Цитозар 100 мг ліофілізат

По 1000 мг ліофілізату у флаконах; по 1 флакону в упаковці.

По 100 мг ліофілізату у флаконах та по 5 мл розчинника в ампулах; по 1 флакону та по 1 ампулі в упаковці.

Ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат; розчинник: безбарвний прозорий розчин.

Як аналог піримідинового нуклеозиду (що відрізняється від звичайного цитидину або дезоксицитидину ДНК або РНК у цукровій частині молекули, він містить арабінозу замість рибози або дезоксирибози) цитарабін є антибластичним засобом, пригнічує синтез ДНК. Також він має антивірусні та імуносупресорні властивості.

Детальне вивчення механізму цитотоксичності in vitro зазначає, що основною дією цитарабіну є придушення синтезу дезоксицитидину (як антиметаболіт, залежить від клітинного циклу, він пригнічує синтез ДНК під час S-фази мітозу), хоча пригнічення цитидових кіназ і включення сполуки в нуклеїнових кислот можуть також відігравати роль у цитостатичній та цитотоксичній дії препарату. Завдяки своїй цитотоксичній дії цитарабін викликає дозозалежне руйнування клітин у тканинах, що проліферують.

Загальні фармакокінетичні властивості

Цитарабін неефективний при пероральному прийомі (лише приблизно 20% дози при пероральному застосуванні всмоктується у шлунково-кишковому тракті). Процес елімінації з крові має двофазний характер: початкова фаза розподілу (приблизно 10 хвилин) та друга фаза виведення (1-3 години).

Розподіл

Щодо рівномірного рівня в сироватці крові досягається шляхом безперервної інфузії.

Після ін'єкції цитарабіну його концентрація у спинномозковій рідині залишається значно нижчою за рівень у плазмі крові. Однак через 2 години безперервної інфузії концентрація у спинномозковій рідині може досягти 40% рівня плазми.

Метаболізм

Після парентерального введення препарат швидко метаболізується, головним чином печінкою та, можливо, нирками. Цитарабін дезамінується до арабінофуранозілурацилу. Після введення одноразової високої дози у більшості пацієнтів протягом 15 хвилин рівень препарату в крові знижується до рівня, який практично не піддається виміру.

У деяких пацієнтів вже через 5 хвилин після ін'єкції рівень циркулюючого препарату був таким, який неможливо виявити. Наприкінці фази виведення рівень неактивного метаболіту (1-бета-D-арабіноза-урацил) у плазмі становить 80%. Під час інтратекального введення період напіввиведення цитарабіну з ліквору становить приблизно 2 години. Метаболізм препарату є мінімальним, оскільки в цьому місці концентрації дезаміназ низькі.

Виведення

Після введення людині лише 5,8% введеної дози виводиться з організму у незміненому вигляді із сечею протягом 12-24 годин; 90% дози виводиться у вигляді дезамінованого продукту.

Інсектициди та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. цитарабін. Код АТХ L01B C01.

Поєднання цитарабіну з іншими антибластичними засобами, мієлосупресивними речовинами або променевою терапією можуть посилити цитотоксичну та імуносупресивну дію.

Дігоксин. У пацієнтів, які отримували бета-ацетилдигоксин та хіміотерапію, що включала циклофосфамід, вінкрістин та преднізон, спостерігалося оборотне зниження рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові та ниркової екскреції глікозиду незалежно від прийому цитарабіну або прокарбазину.

Змін у рівноважній концентрації дигітоксину не виявлено. Тому слід контролювати концентрацію дигоксину в плазмі крові пацієнтів, яким застосовують подібні режими комбінованої хіміотерапії. Призначення дигітоксину таким пацієнтам може розглядатися як альтернативне лікування.

Гентаміцин. In vitro дослідження взаємодії між гентаміцином і цитарабіном виявили існування антагонізму щодо чутливих штамів K. pneumoniae. Це дослідження дає можливість припустити, що у хворих, які приймають цитарабін і гентаміцин для лікування інфекцій, спричинених K. pneumoniae, відсутність швидкого терапевтичного ефекту може свідчити про необхідність повторної оцінки антибактеріальної терапії.

Фторцитозин. Клінічні дані свідчать про можливе зниження ефективності фторцитозину при одночасному застосуванні з Цитозаром. Це може бути пов'язане з потенційно конкурентним пригніченням його накопичення.

