Валарокс табл. п/о 20 мг + 80 мг блистер № 30

Валсартан

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, имеющих противоположные АТ1-рецепторам эффекты. Валсартан не имеет никакой агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов и имеет намного большую (примерно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами. Неизвестно о случаях, чтобы валсартан вступал во взаимодействие или блокировал рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Валсартан не ингибирует АПФ (АПФ), известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку валсартан не влияет на АПФ и, соответственно, не повышает уровни брадикинина или вещества P, маловероятно, что он будет ассоциироваться с кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была значительно меньше (Р <0,05) у пациентов, валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9 % в соответствии). У пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р <0,05).

Артериальная гипертензия

Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения разовой дозы препарата внутрь гипотензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

В сочетании с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления (АД).

Внезапная отмена валсартана не влечет к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Прочее: двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

При применении комбинации ингибитора АПФ с блокиратором рецепторов ангиотензина II у пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистого или инсульта заболевания, или сахарного диабета 2 типа и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Принимая во внимание их подобные фармакодинамические свойства, эти последствия также действительны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам, страдающим диабетической нефропатией.

При добавлении алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или и тем и другим случаи смертей в результате сердечно-сосудистой патологии и инсульта были (в числовом отношении) более частыми в группе приема алискиреном, чем в группе приема плацебо, а о побочных явлениях и серьезные побочные явления, представляющие особый интерес (гиперкалиемия, гипотензия и печеночная дисфункция), сообщалось чаще в группе приема алискиреном, чем в группе приема плацебо.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А на мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень аполипопротеина В (АпоВ), холестерина никак ЛПВП (ХС-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровни аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. Таблицу 1) . Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС-ЛПВП/ХС ЛПВП и AпoB/AпoA-I.

Таблица 1

Эффективность дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированная среднее изменение в процентах от исходного уровня)

Всасывание

Валсартан

После перорального применения препарата максимальная концентрация валсартана в плазме крови (Сmax) достигается в течение 2-4 часов, в виде раствора - через 1-2 часа. Средняя биодоступность таблеток и раствора препарата составляет 23% и 39% соответственно. Прием пищи снижает экспозицию к валсартану примерно на 40%, максимальную концентрацию в плазме крови (max) примерно на 50%, хотя примерно через 8 часов после применения препарата концентрации валсартана в плазме крови аналогичны в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое снижение экспозиции не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять или во время приема пищи или между приемами.

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 часов после приема внутрь. Биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Валсартан

Объем распределения валсартана в стабильном состоянии после внутривенного введения составляет около 17 л, указывая на то, что валсартан не разделяется в ткани экстенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94-97%), в основном с альбумином.

Розувастатин

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Валсартан

Валсартан не метаболизируется в значительной степени, поскольку лишь около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был определен в плазме крови в малой концентрации (менее 10% AUC валсартана). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Розувастатин

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, принимавший участие в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были привлечены меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной.

Вывод

Валсартан

Валсартан показывает мультиеэспоненциальную кинетику распада (t1/2α <1 часа и t1 / 2β примерно 9 часов). Валсартан главным образом выводится через желчевыводящие пути с калом (около 83% дозы) и почками с мочой (около 13% дозы), преимущественно в неизмененном виде. После введения клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часа.

Розувастатин

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированной и неадсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое значение клиренса составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина проходит при участии мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Розувастатин

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых возраст и пол значимо не влияли. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. «Дети» ниже).

Некоторое повышение экспозиции валсартана наблюдалось у некоторых пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста, однако, клиническое значение этого неизвестно.

