Валарокс таблетки в/о 20 мг + 80 мг блістер № 30

Валсартан

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II, призначений для внутрішнього прийому. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину II. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати незаблоковані АТ2-рецептори, що мають протилежні ефекти АТ1-рецепторів. Валсартан не має жодної агоністичної активності щодо АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами. Невідомо про випадки, щоб валсартан вступав у взаємодію чи блокував рецептори інших гормонів чи іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Валсартан не інгібує АПФ (АПФ), відомий також під назвою кінінази II, який перетворює ангіотензин I на ангіотензин II і руйнує брадикінін. Оскільки валсартан не впливає на АПФ і, відповідно, не підвищує рівні брадикініну або речовини P, малоймовірно, що він асоціюватиметься з кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювали з інгібітором АПФ, частота розвитку сухого кашлю була значно меншою (Р <0,05) у пацієнтів, валсартан, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6% порівняно з 7,9%). відповідно). У пацієнтів, які раніше отримували лікування інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19% випадків, у той час як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ. , кашель спостерігався у 68,5% випадків (Р <0,05).

Артеріальна гіпертензія

Застосування препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення разової дози препарату внутрішньо гіпотензивний ефект розвивається протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4-6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається понад 24 години після прийому разової дози. При регулярному застосуванні препарату максимальний терапевтичний ефект досягається протягом 2-4 тижнів і підтримується на досягнутому рівні під час тривалої терапії.

У поєднанні з гідрохлортіазидом досягається значне додаткове зниження артеріального тиску (АТ).

Раптове скасування валсартану не тягне до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-(РААС)

При застосуванні комбінації інгібітору АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з наявністю в анамнезі серцево-судинного або інсульту захворювання, або цукрового діабету 2 типу та у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією у порівнянні з монотерапією гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. Зважаючи на їх подібні фармакодинамічні властивості, ці наслідки також дійсні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Таким чином, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід одночасно застосовувати пацієнтам, які страждають на діабетичну нефропатію.

При додаванні аліскіреном до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або тим і іншим випадки смертей внаслідок серцево-судинної патології числовому відношенні) більш частими у групі прийому аліскіреном, ніж у групі прийому плацебо, а про побічні явища та серйозні побічні явища, що становлять особливий інтерес (гіперкаліємія, гіпотензія та печінкова дисфункція), повідомлялося частіше у групі прийому аліскіреном, ніж у групі прийому плац.

Розувастатин

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції і перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість частинок ЛПНЩ та ЛПНЩ. /p>

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), а також підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Він також знижує рівень аполіпопротеїну В (АпоВ), холестерину ЛПВЩ (ХС-ЛПВП), холестерину ЛПОНП (ХС ЛПНГ), тригліцеридів ЛПОНП, а також підвищує рівні аполіпопротеїну А-I (АпоА-I) (див. Таблицю 1). Також розувастатин знижує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загальний ХС/ХС ЛПВЩ та ХС-ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та ApoB/ApoA-I.

Таблиця 1

Ефективність дози у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa та IIb) (скоригована середня зміна у відсотках від початкового рівня)

Всмоктування

Валсартан

Після перорального застосування препарату максимальна концентрація валсартану в плазмі крові (Сmax) досягається протягом 2-4 годин, у вигляді розчину - через 1-2 години. Середня біодоступність таблеток та розчину препарату становить 23% та 39% відповідно. Прийом їжі знижує експозицію до валсартану приблизно на 40%, максимальну концентрацію у плазмі крові (max) приблизно на 50%, хоча приблизно через 8 годин після застосування препарату концентрації валсартану у плазмі крові аналогічні у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зниження експозиції не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати або під час їжі або між прийомами.

Розувастатин

Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить близько 20%.

Розподіл

Валсартан

Об'єм розподілу валсартану у стабільному стані після внутрішньовенного введення становить близько 17 л, вказуючи на те, що валсартан не поділяється у тканині екстенсивно. Валсартан добре зв'язується з білками плазми (94-97%), в основному з альбуміном.

Розувастатин

Розувастатин екстенсивно перетворюється на печінку, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатину пов'язують із білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Валсартан

Валсартан не метаболізується значною мірою, оскільки лише близько 20% дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт був визначений у плазмі у малій концентрації (менше 10% AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.

Розувастатин

Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10%). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними певними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, а форма лактону вважається клінічно неактивною.