Метотрексат. Внутрішньовенне застосування цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату може підвищити ризик розвитку тяжких неврологічних побічних реакцій, таких як головний біль, параліч, кома та інсультоподібні епізоди.

Діюча речовина: цитарабін;

1 флакон містить 100 мг цитарабіну;

допоміжні речовини: кислота соляна концентрована, натрію гідроксид.

1 ампула з розчинником містить бензилового спирту 9 мг/мл, воду для ін'єкцій.

1 флакон містить 1000 мг цитарабіну;

допоміжні речовини: кислота соляна концентрована, натрію гідроксид.

Цитозар не впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.

Під час лікування цитарабіном може спостерігатися дискомфорт, запаморочення або нудота. У такому випадку не рекомендується керувати транспортними засобами або іншими автоматизованими системами

Вагітність

Дослідження щодо застосування препарату вагітним жінкам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей препарат слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними лише у випадках, коли потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Під час лікування цитарабіном жінкам репродуктивного віку слід запобігати виникненню вагітності, тобто застосовувати відповідні засоби контрацепції.

У жінок, які застосовували цитарабін у період вагітності (як монотерапію або в комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними чи народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після дії препарату та не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла за 80 днів від гастроентериту.

Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном протягом першого триместру вагітності. Зазначені патології включали дефекти дистальних відділів верхніх та нижніх кінцівок та деформацію кінцівок та вух.

Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, швидкоплинної еозинофілії, підвищення рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабину. Деякі з цих дітей були недоношені.

Терапевтичні аборти були здійснені у п'яти випадках у жінок, які проходили терапію цитарабіном. Чотири плоди були загалом нормальні, але один мав збільшену селезінку, в іншого була виявлена ​​трисомія за Х-хромосомою в хоріонічній тканині.

За потенційно можливий розвиток відхилень під час терапії цитотоксичними препаратами, особливо протягом І триместру, у пацієнток, які є вагітними або можуть завагітніти під час прийому цитарабіну, необхідно оцінити потенційний ризик для плоду та доцільності збереження вагітності.

Є певний, але значно менший ризик, якщо почати терапію протягом II або III триместрів. Хоча є випадки народження здорових дітей жінками, які отримували лікування цитарабіном протягом трьох триместрів, за такими дітьми необхідне подальше медичне спостереження.

Бензиловий спирт, що міститься в розчиннику, може проникати через плаценту.

Годування грудьми

Невідомо, чи виводиться препарат у грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато ліків екскретуються в грудне молоко і через потенційний ризик розвитку побічних реакцій, викликаних цитарабіном, необхідно припинити годування груддю або припинити застосування ліків з огляду на користь від лікування для матері.

Порушення фертильної функції

Чоловіки повинні застосовувати засоби контрацепції для попередження запліднення під час лікування та протягом не менше 6 місяців після лікування.Перед початком лікування пацієнтів слід повідомити про можливість зберігання сперми, оскільки існує ризик виникнення незворотної безплідності після лікування Цитозар.

Немає чітких даних щодо безпеки застосування препарату у дітей віком до 2 років. Схеми дозування для дітей аналогічні схемам лікування дорослих.

Повідомлялося про виникнення відстроченого прогресуючого висхідного паралічу, що призводив до летального результату, у дітей з гострим мієлоцитарним лейкозом після інтратекального введення цитарабіну в стандартних дозах у комбінації з іншими препаратами.

• Досягнення та підтримка ремісії при гострих нелімфобластних лейкозах у дорослих та дітей.
• Лікування інших видів лейкозів, таких як гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлобластний лейкоз (бластний криз).
• Профілактика або лікування лейкозного менінгіту інтратекально, як монотерапія або в комбінації з іншими препаратами (метотрексат, гідрокортизон).
• Цитозар можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами; найкращі результати зазвичай досягаються при комплексному лікуванні. Ремісії, індуковані Цитозаром, є короткочасними без подальшої підтримуючої терапії.
• Терапія лейкозу з високим ризиком ускладнень, рефрактерного лейкозу та рецидиву гострого лейкозу незалежно від супутнього застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів високими дозами препарату.

У складі комбінованої терапії (LSA2L2) для лікування неходжкінських лімфом у дітей.

Цитозар експериментально застосовували для лікування різних видів новоутворень. Загалом, невелика кількість пацієнтів із солідними пухлинами мала позитивну відповідь на лікування.