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианный значений AUC и максимальная концентрация розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианный значений AUC и максимальная концентрация. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или его метаболита N-дезметил в плазме крови у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметил - в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Ожидаемо для соединений, почечный клиренс которых составляет лишь 30% от общего клиренса плазмы, не наблюдалось никакой взаимосвязи между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому корректировки дозы для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) не требуется. Пока отсутствует опыт по безопасному применению пациентам с клиренсом креатинина <10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, поэтому валсартан следует применять с осторожностью этой категории пациентов. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и вряд ли может быть удален с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени

В исследовании, в котором участвовали пациенты с различными степенями нарушения функции печени, не было обнаружено признаков повышенного влияния розувастатина у пациентов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов оценкам 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью наблюдалось увеличение системного воздействия по меньшей мере в 2 раза по сравнению с пациентами с низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыта применения препарата пациентам с оценкой выше 9 по шкале Чайлд-Пью нет.

Примерно 70% от дозы валсартана, который всосался выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не поддается значительной биотрансформации. По сравнению со здоровыми пациентами у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени наблюдалось увеличение AUC в два раза. Однако не было обнаружено никакой связи между концентрацией валсартана в плазме и степенью печеночной недостаточности. Действие валсартана у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Дети

Фармакокинетические показатели в педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет не были полностью охарактеризованы. Небольшое фармакокинетические исследования розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты в возрасте до 18 лет, показало, что влияние препарата в педиатрических пациентов соответствует влияния препарата у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на то, что не должно быть значительного отклонения пропорционально дозам.

В исследовании с участием 26 детей с гипертонической болезнью (в возрасте от 1 до 16 лет), которым назначали одну дозу препарата валсартана (среднее значение - от 0,9 до 2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс (л/ч/кг) валсартана был сопоставимым в возрастной группе от 1 года до 16 лет и отвечал клиренса у взрослых, получавших такой же препарат.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетики ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньше суточная доза розувастатина.

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата у детей с клиренсом креатинина <30 мл/мин и детям, которым проводят диализ, не изучали, поэтому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Для детей с клиренсом креатинина >30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Взаимодействие Валарокса с другими лекарственными средствами не исследовались.

Взаимодействия, связанные с вальзартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) препаратами групп АРА, ИАПФ или алискиреном

Данные исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного блокатора РААС.

Одновременное применение не рекомендуется

Литий

Сообщалось о временном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичность при одновременном приема лития и ингибиторов АПФ. Если доказана необходимость применения комбинации, рекомендуется проведение тщательного мониторинга уровня лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут увеличить уровень калия

Если существует потребность в приеме лекарственного препарата влияет на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

Одновременное применение, что требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВП

При одновременном приеме антагонистов ангиотензина II с НПВП может возникать ослабление антигипертензивного эффекта. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.

Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек в начале лечения, а также достаточное обеспечение пациента жидкостью.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера вывода MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера вывода (например ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале или в конце одновременного применения этих лекарственных средств.

Не определялось взаимодействия

Исследования не выявили ни одного клинически значимого взаимодействия валсартана с любым из следующих веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Дети

Поскольку при артериальной гипертензии у детей и подростков сопутствующие нарушения функции почек часты, следует с осторожностью применять одновременно валсартан и другие вещества, которые подавляют РААС, которая может увеличить уровень калия в сыворотке крови. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Взаимодействия, связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, что наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста его экспозиции.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза.

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно . Дозировка 30 и 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов.

Лечение в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата с 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Валарокс и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям.

Антациды

Одновременное применение розувастатина с суспензии антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен, когда антацид вводили через 2 часа после Валароксу. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвана повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. Также таблицу 2):

При необходимости одновременного применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или выше лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечается при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавир / ритонавир - 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Неблагоприятные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и кратковременные. Менее 4% пациентов прекратили прием розувастатина из-за побочных реакций.

При применении валсартана взрослым пациентам с артериальной гипертензией частота побочных реакций при применении плацебо отвечала таковой при применении валсартана. Частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или продолжительностью лечения, а также показано отсутствие связи с полом, возрастом или расой пациента.

В таблице ниже представлены побочные эффекты при применении розувастатина и валсартана на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются в зависимости от частоты и системы органов: очень часто (≥ 1/10); часто (³ 1/100 - <1/10); нечасто (³ 1 / 1,000 - <1/100); редко (³ 1 / 10,000 - <1 / 1,000) очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).