Висновок

Валсартан

Валсартан показує мультиеспоненційну кінетику розпаду (t1/2α <1 години та t1/2β приблизно 9 годин). Валсартан головним чином виводиться через жовчовивідні шляхи з калом (близько 83% дози) та нирками із сечею (близько 13% дози), переважно у незміненому вигляді. Після введення кліренс валсартану становить близько 2 л/год, яке нирковий кліренс становить 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану становить 6 годин.

Розувастатин

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неадсорбованої діючої речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення становить близько 20 годин. Період напіввиведення не збільшується за високих доз. Середнє геометричне значення кліренсу становить близько 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і в інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.

Лінійність/нелінійність

Розувастатин

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі кількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

На фармакокінетику розувастатину у дорослих вік та стать значно не впливали. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до дорослих добровольців (див. «Діти» нижче).

Певне підвищення експозиції валсартану спостерігалося у деяких пацієнтів похилого віку порівняно з особами молодого віку, проте клінічне значення цього невідоме.

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіанних значень AUC та максимальна концентрація розувастатину у представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 рази медіанних значень AUC та максимальна концентрація. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або його метаболіту N-дезметил у плазмі крові у осіб зі слабкою або помірною нирковою недостатністю не було відзначено. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася в 3 рази, а концентрація N-дезметил – у 9 разів у порівнянні з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатину в плазмі у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50% вищими, ніж у здорових добровольців.

Очікувано для сполук, нирковий кліренс яких становить лише 30% від загального кліренсу плазми, не спостерігалося жодного взаємозв'язку між функцією нирок та системною дією валсартану. Тому коригування дози для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 10 мл/хв) не потрібно. Поки відсутній досвід безпечного застосування пацієнтам з кліренсом креатиніну 10 мл/хв і пацієнтам, які перебувають на діалізі, тому валсартан слід застосовувати з обережністю цієї категорії пацієнтів. Валсартан має високий ступінь зв'язування з білками плазми і навряд чи може бути видалений за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки

У дослідженні, в якому брали участь пацієнти з різними ступенями порушення функції печінки, не було виявлено ознак підвищеного впливу розувастатину у пацієнтів з оцінкою 7 або нижче за шкалою Чайлд-П'ю. Однак у двох пацієнтів оцінками 8 і 9 за шкалою Чайлд-П'ю спостерігалося збільшення системного впливу щонайменше вдвічі порівняно з пацієнтами з низькими показниками за шкалою Чайлд-П'ю. Досвіду застосування препарату пацієнтам з оцінкою вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю немає.

Приблизно 70% від дози валсартану, який всмоктався, виводиться з жовчю, переважно у незміненому вигляді. Валсартан не піддається значній біотрансформації. У порівнянні зі здоровими пацієнтами у хворих з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня спостерігалося збільшення AUC у два рази. Однак не було виявлено жодного зв'язку між концентрацією валсартану у плазмі та ступенем печінкової недостатності. Дія валсартану у хворих з тяжким ступенем печінкової недостатності не вивчалася.

Діти

Фармакокінетичні показники у педіатричних пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 10 до 17 років не були повністю охарактеризовані. Невелике фармакокінетичні дослідження розувастатину (у формі таблеток), у якому взяли участь пацієнти віком до 18 років, показало, що вплив препарату у педіатричних пацієнтів відповідає впливу препарату у дорослих пацієнтів. Крім того, результати вказують на те, що не повинно бути значного відхилення пропорційно дозам.

У дослідженні за участю 26 дітей з гіпертонічною хворобою (віком від 1 до 16 років), яким призначали одну дозу препарату валсартану (середнє значення - від 0,9 до 2 мг/кг, максимальна доза 80 мг), кліренс ( л/год/кг) валсартану був порівнянним у віковій групі від 1 до 16 років і відповідав кліренсу у дорослих, які отримували такий же препарат.

Генетичний поліморфізм

У фармакокінетики інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, зокрема розувастатину, беруть участь транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У хворих з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеного впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC та ABCG2 с.421AA пов'язані з вищим впливом розувастатину (AUC) у порівнянні з генотипами SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлено ці типи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину.

Діти з порушенням функції нирок

Застосування препарату у дітей з кліренсом креатиніну 30 мл/хв та дітям, яким проводять діаліз, не вивчали, тому валсартан не рекомендується таким пацієнтам. Для дітей з кліренсом креатиніну 30 мл/хв корекція дози не потрібна. Слід ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію у сироватці крові.

Взаємодія Валароксу з іншими лікарськими засобами не досліджувалась.

Взаємодії, пов'язані з вальзартаном

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-(РААС) препаратами груп АРА, ІАПФ або аліскіреном

Дані дослідження показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-(РААС) інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II або аліскіреном пов'язана з більш високою частотою побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження ниркової функції (у тому числі недостатність), порівняно із застосуванням одного блокатора РААС.

