Уротол таблетки в/о 2 мг № 56

По 14 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору.

Тольтеродин є специфічним конкурентним антагоністом мускаринових рецепторів із селективною дією (дія на сечовий міхур більш виражена, ніж на слинні залози) в умовах in vivo. Один з метаболітів толтеродину (5-гідроксиметильне похідне толтеродину) має фармакологічний профіль, аналогічний вихідному з'єднанню. У пацієнтів з прискореним (інтенсивним) метаболізмом цей метаболіт значно посилює терапевтичний ефект толтеродину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Терапевтичний ефект можна очікувати протягом 4 тижнів.
Вплив толтеродину оцінювався у пацієнтів, у яких до початку лікування проводили уродинамічні дослідження, і залежно від результатів уродінаміки їх розподіляли до групи з позитивною уродинамікою (моторне нетримання) або в групу з негативною уродінамікою (сенсорне нетримання). Пацієнти були рандомізовані до груп лікування толтеродином або плацебо. Дослідження не дало переконливих доказів того, що толтеродин впливає на пацієнтів із сенсорним нетриманням сечі порівняно з плацебо.

Клінічне вплив толтеродину на інтервал QT визначали за допомогою ЕКГ, отриманих у 600 пацієнтів, у тому числі у пацієнтів похилого віку та пацієнтів із наявними серцево-судинними захворюваннями. Зміни інтервалу QT не продемонстрували значних відмінностей між групою плацебо та групою, яка отримувала активне лікування.

Ефект толтеродину на подовження інтервалу QT було додатково проаналізовано у чоловіків та жінок віком 18-55 років. Досліджені отримували толтеродину негайного вивільнення по 2 мг 2 рази на добу та по 4 мг 2 рази на добу. Результати (скориговані відповідно до формули Фредеріка (Fridericia)) при максимальній концентрації толтеродину (1 год) продемонстрували середнє збільшення інтервалу QTc на 5,0 мс і 11,8 мс для толтеродину 2 мг 2 рази на добу та 4 мг 2 рази на добу. відповідно і 19,3 мс для моксифлоксацину (400 мг), який використовували як препарат порівняння.

Модель фармакокінетики/фармакодинаміки продемонструвала, що інтервал QTc збільшується у пацієнтів зі зниженим метаболізмом (за відсутності CYP2D6), які отримували лікування толтеродином 2 мг 2 рази на добу, подібно до результатів, які спостерігалися у пацієнтів з прискореним метаболізмом, які отримували рази на день. У двох випадках дозування толтеродину в одного випробуваного незалежно від метаболічного профілю абсолютна величина QTcF не перевищувала 500 мс або не демонструвала відхилення від початкового рівня вище 60 мс. Ці зміни вважаються особливо значними граничними значеннями. Доза 4 мг 2 рази на добу відповідає максимальній експозиції (Cmax), яка в 3 рази вища за ту, яка була отримана при максимальній терапевтичній дозі.
Діти. Ефективність препарату в дітей віком була продемонстрована. У дослідженнях не спостерігалося жодних істотних змін від вихідних показників між двома групами щодо загальної кількості випадків нетримання сечі на тиждень (див. розділ «Побічні реакції»).

Тольтеродін швидко всмоктується. Концентрація толтеродину та його 5-гідроксиметильного у сироватці крові досягає пікового значення через 1-3 години після застосування. Період напіврозпаду толтеродину в таблетках становить 2-3 години у пацієнтів з інтенсивним метаболізмом і близько 10 годин у пацієнтів зі зниженим метаболізмом (за відсутності CYP2D6). При застосуванні таблетки рівноважні концентрації препарату досягаються протягом 2 днів.

Їжа не впливає на експозицію незв'язаного толтеродину та активного 5-гідроксиметильного в осіб з інтенсивним метаболізмом, хоча рівень толтеродину підвищується, коли його застосовувати під час їжі. Також не відзначається клінічно значущих змін у осіб із зниженим метаболізмом.