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної в розділі «Склад».
• Медикаментозне пригнічення функції кісткового мозку (за умови оцінки ризику та очікуваної користі).
• У період вагітності препарат слід вводити тільки після оцінки ризиків та очікуваної користі.
• Лактація: під час прийому препарату годування груддю слід припинити.
• Розчинник, що містить бензиловий спирт як консервант, не можна використовувати для відновлення ліофілізату у таких випадках: внутрішньовенне лікування високими дозами, інтратекальне лікування та лікування новонароджених (у тому числі недоношених новонароджених та немовлят з низькою масою тіла при народженні), а також лікування дітей віком до 3 років.

Цитозар повинен призначати тільки лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Препарат слід застосовувати у комбінації з іншими цитотоксичними засобами, використовуючи різні схеми дозування. Його можна вводити шляхом інфузії або ін'єкції підшкірно або інтратекально.

Для приготування розчину цитарабіну для введення у високих дозах, інтратекального застосування або для немовлят і дітей віком до 3 років не слід використовувати розчинники, що містять бензиловий спирт. Для розведення може бути застосований 0,9% розчин хлориду натрію, не містить консервантів.

Підшкірно дозволяється вводити тільки розчин для ін'єкцій з концентрацією 20 мг/мл. Стандартна доза для підшкірного застосування становить 20-100 мг/м2 залежно від показань та режиму дозування.

Дозування для дорослих

1. Індукція ремісії

a. Тривале застосування

Рекомендована доза для болюсної ін'єкції становить 2 мг/кг маси тіла на добу протягом 10 днів. Кількісний аналіз крові слід проводити щодня. У разі відсутності терапевтичного ефекту та за відсутності ознак токсичності дозу можна збільшити до 4 мг/кг маси тіла на добу.

Застосування такої дози можна продовжувати до появи терапевтичної відповіді або ознак токсичності. В умовах застосування наведеної вище дози токсичні симптоми спостерігаються майже у всіх пацієнтів.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг маси тіла на добу можна вводити шляхом інфузії протягом не більше 24 годин.У більшості пацієнтів задовільний результат спостерігається вже після першої години інфузії. Через 10 днів дозу можна збільшити максимум до 2 мг/кг маси тіла на добу та застосовувати до появи ознак токсичності або до досягнення ремісії.

б. Уривчаста терапія

Цитозар вводять внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль у дозі 3-5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування повторюють після перерви, яка триває від 2 до 9 днів. Такий режим лікування слід продовжувати до появи ознак токсичності або досягнення ремісії.

Поява ознак відновлення кісткового мозку очікується через 7-64 днів (у середньому 28 днів). Стандартну дозу можна поступово збільшити, якщо немає ознак токсичності та не спостерігається ремісія в умовах стандартного режиму дозування.

2. Підтримуюче дозування

Ремісію, яка була досягнута із застосуванням цитарабіну та/або інших препаратів, можна підтримувати, застосовуючи 1-2 внутрішньовенні або підшкірні введення препарату Цитозар на тиждень у дозі 1 мг/кг маси тіла.

3. Лікування високими дозами

При хіміотерапії високими дозами Цитозар вводять із розрахунку 2-3 г/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1-3 години кожні 12:00 протягом 1-6 днів.

Хіміотерапія високими дозами повинна проводитися з особливою обережністю лише медичним персоналом, який має досвід такого лікування.

Сумарна переносима доза може бути вищою, якщо пацієнти отримують препарат шляхом швидких внутрішньовенних ін'єкцій, а не повільних інфузій. Цей феномен пов'язаний із швидкою інактивацією препарату та короткочасністю впливу високих концентрацій на чутливі нормальні та пухлинні клітини після швидкого введення.

Нормальні та пухлинні клітини схожим чином відповідають на ці різні способи застосування препарату, тому чітких клінічних переваг будь-якого з цих способів не виявлено.

4. Інтратекальне застосування при лейкозному менінгіті

(Фокальна поразка центральної нервової системи при лейкозі може не відповідати на інтратекальне лікування Цитозар, тому застосування променевої терапії є більш доцільним).

Дози цитарабіну, що застосовуються при монотерапії з інтратекальним введенням, знаходяться в межах від 5 до 75 мг/м2 і зазвичай становлять 30 мг/м2 кожні 4 дні, поки показники спинномозкової рідини не досягнуть норми (з подальшим додатковим лікуванням). Дозування залежить від типу та тяжкості неврологічної симптоматики, а також ефективності попередньої терапії.

