. Варфарин виділяється у грудне молоко, але якщо препарат приймають у терапевтичних дозах, то не очікується появи небажаних реакцій у новонародженого.

Рішення про призначення препарату дітям приймає педіатр, під наглядом якого і проводиться лікування.

• Профілактика та лікування тромбозів глибоких вен та емболії легеневої артерії.
• Вторинна профілактика інфаркту міокарда та профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт або системна емболія) після інфаркту міокарда.
• Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з фібриляцією передсердь, ураженнями серцевих клапанів або протезованими клапанами серця.
• Профілактика швидкоперехідних ішемічних атак та інсульту.

• Підвищена чутливість до варфарину або до будь-яких компонентів препарату;
• клінічно встановлена кровотеча; схильність до кровотеч (гемофілія, хвороба Віллебранда, тромбоцитопенія та порушення функції тромбоцитів), щоб уникнути ризику розвитку важких кровотеч протягом 72 годин після великих оперативних втручань, протягом 48 годин у післяпологовому періоді;
• тяжка ниркова та печінкова недостатність та цироз печінки нелікована або неконтрольована артеріальна гіпертензія;
• нещодавній геморагічний інсульт;
• стан здоров'я, що призводить до внутрішньочерепного крововиливу, наприклад аневризму мозкових артерій, аневризму аорти тенденція до падіння;
• люмбальна пункція;
• операції центральної нервової системи або операції на очах;
• шлунково-кишкові або ниркові кровотечі та їх ускладнення;
• дивертикульоз;
• злоякісні пухлини;
• варикозне розширення вен стравоходу ендокардит або перикардит (зокрема ексудативний);
• стан, за якого терапію не можна проводити досить безпечно (наприклад психози, деменція, алкоголізм);
• протипоказане застосування препарату жінкам у першому триместрі вагітності та протягом останніх чотирьох тижнів вагітності;
• протипоказане застосування препарату пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотечі (у тому числі пацієнтам з геморагічним діатезом, варикозним розширенням вен стравоходу, аневризмами артерій, люмбальною пункцією, виразкою шлунка, тяжкими ранами (включаючи операційні), цереброваскулярними розладами. бактеріальним ендокардитом та злоякісною артеріальною гіпертензією.)

Пацієнти, які отримують лікування варфарином, не повинні застосовувати препарати (у тому числі препарати рослинного походження), що містять hypericum perforatum (звіробій продірявлений), оскільки їх спільне застосування спричиняє зниження концентрації варфарину в плазмі, що призводить до зниження клінічного ефекту.

Оптимальна доза препарату встановлюється індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням стану системи згортання крові. Для стандартизації результатів визначення протромбінового часу рекомендується використовувати МНІ, що враховує вплив використовуваного тромбопластину на величину протромбінового часу.

Цільовий рівень МНІ для пероральної антикоагулянтної терапії.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з протезованими клапанами серця: МНІ 2,5-3,5.

Інші показання: МНІ 2,0-3,0.

Дорослі: пацієнтам з нормальною масою тіла і спонтанним МНІ нижче 1,2 призначати 10 мг варфарину протягом трьох наступних днів. Потім дозу розрахувати за наведеною нижче таблицею відповідно до вимірювань МНІ на четвертий день.

У пацієнтів зі спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом трьох наступних днів. Потім дозу розраховувати за наведеною нижче таблицею відповідно до вимірювань МНІ на четвертий день.

У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів застосування препарату необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин.

У випадку розвитку некрозу шкіри слід припинити застосування варфарину.

Для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із невеликою масою тіла, зі спонтанним МНІ вище 1,2 або тих, які мають супутні захворювання або одержують будь-які лікарські препарати, що впливають на ефективність антикоагулянтної терапії, рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом двох наступних днів. Потім доза розраховується за наведеною нижче таблицею відповідно до вимірювань МНІ на третій день.

Таблиця 1

Вимірювання МНІ проводити щодня, поки не буде досягнуто стабільного цільового рівня, який зазвичай встановлюється на 5-6-й день лікування. Потім вимірювання МНІ проводити щотижня, досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі великих відхилень у рівні МНІ або у пацієнтів із захворюваннями печінки або захворюваннями, що впливають на всмоктування вітаміну K, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тижнів. Призначення нових або відміна лікарських препаратів, що раніше приймалися, вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії коригування проводиться до тижневої дози варфарину відповідно до наведеної вище таблиці. Якщо доза вимагає корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1 або 2 тижні після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневих інтервалів.

Діти: терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатра. Дози підбираються відповідно до наведеної нижче таблиці 2.

Таблиця 2

Планові операції: перед-, при- та післяопераційну антикоагулянтну терапію проводити так, як зазначено нижче.

Визначити МНІ за тиждень до призначеної операції.

Припинити прийом варфарину за 1-5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові для профілактики підшкірно вводити низькомолекулярний гепарин. Тривалість паузи у прийомі варфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припинити:

• за 5 днів до операції, якщо МНІ > 4,0;
• за 3 дні до операції, якщо МНІ від 3,0 до 4,0;
• за 2 дні до операції, якщо МНІ від 2,0 до 3,0.

Визначити МНІ увечері перед операцією і ввести 0,5-1,0 мг вітаміну K перорально або внутрішньовенно, якщо МНІ > 1,8.

Взяти до уваги необхідність інфузії нефракціонованого гепарину або профілактичного введення низькомолекулярного гепарину у день операції.

Продовжити підшкірне введення низькомолекулярного гепарину протягом 5-7 днів після операції з супутнім відновленням прийому варфарину.

Продовжити прийом варфарину зі звичайної підтримуючої дози того ж дня увечері після невеликих операцій і вдень, коли пацієнт починає отримувати ентеральне харчування після великих операцій.

Підвищений рівень МНІ є показником передозування варфарином, внаслідок цього збільшується ризик виникнення кровотеч. Зменшення вдвічі фактора зсідання крові ІV вказує на підвищення МНІ. Підвищений рівень МНІ проявляється протягом 24 годин та досягає максимального значення протягом 36-72 годин після прийому препарату.

Клінічні прояви починають з'являтися через кілька днів або тижнів після прийому препарату та характеризуються носовими кровотечами, кровоточивістю ясен, блідістю, гематомами навколо суглобів та сідниць, наявністю крові у сечі та калі. Іншими симптомами можуть бути біль у спині, кровоточивість губ, кровоточивість слизових оболонок, біль у животі, блювання та петехії.

Надалі можуть виникати центральні паралічи внаслідок кровотеч, рясні кровотечі та смерть.

Лікування. Симптоматична та підтримуюча терапія при передозуванні. У разі поступового передозування при незначних кровотечах необхідно зменшити дозу препарату або припинити лікування на короткий термін до досягнення цільового рівня МНІ. При гострому передозуванні не рекомендується випорожнення шлунка через небезпеку кровотечі, щоб запобігти всмоктуванню доцільно призначити активоване вугілля.

У разі тяжкої кровотечі призначати вітамін K (внутрішньо в дозі 5-10 мг), переливання концентрату факторів згортання, свіжозамороженої плазми або крові.

При кровотечах, що загрожують життю, - переливання концентрату факторів протромбінового комплексу або свіжозамороженої плазми, або цільної крові. Оскільки період напіввиведення варфарину становить 20-60 годин, слід спостерігати за пацієнтом протягом тривалого часу.

При терапії передозування вживати таких заходів:

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Варфарин-ФС застосовується при профілактиці та лікуванні тромбозів глибоких вен та емболії легеневої артерії.