Цисплатин Ебеве 100 мл 50 мг №1 концентрат

По 20 мл (10 мг) або 50 мл (25 мг) або 100 мл (50 мг) у флаконі або по 100 мл (100 мг) у флаконі.

Флакони з коричневого скла, закупорені сірими каучуковими пробками та додатково запечатані алюмінієвими обтискними ковпачками; по 1 флакону разом з інструкцією з медичного застосування українською у картонній коробці.

Концентрат для приготування розчину для інфузій

Прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) є неорганічною сполукою, містить важкий метал - платину. Цисплатин зв'язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та інгібує синтез ДНК в результаті формування перехресних зв'язків (зшивок) усередині ниток ДНК та між ними. Синтез білка та РНК також пригнічуються, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов'язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують інші механізми його антинеопластичної дії. Зокрема, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатину порівняна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості і підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Після введення в дозах 20-120 мг/м ² поверхні тіла цисплатин швидко розподіляється у всіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається в печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо нижче – у сечовому міхурі, м'язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці та найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку, у тому числі мозочку. Через 2 години після введення більше 90% загальної кількості цисплатину в плазмі зв'язується з білками. Цей зв'язок, мабуть, має незворотний характер. Пов'язаний із білками цисплатин не має протипухлинних властивостей.

Фармакокінетика цисплатину має нелінійний характер. Без участі ферментів він трансформується на один або кілька метаболітів. Після струминного введення в дозі 50-100 мг/м поверхні тіла процес елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер. Тривалість періоду напіввиведення у першій фазі (розподілу) становить 10-60 хвилин, а у другій (термінальній) фазі – 2-5 діб. Період напіввиведення цисплатину з плазми тривалий у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Теоретично він також може бути тривалішим у хворих з асцитом через інтенсивне зв'язування цисплатину з білками.

Внаслідок значного зв'язування платини з білками крові спостерігається тривале або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84-120 годин із сечею виводиться 27-45% введеної дози. При тривалих інфузіях кількість екскретується із сечею цисплатину більша. Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Антинеопластичні засоби. З'єднання платини. Код АТС L01X A01.

Мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при одночасному застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку або променевої терапії.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при одночасному лікуванні гіпотензивними засобами, що містять фуросемід, гідралазин, діазоксид та пропранолол.

При одночасному застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих препаратів іноді доводиться коригувати, оскільки цисплатин викликає підвищення концентрації сечової кислоти в крові.

За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м ² поверхні тіла і в яких сечовипускання не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез з використанням канальцевих діуретиків, оскільки це може призвести до пошкодження нирок та посилення ототоксичності.

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при одночасному застосуванні тамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапін, меклозину, фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди) потенціюють токсичну дію цисплатину на відповідні органи. Під час або після лікування цисплатином слід обережно призначати препарати, які виводяться переважно нирками (наприклад, блеоміцин та метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину спостерігається посилена екскреція білка та посилювалася нефротоксичність. Іфосфамід також потенціює від дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

Під час одного рандомізованого клінічного дослідження було зазначено, що відповідь на терапію цисплатином пацієнток з прогресуючим раком яєчника гірша при одночасному застосуванні піридоксину та гексаметилмеламіну.

Було встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33% і таким чином може посилюватись нейротоксичність.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом у кількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію в крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівень літію.

У пацієнтів з метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатином викликав тяжчий нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорний), ніж обидві діючі речовини у вигляді монотерапії у подібних дозах.

При одночасному застосуванні цисплатину та циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Цисплатин може зменшувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижувати ефективність протиепілептичної терапії.

Хелатуючі сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.

Під час та протягом трьох місяців після закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.Застосування вакцини проти жовтої лихоманки суворо протипоказане через ризик розвитку летального захворювання. Враховуючи ризик системного захворювання, рекомендується застосовувати інактивовані вакцини.

При одночасному застосуванні оральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (INR).

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів.

Діюча речовина: cisplatin;

1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій містить 0,5 мг або 1 мг цисплатину;

допоміжні речовини : натрію хлорид, соляна кислота розведена, вода для ін'єкцій.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося.

Однак профіль побічних реакцій (наприклад, нефротоксичність) може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких з'являються ці явища (наприклад, сонливість чи блювання), не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Фертильність. Цисплатин може спричинити тимчасову або постійну безплідність. Тому чоловікам, які в майбутньому хочуть стати батьками, необхідно порадитись щодо кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії.

Вагітність. Немає достатньої кількості інформації щодо застосування цисплатину у вагітних жінок. Цисплатин може мати токсичну дію на плід і, ґрунтуючись на фармакологічних властивостях, може спричинити серйозні дефекти плода. Дослідження на тваринах показали репродукційну токсичність та трансплацентарну канцерогенність. Тому цисплатин не слід застосовувати вагітним, якщо для цього немає життєвих показань.