За даними наукової літератури (клінічні випадки), Цитозар вводили інтратекально у комбінації з метотрексатом та гідрокортизону сукцинатом.

У деяких пацієнтів у місці ін'єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, деякі пацієнти повідомляли про виникнення болю та запалення у місцях підшкірних ін'єкцій. Однак у більшості випадків препарат добре переноситься.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Цитозар слід обережно призначати пацієнтам з нирковою недостатністю. Рекомендується зменшити дозу залежно від стану функції нирок. Токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами Цитозар більш ймовірними для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У разі печінкової недостатності Цитозар слід призначати з обережністю та в менших дозах. Значна частина введеного препарату виводиться печінкою. Токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами Цитозар більш ймовірними для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У разі печінкової недостатності Цитозар слід призначати з обережністю та в менших дозах. Значна частина введеного препарату виводиться печінкою. Токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високими дозами Цитозар більш ймовірними для пацієнтів з печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку

Пацієнти похилого віку гірше переносять токсичні побічні ефекти, тому слід посилити контроль за їх станом за можливого розвитку лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. За потреби слід призначити підтримуюче лікування. Лікування високими дозами пацієнтів віком від 60 років слід проводити в умовах оцінки співвідношення ризику та очікуваної користі.

Приготування розчину

Порошок по 100 мг у флаконі та по 5 мл розчинника в ампулі:

Розчинники, які можна використовувати для розведення порошку, що міститься у флаконі:

• 5 мл 0,9% розчину бензилового спирту (розчинник додається у флакон)

• Вода для ін'єкцій

• Розчин хлориду натрію 0,9%;

• Розчин глюкози 5%.

Використовуючи ампулу з розчинником, який додається до флакона з порошком, одержують розчин з концентрацією 20 мг/мл (100 мг цитарабіну розчинити у 5 мл розчинника). Приготовлений розчин слід вводити негайно.

Приготовлений розчин можна розбавити 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Розчин можна розводити до концентрації цитарабіну 0,5 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно.

Розчин для інтратекального введення не повинен містити бензилового спирту (розчинник додається у флакон з порошком, містить бензиловий спирт), тому для приготування розчину слід використовувати 5-10 мл 0,9% розчину хлориду натрію (або відповідно до рекомендацій - спинномозкову) рідина пацієнта без додавання консервантів, такий розчин слід вводити відразу після приготування).

Порошок по 1000 мг у флаконі:

Розчинники, які можна використовувати для розведення ліофілізату, що міститься у флаконі:

• Вода для ін'єкцій.

• Розчин хлориду натрію 0,9%.

• Розчин глюкози 5%.

Розчин потрібно розводити до концентрації цитарабіну 0,5 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно.

Розчин для інтратекального введення не повинен містити бензилового спирту, тому для приготування розчину слід використовувати 5-10 мл 0,9% розчину хлориду натрію (або відповідно до рекомендацій - спинномозкову рідину пацієнта без додавання консервантів, такий розчин слід вводити негайно після приготування).

Перед застосуванням готовий розчин необхідно перевірити з метою унеможливлення наявності нерозчинених частинок або зміни забарвлення.

Цитозар можна застосовувати одночасно з метотрексатом, іншими протипухлинними препаратами, але не рекомендується змішувати їх в одному шприці або інфузійній системі.

Дослідження хімічної та фізичної стабільності показали, що розчин препарату Цитозар 20 мг/мл (при використанні як розчинник 0,9% розчину бензилового спирту) залишається стабільним 4 діб при температурі 2-8°С та 24 год при температурі не вище 30°С.

Якщо розведений розчин не використовується відразу, термін та умови його зберігання є відповідальністю лікаря. Як правило, розчин не можна зберігати довше 24 годин при температурі 2-8°С (у холодильнику), за винятком випадків, коли розведення відбувається у контрольованих та валідизованих асептичних умовах. Розчин для ін'єкцій, приготовлений для інтратекального введення, слід використовувати відразу після розведення.

Особливості застосування

У період індукції ремісії хворі повинні перебувати в установах з відповідним лабораторним та реанімаційним обладнанням, достатнім для контролю переносимості препарату, захисту та підтримання стану пацієнта під час токсичної дії препарату.

Основним токсичним ефектом препарату Цитозар є пригнічення функції кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та порушення функції печінки.