Одночасне застосування не рекомендується

Літій

Повідомлялося про тимчасове підвищення концентрації літію в сироватці крові та токсичність при одночасному прийомі літію та інгібіторів АПФ. Якщо доведено необхідність застосування комбінації, рекомендується проведення ретельного моніторингу рівня літію у плазмі.

Калійсзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, що містять калій, або інші препарати, які можуть збільшити рівень калію

Якщо існує потреба в прийомі лікарського препарату, впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, рекомендується проводити моніторинг рівня калію в плазмі крові.

Одночасне застосування, що вимагає обережності

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту >3 г/добу та неселективні НПЗЗ

При одночасному прийомі антагоністів ангіотензину ІІ з НПЗЗ може виникати ослаблення антигіпертензивного ефекту. Також одночасне застосування антагоністів ангіотензину II та НПЗЗ підвищує ризик погіршення функції нирок і може призвести до підвищення рівня калію у сироватці крові.

Тож рекомендується контролювати функцію нирок на початку лікування, а також достатнє забезпечення пацієнта рідиною.

Транспортери

За результатами досліджень in vitro валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення OATP1B1/OATP1B3 та печінкового транспортера виведення MRP2. Клінічне значення цих даних невідоме. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захвату (наприклад, рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад, ритонавір) може збільшити системну експозицію валсартану. Слід вживати належних заходів на початку або наприкінці одночасного застосування цих лікарських засобів.

Не визначалася взаємодія

Дослідження не виявили жодної клінічно значущої взаємодії валсартану з будь-якою з наступних речовин: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Діти

Оскільки при артеріальній гіпертензії у дітей та підлітків супутні порушення функції нирок часті, слід з обережністю застосовувати одночасно валсартан та інші речовини, що пригнічують РААС, яка може збільшити рівень калію у сироватці крові. Слід контролювати функцію нирок та рівень калію у сироватці крові.

Взаємодії, пов'язані з розувастатином

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

Циклоспорин

У період спільного застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно в 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. Таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин. Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі.

Інгібітори протеази

Хоч точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. Таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного розгляду корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання його експозиції.

Гемфіброзіл та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази.

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, проте можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони можуть призводити до міопатії. окремо. Дозування 30 та 40 мг протипоказано при одночасному застосуванні фібратів.

Лікування в таких випадках слід розпочинати з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату з 10 мг розувастатину та 10 мг езетимибу пацієнтам з гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 рази (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Валарокс та езетимибу, що може призвести до небажаних явищ.

Антациди

Одночасне застосування розувастатину з суспензією антацидів, що містять алюміній та магнію гідроксид, призвело до зниження концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект був менш виражений, коли антацид вводили через 2 години після Валароксу. Клінічна значимість цієї взаємодії не встановлена.

Ерітроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а Cmax – на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібується та не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Крім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого 450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значимих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, які потребують корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2):

При необхідності одночасного застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, які збільшують експозицію розувастатину, дози останнього мають бути скориговані. Якщо очікується збільшення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або вище, лікування слід розпочинати з 5 мг розувастатину 1 раз на добу. Максимальна добова доза розувастатину повинна бути відрегульована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі 40 мг розувастатину на добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом. Наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом максимальна доза розувастатину складе 20 мг (1,9-кратне збільшення) та при застосуванні з комбінацією атазанавір/ритонавір – 10 мг розувастатину (3,1-кратне збільшення).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Несприятливі реакції, що спостерігаються при застосуванні розувастатину, як правило, легкі та короткочасні. Менше 4% пацієнтів припинили прийом розувастатину через побічні реакції.

При застосуванні валсартану дорослим пацієнтам з артеріальною гіпертензією частота побічних реакцій при застосуванні плацебо відповідала такій при застосуванні валсартану. Частота виникнення побічних реакцій не пов'язана з дозою або тривалістю лікування, а також показано відсутність зв'язку зі статтю, віком або расою пацієнта.

У таблиці нижче представлені побічні ефекти при застосуванні розувастатину та валсартану на підставі даних клінічних та постмаркетингових досліджень. Небажані реакції класифікуються залежно від частоти та системи органів: дуже часто (≥ 1/10); часто (³ 1/100 - <1/10); нечасто (³ 1/1,000 - <1/100); рідко (³ 1/10,000 - <1/1,000) дуже рідко (<1/10000); невідомо (не можна оцінити за наявними даними).