І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку, які приймають цисплатин, слід користуватися контрацептивними засобами для запобігання запліднення протягом не менше 6 місяців після лікування. Якщо після закінчення терапії пацієнт хоче мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у спеціаліста-генетика.

Годування грудьми. Цисплатин був виявлений у грудному молоці, тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказано.

У дітей перед початком наступного курсу лікування слід перевірити, щоб основні показники (креатинін сироватки крові, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повернулися до відповідних вікових норм.

• Поширений або метастатичний рак яєчника;
• поширений або метастатичний рак сечового міхура;
• поширений або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї;
• поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легень;
• поширений або метастатичний дрібноклітинний рак легень;
• лікування цервікальних пухлин у поєднанні з променевою терапією.

• Підвищена чутливість до цисплатину або інших препаратів, які містять платину або будь-який компонент препарату в анамнезі.
• Дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- та постгідратація).
• Придушення функції кісткового мозку.
• Порушення слуху.
• Нейропатія, викликана лікуванням цисплатином.
• Період вагітності та годування груддю.
• Застосування разом з вакциною проти жовтої лихоманки та проведення профілактичної терапії фенітоїном.

Цисплатин "Ебеве", концентрат для приготування розчину для інфузій, перед застосуванням слід розводити.

Приготування розчину для інфузій.

Цисплатин "Ебеве" перед застосуванням слід розвести в асептичних умовах. При приготуванні та введенні розчину для інфузій не можна використовувати вироби медичного призначення частини, що містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану згідно з наведеними рекомендаціями, розвести 1-2 л 0,9% розчину хлориду натрію або сумішшю 0,9% розчину натрію хлориду та 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1 (у такому розчин концентрація натрію хлориду становить 0,45%, а глюкози – 2,5%.

У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9% розчину хлориду натрію та 5% розчину манітолу у співвідношенні 1:1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45%, а манітолу – 2 5%). ).

Розчини для інфузій з концентрацією цисплатину 0,1 мг/мл, приготовані шляхом розведення Цисплатину «Ебеве» 0,9% розчином хлориду натрію, сумішшю 0,9% розчину натрію хлориду та 5% розчину глюкози у співвідношенні 1 : 1 фізично та стабільними протягом 28 діб, а розбавлені сумішшю 0,9% розчину натрію хлориду та 5% розчину манітолу у співвідношенні 1 : 1 - протягом 3 діб при зберіганні у захищеному від світла місці при температурі 2-8 °C. З мікробіологічної точки зору, розчин для інфузій необхідно вводити відразу після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю та умовами його зберігання слід стежити медичний персонал або лікар. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Можна використовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих ​​механічних включень. Розчин для інфузій призначений лише для одноразового використання.

Розбавлений розчин можна вводити лише шляхом внутрішньовенного вливання.

Дози для дорослих та дітей

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції пацієнта на терапію, а також з урахуванням того, чи застосовується цисплатин у вигляді монотерапії або як складова комбінованої хіміотерапії. Нижченаведені дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

· одноразове введення дози 50-120 мг/м2 поверхні тіла кожні 3-4 тижні;

· щоденне введення доз 15-20 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів із повторенням курсів кожні 3-4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози повинні бути нижчими. Стандартна доза становить 20 мг/м2 або більше через кожні 3-4 тижні.

Почати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта.

Пацієнти з порушенням функції нирок або пригніченою функцією кісткового мозку

При розвитку порушень функції нирок або придушенні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного вливання

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії протягом 6-8 годин. Протягом 2-12 годин до введення препарату та не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму, необхідну для підтримки достатнього діурезу в процесі та після введення цисплатину. Гідратація здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання одного з наступних розчинів: 0,9% розчину хлориду натрію або суміші 0,9% розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин із загальним обсягом не менше 1 л.

Гідратація після введення препарату: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин. Якщо після гідратації сечовиділення менше 100-200 мл/год може знадобитися форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно ввести 37,5 мг манітолу у вигляді 10% розчину (375 мл 10% розчину манітолу) або застосовувати діуретики за нормальної функції нирок. Манітол або діуретики також слід призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м2 поверхні тіла. Необхідно, щоб пацієнт приймав велику кількість рідини протягом 24 годин після вливання цисплатину для забезпечення достатнього виділення сечі.

Небажані побічні ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Побічними явищами, про які повідомлялося, були: гематологічні порушення (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишкові розлади (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (слухові порушення), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та лихоманка.

У пацієнтів, які отримували цисплатин як монотерапію, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок та органи слуху; ці явища загалом дозозалежні та кумулятивні. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

Інфекції та інвазії. Відзначався сепсис, інфекції (ускладнення інфекції призвело до летального наслідку у деяких пацієнтів).

З боку нирок і сечовидільної системи. Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією. Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може проявлятися як через 2–3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до і після введення цисплатину і діурез 100 мл/год або більше зменшують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла без проведення достатньої гідратації спостерігалися симптоми нефротоксичності. Можлива гіперурикемія (безсимптомна або із симптомами подагри). Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями була відзначена у 25-30 % пацієнтів.