Всмоктування: після орального застосування толтеродин піддається метаболізму першого проходження в печінці, каталізується за допомогою CYP2D6, що призводить до утворення 5-гідроксиметильного, основного фармакологічно рівносильного метаболіту. Біодоступність толтеродину становить 65% у осіб із зниженим метаболізмом (за відсутності CYP2D6) та 17% - у осіб із швидким метаболізмом.

Розподіл толтеродин та його 5-гідроксиметичний метаболіт зв'язуються переважно з орозомукоїдом. Незв'язані фракції становлять 3,7% та 36% відповідно. Об'єм розподілу толтеродину становить 113 літрів.

Виведення: після перорального застосування толтеродин метаболізується в основному в печінці. Первинний шлях метаболізму – за допомогою поліморфного ферменту CYP2D6, що призводить до утворення 5-гідроксиметильного. Надалі цей метаболіт метаболізується до метаболітів 5-карбонової кислоти та N-дезалкільованої 5-карбонової кислоти, які становлять 51% та 29% метаболітів, виявлених у сечі відповідно. Приблизно 7% популяції не має активності CYP2D6. У таких пацієнтів (що мають повільний метаболізм) толтеродин піддається дезалкілювання ізоферментами CYP3A4, внаслідок чого утворюється N-дезалкілований толтеродин, що не має клінічного ефекту.

Інша частина популяції складається з осіб із швидким метаболізмом. Системний кліренс толтеродину у пацієнтів із швидким метаболізмом становить близько 30 л/година. У осіб зі зниженим метаболізмом знижений кліренс призводить до значного збільшення концентрації в сироватці крові толтеродину (приблизно семикратне значення) при концентрації
5-гідроксиметильного.

Фармакологічна активність 5-гідроксиметильного дорівнює такій толтеродині.

Внаслідок відмінностей у зв'язуванні толтеродину та 5-гідроксиметильного з білками експозиція (AUC) незв'язаного толтеродину у осіб зі зниженим метаболізмом близька до суми незв'язаного толтеродину та 5-гідроксиметильного похідного у пацієнтів з активністю CYP2D6 при однаковому. Безпека, переносимість та клінічний ефект препарату однакові та не залежать від фенотипу.

Після застосування [14С]-толтеродину приблизно 77% радіоактивності виводиться із сечею та 17% - з калом. Менше 1% виводиться у незміненому вигляді та близько 4% - у вигляді 5-гідроксиметильного. Карбоксильований метаболіт і аналогічний дезалкільований метаболіт становлять приблизно 51% і 29%, що виводяться з сечею.

У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетика лінійна.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функцій печінки в осіб з цирозом печінки визначається приблизно вдвічі вище за експозицію незв'язаного толтеродину та його 5-гідроксиметильного.

Порушення функції нирок: у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (GFR кліренс інуліну ≤ 30 мл/хв) середня експозиція незв'язаного толтеродину та його 5-гідроксиметильного вдвічі вище. У цих пацієнтів рівні інших метаболітів у плазмі крові були значно вищими (досягали 12-кратного зростання).Клінічна значимість підвищеної експозиції цих метаболітів невідома.Дані про порушення функцій нирок слабкого та помірного ступеня відсутні.

Діти.

Експозиція активного фрагмента діючої речовини на 1 мг дози подібна у дорослих та підлітків. У віці від 5 до 10 років середня експозиція активного фрагмента діючої речовини на 1 мг дози приблизно вдвічі вища, ніж у дорослих.

Препарати для лікування підвищеної частоти сечовипускань та нетримання сечі. Код АТХ G04B D07.

Не рекомендується одночасне застосування препаратів системної дії з потужним пригніченням CYP3A4, таких як макроліди (еритроміцин, кларитроміцин), протигрибкові засоби (кетоконазол та ітраконазол) та антипротеаз, через підвищення концентрації в сироватці крові толтеродину при зниженому рівні D ризиком передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших препаратів, які мають антимускаринові властивості, може призвести до посилення терапевтичного ефекту та проявів побічних реакцій. І, навпаки, терапевтичний ефект толтеродину може бути знижений при одночасному застосуванні агоністів холінергічних мускаринових рецепторів.