Перед призначенням Цитозару необхідно порівняти потенційну користь для хворого та ризик розвитку токсичних явищ. Перед оцінкою користь / ризик або перед початком терапії лікар повинен ознайомитися з наступними рекомендаціями.

Анафілактичні реакції

Під час лікування цитарабіном спостерігалися анафілактичні реакції див. розділ «Побічні реакції». Повідомлялося про анафілактичні реакції, які виникли відразу після введення препарату та призвели до порушення кровообігу та дихання, вимагало реанімаційних заходів.

З боку органів кровоносної та лімфатичної систем

Цитозар є потенційно шкідливим для кісткового мозку. Ступінь шкідливого впливу залежить від дозування та режиму прийому. У разі медикаментозного придушення діяльності кісткового мозку лікування слід розпочинати з обережністю, після оцінки можливих ризиків та очікуваної користі. Лікування слід проводити під ретельним контролем.

На початку лікування необхідно щодня контролювати рівень лейкоцитів та тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин у периферичній крові рекомендується постійний моніторинг кісткового мозку, оскільки пригнічення його діяльності може спричинити важкі, іноді летальні наслідки (інфекційні ускладнення внаслідок нейтропенії та інші порушення імунної системи, вторинні крововиливи внаслідок тромбоцитопенії).

Пацієнти, які застосовують Цитозар, слід уважно стежити. Рекомендується часто визначати кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Якщо медикаментозне пригнічення функції кісткового мозку призводить до зниження рівня лейкоцитів у крові нижче 50000/мм³, поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мм³, слід розглянути питання зупинення або зміни лікування.

Після припинення лікування кількість клітин периферичної крові може знижуватися ще протягом 5-7 днів, досягаючи найнижчого рівня на 12-24-й день після відміни препарату. Лікування можна продовжити лише після появи чітких ознак відновлення кісткового мозку (за результатами повторних аналізів кісткового мозку). У медичному закладі має бути обладнання для лікування потенційно летальних ускладнень пригнічення кісткового мозку.

Печінкова та/або ниркова функція

Очевидно, печінка нейтралізує значну частину дози цитарабіну. Зокрема, токсичні реакції з боку ЦНС після лікування високих доз більш ймовірними для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.Пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю слід обережно приймати препарат, можливо, у менших дозах.

Неврологічні побічні реакції

При внутрішньовенному введенні цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату спостерігалися випадки тяжких неврологічних побічних реакцій, від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, переважно у молодих людей та підлітків.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Як і в разі лікування іншими цитотоксичними засобами застосування Цитозару може призвести до синдрому лізису пухлини, викликаного швидким руйнуванням пухлинних клітин. Вторинна гіперурикемія, пов'язана з цим синдромом, може спричинити гостру ниркову недостатність.

На додаток до інших досліджень та клінічних тестів слід регулярно контролювати рівень сечової кислоти в крові. При необхідності має бути надане відповідне підтримуюче лікування.

Лікування високими дозами препарату Цитозар

Після лікування високих доз (2-3 г/м²) повідомлялося про виникнення важких токсичних реакцій, іноді з летальним кінцем, з боку центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкового тракту та легень (що відрізняються від тих, що виникають у час прийому стандартних доз Цитозару).

До таких реакцій відносяться: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон'юнктивіт, яких можна уникнути або звести до мінімуму їх прояви шляхом профілактики очними краплями, що містять кортикостероїди; в більшості випадків оборотні порушення функції головного мозку та мозочка, у тому числі зміна особистості, сонливість та кома виразки шлунково-кишкового тракту з тяжким перебігом, у тому числі кістозний пневматоз кишечника, що призводить до перитоніту; сепсис та абсцес печінки набряк легень, ураження печінки з гіпербілірубінемією; некроз кишечника та некротичний коліт.

У двох дорослих пацієнтів із гострим нелімфоцитарним лейкозом розвинулася периферична моторна та сенсорна нейропатія після консолідації високими дозами препарату Цитозар, даунорубіцину та аспарагінази. Пацієнтів, яким застосовують лікування високими дозами Цитозару, необхідно обстежити на наявність симптомів нейропатії, оскільки може знадобитися коригування режиму дозування, щоб уникнути незворотних неврологічних порушень.

Придушення імунітету / вакцинація / підвищена схильність до інфекцій

Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений внаслідок прийому хіміотерапевтичних препаратів, у тому числі цитарабіну, може призвести до розвитку серйозних або смертельних інфекцій. Пацієнтам, які одержують цитарабін, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можливе введення інактивованих або вбитих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути слабшою.

Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов'язані із застосуванням препарату Цитозар як монотерапія або в комбінації з іншими імуносупресивними засобами в дозах, що пригнічують клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути важкими і навіть летальними.

Нудота, блювання

Після швидкого застосування препарату протягом кількох годин може виникнути нудота або блювання. Таких реакцій можна уникнути, якщо препарат вводити шляхом інфузії.

Панкреатит

У пацієнтів, яким застосовували лікування Цитозаром у комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігався гострий панкреатит.

Застосування дітям

Гаспінг-синдром. Застосування бензилового спирту як консервант асоціювалося з розвитком серйозних побічних явищ у дітей, включаючи гаспінг-синдром та смерть. Хоча стандартні терапевтичні дози цього засобу зазвичай містять значно знижені бензилового спирту порівняно з тією, за якої розвивався гаспінг-синдром, мінімальна кількість бензилового спирту, при якій можуть виникнути токсичні явища, невідома.

Ризик розвитку токсичних явищ залежить від введеної кількості бензилового спирту та здатності печінки до детоксикації хімічної речовини. Недоношені новонароджені та немовлята з низькою масою тіла при народженні можуть бути схильнішими до розвитку токсичних явищ. Бензиловий спирт може викликати токсичні реакції та анафілактичні реакції у немовлят та дітей до 3 років.

Якщо цитарабін призначений у високих дозах або для інтратекального застосування, не слід використовувати розчинник, що містить бензиловий спирт. Для розведення може бути застосований 0,9% розчин хлориду натрію, який не містить консервантів (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Зміст натрію

Це лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто препарат вважається майже не містить натрію.

Канцерогенез

Канцерогенність препарату Цитозар була доведена в ході досліджень із залученням тварин. Подібна дія не може бути виключена при тривалому застосуванні цитарабіну людям.

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Оскільки цитарабін є мієлосупресивною речовиною, при застосуванні препарату можливий розвиток анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, мегалобластозу, а також зменшення кількості ретикулоцитів. Тяжкість реакцій залежить від дози та способу введення. Існує можливість появи змін у клітинах кісткового мозку та периферичної крові.

Після 5-денних безперервних інфузій або окремих ін'єкцій у дозах 50-600 мг/м² зниження кількості лейкоцитів має двофазний характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів, дози або схеми терапії, початкове зниження відзначається в перші 24 години, а найнижчі показники досягаються на 7-9-й день. Потім спостерігається короткочасне піднесення з максимумом на 12-й день.

При другому та глибшому зниженні найнижчий рівень відзначається на 15-24-й день. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище за початковий рівень. Тромбоцитопенія відзначається з 5-го дня і досягає найбільшої виразності на 12-15-й день, після чого протягом наступних 10 днів відбувається швидке зростання кількості тромбоцитів вище за початковий рівень.

Інфекції та інвазії

Інфекції: вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов'язані із застосуванням препарату Цитозар як монотерапія або в комбінації з іншими імунодепресивними препаратами в дозах, що впливають на клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути важкими і навіть летальними.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканин

Синдром цитарабіну

Він характеризується лихоманкою, міалгією, болем у кістках, зрідка болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон'юнктивітом та загальною слабкістю. Зазвичай він спостерігається через 6-12 годин після застосування препарату. Доведено ефективність кортикостероїдів для лікування та профілактики цього синдрому. Якщо визначено, що симптоматика піддається лікуванню, слід призначити кортикостероїди та не припиняти лікування Цитозаром.

Нижче за класами систем органів MedDRA та частотою наведено побічні реакції, про які повідомлялося під час терапії. Частота побічних реакцій відбита: дуже часто (>1/10); часто (від >1/100 до ≤1/10); нечасто (від >1/1000 до ≤1/100); рідко (від >1/10 000 до ≤1/1000); дуже рідко (≤1 / 10 000) частота невідома (не може бути встановлена ​​за наявними даними).

Інфекції та інвазії: дуже часто пневмонія, сепсис, інфекція^а; частота невідома: запалення підшкірної клітковини у місці ін'єкції.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: дуже часто лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластоз, ретикулоцитопенія, гіпоплазія кісткового мозку.

З боку імунної системи: частота невідома: анафілактичні реакції, алергічний набряк.