З боку системи крові. Цисплатин спричиняє дозозалежну і переважно оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. Відзначені поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитів у пацієнтів може значно знижуватися (до 1,5 ´ 10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у деяких пацієнтів вона може зменшуватися до 50 ´ 10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини. Спостерігалися випадки гострої лейкемії.

З боку травного тракту. Відзначаються анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея (зазвичай через 1–4 години після введення цисплатину), гикавка. Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після введення препарату. У поодиноких випадках розвивається запалення слизових оболонок ротової порожнини.

З боку органів слуху. Порушення слуху були відзначені у деяких пацієнтів, яким цисплатин вводили у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Порушення слуху можуть бути необоротними, інколи вражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігаються шум у вухах та/або порушення слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху відзначалися також у звичайному слуховому діапазоні (250–2000 Гц). Також можливі глухота і порушення роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання зони черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху. Однак лише у поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей ускладнення можуть бути серйознішими.

З боку органів зору. У поодиноких випадках після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами спостерігалася втрата зору. Відзначені випадки розвитку набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, порушення кольоросприймання, розпливчатий зір, пігментація сітківки, проте вони є оборотними і після закінчення лікування зір відновлюється. Зафіксований лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

З боку нервової системи. Лікування цисплатином може спричинити периферичну невропатію (зазвичай двобічну і сенсорну), у деяких випадках – втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит з втратою зору і порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Відзначено випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку. Повідомлялося про тяжкі ураження головного мозку (зокрема про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Також можуть виникати судоми. Якщо у пацієнта відзначений один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути оборотною, однак у деяких пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози. Невідомі: геморагічний інсульт, ішемічний інсульт.

Порушення обміну речовин, метаболізму. У поодиноких випадках розвиваються гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується). Зневоднення.

Алергічні реакції. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції (з такими проявами, як висипання, кропив’янка, еритема, свербіж). Були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами. Можливе виникнення ангіоневротичного набряку.

З боку гепатобіліарної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення функції печінки з підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ, однак ці зміни є оборотними. Інколи відзначається зниження рівня альбуміну, можливо пов’язане з лікуванням цисплатином. Можливе підвищення рівнів печінкових ферментів і білірубіну крові.

З боку серцево-судинної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення серцевого ритму, зокрема брадикардія, тахікардія та інші аритмії. Іноді відзначаються зміни ЕКГ. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко. Можливе виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, порушення серцевої діяльності, інфаркту міокарда.

З боку судинної системи. У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, порушення периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому Рейно). Можливі тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром), лейкоенцефалопатія, емболія легеневої артерії.

З боку імунної системи. Можлива імуносупресія, хрипи.

З боку ендокринної системи. Можливе підвищення рівня амілази у сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

Інші побічні ефекти. Після внутрішньовенного введення препарату можливий локальний набряк і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт у місці ін’єкції. З огляду на можливість екстравазації, рекомендується ретельно контролювати стан місця інфузії щодо можливої інфільтрації під час введення препарату.

Спостерігалась поява металевих відкладень на яснах, гикавка.

Можливі алопеція, порушення сперматогенезу та овуляції, а також болюча гінекомастія.

Відзначені випадки пневмонії, дихальної недостатності.

Повідомлялося про можливий зв’язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного нелімфобластного лейкозу.

Згідно з інформацією з кількох незалежних джерел, можливий зв’язок між комбінованою хіміотерапією цисплатином у поєднанні з іншими препаратами і розвитком васкулярних порушень (церебральною або коронарною ішемією, порушеннями периферичної циркуляції крові, подібними до синдрому Рейно).

Теоретично цисплатин є канцерогенним (зважаючи на механізм його дії), проте практичних доказів цього немає. У поодиноких випадках спостерігалися прояви гострого лейкозу на тлі терапії цисплатином, які в цілому асоціюються і з іншими лейкомогенними препаратами.

При лікуванні цисплатином у поодиноких випадках також відзначалися гіперхолестеринемія, неадекватна секреція антидіуретичного гормону, підвищення рівня амілази у сироватці крові, тромботична мікроангіопатія у поєднанні з гемолітичним уремічним синдромом.

Іноді спостерігається підвищення концентрації заліза у крові.

Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти, що не піддається лікуванню, блювання та/або невриту. Передозування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу ж після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (≥ 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний бар’єр може спостерігатися безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-лужного балансу.

Специфічного антидоту у разі передозування цисплатином немає. Навіть якщо провести гемодіаліз протягом 4 годин після передозування, ефект від виведення цисплатину з організму буде дуже незначним, оскільки цисплатин міцно та швидко зв’язується з білками.

У разі передозування показані загальні підтримуючі заходи.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Чи не охолоджувати і не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Цисплатин використовують у складі монотерапії або комплексного лікування злоякісної пухлини яєчка, яєчників, раку шийки матки, сечового міхура, плоскоклітинного раку області голови та шиї та остеогенної саркоми.