Цитозар должен назначать только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.
Для приготовления раствора цитарабина для введения в высоких дозах, интратекального применения или для применения младенцам и детям в возрасте до 3 лет не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт. Для разведения может быть применен 0,9% раствор натрия хлорида, не содержит консервантов.
Подкожно разрешается вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг / мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг / м2 в зависимости от показаний и режима дозирования.
Дозировка для взрослых
1. Индукция ремиссии
a. Длительное применение
Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг / кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и при отсутствии признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг / кг массы тела в сутки.
Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. В условиях применения вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.
Дозу 0,5-1,0 мг / кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительное результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг / кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.
б. Прерывистая терапия
Цитозар вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозе 3-5 мг / кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, который длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.
Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.
2. Поддерживающее дозирования
Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабина и / или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар в неделю в дозе 1 мг / кг массы тела.
3. Лечение высокими дозами
При химиотерапии высокими дозами Цитозар вводят из расчета 2-3 г / м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12:00 в течение 1-6 дней.
Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.
Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения.
Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из этих способов не обнаружено.
4. Интратекальное применение при лейкозном менингите
(Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечения Цитозар, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).
Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением находятся в пределах от 5 до 75 мг / м2 и обычно составляют 30 мг / м2 каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.
По данным научной литературы (клинические случаи), Цитозар вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизона сукцинатом.
У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.
Пациенты с почечной недостаточностью
Цитозар следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В случае печеночной недостаточности Цитозар следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.
Приготовление раствора
Порошок по 100 мг во флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле:
Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:
-
5 мл 0,9% раствора бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон)
-
Вода для инъекций
-
Раствор хлорида натрия 0,9%;
-
Раствор глюкозы 5%.
Используя ампулу с растворителем, который прилагается к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг / мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.
Приготовленный раствор можно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.
Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).
Порошок по 1000 мг во флаконе:
Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, содержащегося во флаконе:
Раствор нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.
Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).
Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.
Цитозар можно применять одновременно с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.
Исследование химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар 20 мг / мл (при использовании в качестве растворителя 0,9% раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2-8 ° С и 24 ч при температуре не выше 30 ° С.
Если разведенный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения является ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2-8 ° С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.
Особенности применения
В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента во время токсического действия препарата.
Основным токсическим эффектом препарата Цитозар является угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печени.
Перед назначением препарата Цитозар необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза / риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться со следующими рекомендациями.
Анафилактические реакции
Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции см. раздел «Побочные реакции». Сообщалось о анафилактические реакции, которая возникла сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, требовало реанимационных мероприятий.
Со стороны органов кровеносной и лимфатической систем
Цитозар потенциально вредным для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозировки и режима приема. В случае медикаментозного подавления деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным контролем.
В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие нейтропении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).
Пациенты, которые применяют Цитозар, следует внимательно следить. Рекомендуется часто определять количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение функции костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000 / мм 3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000 / мм 3, следует рассмотреть вопрос приостановления или изменения лечения.
После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5-7 дней, достигая самого низкого уровня на 12-24-й день после отмены препарата. Лечение можно продолжить только после появления четких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений угнетение костного мозга.
Печеночная и / или почечная функция
Очевидно, печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высоких дозах более вероятными для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.
Неврологические побочные реакции
При внутривенном введении цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и инсультоподибним эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков.
Синдром лизиса опухоли (СЛП)
Как и в случае лечения другими цитотоксическими средствами, применение препарата Цитозар может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванного быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать острую почечную недостаточность.
В дополнение к другим исследований и клинических тестов следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее поддерживающее лечение.
Лечение высокими дозами препарата Цитозар
После лечения высоких дозах (2-3 г / м2) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающиеся от тех, которые возникают во время приема стандартных доз препарата Цитозар).
К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома язвы желудочно-кишечного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита; сепсис и абсцесс печени отек легких, поражение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит.
В двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами препарата Цитозар, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентов, которым применяют лечение высокими дозами препарата Цитозар, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.
Угнетение иммунитета / вакцинация / повышенная склонность к инфекциям
Введение живых или атенуированных живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.
Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
Тошнота, рвота
После быстрого применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.
Панкреатит
У пациентов, которым применяли лечения Цитозар в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.
Применение детям
Гаспинг-синдром. Применение бензилового спирта в качестве консерванта ассоциировалось с развитием серьезных побочных явлений у детей, включая гаспинг-синдром и смерть. Хотя стандартные терапевтические дозы этого средства обычно содержат значительно пониженные бензилового спирта по сравнению с той, при которой развивался гаспинг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при которой могут возникнуть токсические явления неизвестна.
Риск развития токсических явлений зависит от введенного количества бензилового спирта и способности печени к детоксикации химического вещества. Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении могут быть более склонны к развитию токсических явлений. Бензиловый спирт может вызвать токсические реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей до 3 лет.
Если цитарабин назначен в высоких дозах или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разведения может быть применен 0,9% раствор хлорида натрия, не содержит консервантов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Содержание натрия
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть препарат считается почти не содержит натрия.
Канцерогенез
Канцерогенность препарата Цитозар была доказана в ходе исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключена при длительном применении цитарабина людям.