З боку обміну речовин та харчування: частота невідома: зменшення апетиту.

З боку нервової системи: частота невідома: нейротоксичність, неврит, запаморочення, головний біль.

З боку органів зору: частота невідома: кон'юнктивіт ^b.

З боку серця: частота невідома: перикардит, синусова брадикардія.

З боку судин: частота невідома: тромбофлебіт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома: утруднене дихання, біль у горлі.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто стоматит, виразки у роті, утворення виразок анального каналу, запалення анального каналу, діарея, нудота, блювання, біль у животі частота невідома: панкреатит, утворення виразок у стравоході, езофагіт.

З боку травної системи: дуже часто печінкова дисфункція частота невідома: жовтяниця.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: дуже часто алопеція, висипання, часто: покриття шкіри виразками; частота невідома: долонно-підошовний синдром, кропив'янка, свербіж, поява ластовиння.

З боку кістково-м'язової, сполучної та кісткової тканин: дуже часто синдром цитарабіну.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома: порушення функції нирок, затримка сечовипускання.

Загальні порушення та реакції в місці введення препарату: дуже часто лихоманка, частота невідома: біль у грудях, реакції в місці ін'єкції ^с.

Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто патологічні результати біопсії кісткового мозку, патологічні результати аналізу крові.

а Зазвичай має легку форму, але може мати важку форму і іноді призвести до смерті.

b Може супроводжуватися висипом і може бути геморагічною при застосуванні високих доз препарату.

c Біль та запалення у місці введення препарату.

Побічні реакції, які спостерігалися під час лікування високими дозами:

Інфекції та інвазії: частота невідома: абсцес печінки.

Психічні порушення: частота невідома: зміна особистості.

З боку нервової системи: дуже часто порушення функції головного мозку та мозочка, сонливість частота невідома: кома, судоми, периферичні моторна та сенсорна нейропатія.

З боку органів зору: дуже часто пошкодження рогівки.

З боку серця: частота невідома: кардіоміопатія

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Оскільки цитарабін є мієлосупресивною речовиною, при застосуванні препарату можливий розвиток анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, мегалобластозу, а також зменшення кількості ретикулоцитів. Тяжкість реакцій залежить від дози та способу введення. Існує можливість появи змін у клітинах кісткового мозку та периферичної крові.

Після 5-денних безперервних інфузій або окремих ін'єкцій у дозах 50-600 мг/м² зниження кількості лейкоцитів має двофазний характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів, дози або схеми терапії, початкове зниження відзначається в перші 24 години, а найнижчі показники досягаються на 7-9-й день. Потім спостерігається короткочасне піднесення з максимумом на 12-й день.

При другому та глибшому зниженні найнижчий рівень відзначається на 15-24-й день. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище за початковий рівень. Тромбоцитопенія відзначається з 5-го дня і досягає найбільшої виразності на 12-15-й день, після чого протягом наступних 10 днів відбувається швидке зростання кількості тромбоцитів вище за початковий рівень.

Інфекції та інвазії

Інфекції: вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов'язані із застосуванням препарату Цитозар як монотерапія або в комбінації з іншими імунодепресивними препаратами в дозах, що впливають на клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути важкими і навіть летальними.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканин

Синдром цитарабіну

Він характеризується лихоманкою, міалгією, болем у кістках, зрідка болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон'юнктивітом та загальною слабкістю. Зазвичай він спостерігається через 6-12 годин після застосування препарату. Доведено ефективність кортикостероїдів для лікування та профілактики цього синдрому. Якщо визначено, що симптоматика піддається лікуванню, слід призначити кортикостероїди та не припиняти лікування Цитозаром.

Нижче за класами систем органів MedDRA та частотою наведено побічні реакції, про які повідомлялося під час терапії. Частота побічних реакцій відбита: дуже часто (>1/10); часто (від >1/100 до ≤1/10); нечасто (від >1/1000 до ≤1/100); рідко (від >1/10 000 до ≤1/1000); дуже рідко (≤1 / 10 000) частота невідома (не може бути встановлена ​​за наявними даними).

Інфекції та інвазії: дуже часто пневмонія, сепсис, інфекція^а; частота невідома: запалення підшкірної клітковини у місці ін'єкції.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: дуже часто лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластоз, ретикулоцитопенія, гіпоплазія кісткового мозку.

З боку імунної системи: частота невідома: анафілактичні реакції, алергічний набряк.