Тольтеродін може знижувати терапевтичні ефекти прокінетиків (метоклопраміду та цизаприду).

Одночасне застосування флуоксетину (потужного інгібітора CYP2D6) не призводить до клінічно значущої взаємодії, оскільки толтеродин та його залежний від CYP2D6-метаболіт - 5-гідроксиметил толтеродин - є еквіпотентними.

У дослідженнях з вивчення взаємодії лікарських засобів не встановлено взаємодії з варфарином або комбінованими оральними протизаплідними засобами (етинілестрадіол/левоноргестрел).

Результати клінічних досліджень свідчать, що толтеродин не є метаболічним інгібітором CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 або 1А2. Таким чином, підвищення концентрації в плазмі крові препаратів, що метаболізуються цими ізоферментами, не очікується у разі їх комбінованого застосування з толтеродином.

діюча речовина: tolterodine;

1 таблетка містить толтеродину водню тартрату 2 мг, що еквівалентно 1,37 мг толтеродину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмалю (тип А), кремнію діоксид колоїдний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), тальк.

Оскільки препарат може призводити до розладів акомодації та впливати на швидкість реакції, імовірний негативний вплив застосування толтеродину на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Вагітність.

Дані щодо застосування толтеродину вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях тварин спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий, тому не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Годування грудьми.

Відсутні дані про проникнення толтеродину в грудне молоко. Слід уникати застосування толтеродину під час годування груддю.

Ефективність препарату у дітей встановлена не була, тому препарат не рекомендований для застосування дітям.

Симптоматичне лікування підвищеної активності сечового міхура з частими імперативними позивами до сечовипускання та/або нетриманням сечі.

Препарат протипоказаний пацієнтам з:

• гіперчутливість до толтеродину або допоміжних речовин лікарського засобу;
• затримка сечі;
• неконтрольована закритокутова глаукома;
• міастенією гравіс;
• виразковий коліт важкого ступеня;
• токсичним мегаколоном.

Рекомендована доза для дорослих та літніх пацієнтів становить 2 мг 2 рази на добу.

У разі появи небажаних побічних реакцій дозу можна зменшити до 2 мг/добу (по 1 мг 2 рази на добу, можливе застосування препаратів толтеродину у відповідному дозуванні).

У пацієнтів з порушеннями функції печінки та нирок [швидкість клубочкової фільтрації (виведення інуліну) ≤ 30 мл/хв] рекомендована добова доза становить 2 мг/добу (по 1 мг 2 рази на добу, можливе застосування препаратів толтеродину у відповідному дозуванні).

Застосування одночасно з інгібіторами CYP3A4 рекомендована добова доза становить 2 мг (по 1 мг 2 рази на добу) для пацієнтів, які застосовують кетоконазол або інші потужні інгібітори CYP3A4.

Ефект лікування слід оцінювати через 2-3 місяці.

Особливості застосування

Тольтеродин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з:

• у значній обструкції шляхів відтоку сечі з ризиком затримки сечі;
• обструктивним ураженням шлунково-кишкового тракту, наприклад, пілоростенозом;
• ураженням нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
• захворюваннями печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»);
• вегетативної нейропатії;
• грижів стравохідного отвору діафрагми;
• ризиком розвитку зниження моторики шлунково-кишкового тракту.

• синдромом подовження інтервалу QT уродженим або в анамнезі;
• порушеннями електролітного балансу такими як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія;
• брадикардією;
• вже існуючими відповідними серцево-судинними захворюваннями (кардіоміопатією, ішемічною хворобою серця, аритмією, серцевою недостатністю);
• одночасним застосуванням лікарських засобів, що мають ефект подовження інтервалу QT, у тому числі антиаритмічних препаратів класу ІА (такі як хінідин, прокаїнамід) та класу III (наприклад, аміодарон, соталол).

Особливе значення має застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (див. розділ «Фармакологічні»). Слід уникати спільного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як і при застосуванні всіх інших симптоматичних методів лікування імперативних позивів до сечовипускання та нетримання сечі, перш ніж призначати лікування, слід розглянути можливі органічні фактори, що впливають на терміновість та частоту сечовипускань.

Через фармакологічні ефекти толтеродину можливий розвиток антимускаринових ефектів, таких як сухість слизової оболонки рота, розлади травлення та сухість слизової оболонки ока.

Наступні дані були отримані в ході клінічних досліджень та в постмаркетинговий період. Серед побічних реакцій найчастіше реєстрували сухість слизових оболонок рота - у 35% пацієнтів, які отримували толтеродин у таблетках, та у 10% пацієнтів, які отримували плацебо. Також дуже часто виявляли головний біль - у 10,1% пацієнтів, які отримували толтеродин у таблетках, та у 7,4% пацієнтів, які отримували плацебо.

Інфекції та інвазії: часто - бронхіт.

З боку імунної системи нечасто - реакції підвищеної чутливості за відсутності іншої верифікації; невідомо - анафілактоїдні реакції.

Психічні розлади: нечасто - нервозність; невідомо - сплутаність свідомості, галюцинації, дезорієнтованість.

Неврологічні розлади: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення, сонливість, парестезії нечасто - порушення пам'яті.

З боку органу зору: часто - сухість слизових оболонок ока, порушення функції зору, у тому числі порушення акомодації.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто - вертиго.

З боку серця: часто - серцебиття; нечасто – тахікардія, серцева недостатність, порушення серцевого ритму.

З боку судин: невідомо - припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - сухість слизових оболонок рота; часто - розлади травлення, запори, біль у животі, здуття живота, нудота, діарея; нечасто - гастроезофагеальний рефлюкс.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - сухість шкіри; невідомо - ангіоневротичний набряк.

З боку сечовивідної системи: часто - дизурія, затримка сечі.

Загальні порушення: часто - підвищена стомлюваність, біль у грудях, периферичні набряки.

Дослідження: часто - підвищення маси тіла.

При застосуванні толтеродину реєстрували випадки загострення симптомів деменції (сплутаність, дезорієнтованість, хибні уявлення) у пацієнтів, які приймали інгібітори холінестерази з метою лікування деменції.

Діти.

У клінічних дослідженнях кількість випадків розвитку інфекцій сечовивідних шляхів, діареї та поведінкових розладів була більшою серед пацієнтів, які отримували лікування толтеродином у порівнянні з групою плацебо (інфекції сечовивідної системи: толтеродин – 6,8%; плацебо – 3,6%; діарея : толтеродина - 3,3%; плацебо 0,9%; поведінкові розлади: толтеродина - 1,6%; плацебо - 0,4%).

Найбільша доза, яку застосовували здорові добровольці, становила 12,8 мг толтеродину L-тартрату одноразово. Тяжкі побічними реакціями, реєстрували, були порушення акомодації та складності сечовипускання.

У разі передозування толтеродину слід промити шлунок і призначити активоване вугілля. При лікуванні симптомів передозування слід вживати наступних заходів:

• при розвитку тяжких антихолінергічних проявів центрального походження (галюцинації, значне збудження) - застосовувати фізостигмін;
• при розвитку тяжких судом або вираженого збудження - застосовувати препарати бензодіазепінового ряду;
• при розвитку дихальної недостатності - застосовувати штучну вентиляцію легень;
• при розвитку тахікардії - застосовувати блокатори β-адренорецепторів;
• при розвитку затримки сечі - застосовувати катетеризацію сечового міхура;
• при розвитку мідріазу - застосовувати очні краплі пілокарпіну та/або утримувати пацієнта у темному приміщенні.

Збільшення тривалості інтервалу QT спостерігали при застосуванні добової дози 8 мг толтеродину негайного вивільнення (що вдвічі перевищує рекомендовану добову дозу препарату негайного вивільнення та втричі перевищує максимальну експозицію дії препарату з подовженим вивільненням у формі 4). У разі передозування толтеродином слід забезпечити проведення стандартних заходів підтримуючої терапії для регулювання подовження інтервалу QT.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Уротол призначається для симптоматичного лікування підвищеної активності сечового міхура з частими імперативними позивами до сечовипускання та/або нетримання сечі.