З боку обміну речовин та харчування: частота невідома: зменшення апетиту.

З боку нервової системи: частота невідома: нейротоксичність, неврит, запаморочення, головний біль.

З боку органів зору: частота невідома: кон'юнктивіт ^b.

З боку серця: частота невідома: перикардит, синусова брадикардія.

З боку судин: частота невідома: тромбофлебіт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома: утруднене дихання, біль у горлі.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто стоматит, виразки у роті, утворення виразок анального каналу, запалення анального каналу, діарея, нудота, блювання, біль у животі частота невідома: панкреатит, утворення виразок у стравоході, езофагіт.

З боку травної системи: дуже часто печінкова дисфункція частота невідома: жовтяниця.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: дуже часто алопеція, висипання, часто: покриття шкіри виразками; частота невідома: долонно-підошовний синдром, кропив'янка, свербіж, поява ластовиння.

З боку кістково-м'язової, сполучної та кісткової тканин: дуже часто синдром цитарабіну.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома: порушення функції нирок, затримка сечовипускання.

Загальні порушення та реакції в місці введення препарату: дуже часто лихоманка, частота невідома: біль у грудях, реакції в місці ін'єкції ^с.

Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто патологічні результати біопсії кісткового мозку, патологічні результати аналізу крові.

а Зазвичай має легку форму, але може мати важку форму і іноді призвести до смерті.

b Може супроводжуватися висипом і може бути геморагічною при застосуванні високих доз препарату.

c Біль та запалення у місці введення препарату.

Побічні реакції, які спостерігалися під час лікування високими дозами:

Інфекції та інвазії: частота невідома: абсцес печінки.

Психічні порушення: частота невідома: зміна особистості^а.

З боку нервової системи: дуже часто порушення функції головного мозку та мозочка, сонливість частота невідома: кома, судоми, периферичні моторна та сенсорна нейропатія.

З боку органів зору: дуже часто пошкодження рогівки.

З боку серця: частота невідома: кардіоміопатія^b, синусова брадикардія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто некротичний коліт частота невідома: некроз шлунково-кишкового тракту, утворення виразок у шлунково-кишковому тракті, пневматоз кишечника, перитоніт.

З боку травної системи: Частота невідома: ураження печінки, гіпербілірубінемія.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: часто відлущування шкіри.

а Зміна особистості була пов'язана з порушенням функції головного мозку та мозочка.

b З подальшим летальним кінцем.

Інші побічні реакції

У пацієнтів, які отримували експериментальну програму терапії помірною дозою цитарабіну (1 г/м²) незалежно від застосування інших хіміотерапевтичних засобів (мета-AMSA, даунорубіцин, VP-16), розвинувся дифузний інтерстиціальний пульмоніт, причина якого залишилася не з'ясовано, що могло бути пов'язаним з терапією цитарабіном.

Після експериментальної терапії високих доз рецидивів лейкозу спостерігався розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому, що швидко прогресував до набряку легень та кардіомегалії, яка визначалася рентгенологічним методом; повідомлялося про смерть.

Інтратекальне введення

До побічних реакцій, що найчастіше виникають при інтратекальному введенні, відносяться нудота, блювання та лихоманка. Ці реакції виражені слабо і зникають власними силами. Повідомлялося про розвиток параплегії. Повідомлялося про розвиток некротичної лейкоенцефалопатії із судомами або без них; крім того, у деяких випадках пацієнтам вводили інтратекально метотрексат та/або гідрокортизон, а також застосовували опромінення центральної нервової системи.

Повідомлялося про ізольовану нейротоксичну дію. Двоє пацієнтів у стані ремісії, яких лікували за допомогою комбінованої системної хіміотерапії, профілактичного опромінення центральної нервової системи та інтратекального введення цитарабіну, втратили зір.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Не існує антидоту, який можна застосовувати при передозуванні цитарабіну. Неприйнятне прискорення незворотної нейротоксичної дії та летальний випадок було зафіксовано після вчинення 12 інфузій тривалістю за годину кожні 12 годин у разовій дозі 4,5 г/м².

У разі передозування слід припинити лікування Цитозаром та призначити лікування, спрямоване на пригнічення діяльності кісткового мозку (повне переливання крові та тромбоцитів, антибіотики).

Не вимагає спеціальних умов зберігання. Температура зберігання від 5°C до 25°C.

Імуномодулюючий засіб "Цитозар" можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами.