Цисплатин Эбеве 100 мл 50 мг №1 концентрат

По 20 мл (10 мг) или 50 мл (25 мг) или 100 мл (50 мг) во флаконе или по 100 мл (100 мг) во флаконе.

Флаконы из коричневого стекла, укупоренные серыми каучуковыми пробками и дополнительно запечатаны алюминиевыми обжимными колпачками; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на украинском языке в картонной коробке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержит тяжелый металл - платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляются, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластической действия. В частности цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитических действие цисплатина сравнима с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также иммуносупрессивные и антибактериальные свойства и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

После введения в дозах 20-120 мг / м ² поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже - в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая - в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе мозжечке. Через 2 часа после введения более 90% от общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связан с белками цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного введения в дозе 50-100 мг / м ² поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10-60 минут, а во второй (терминальной) фазе - 2-5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови длительный у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное вывода цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% введенной дозы. При длительных инфузии количество экскретироваться с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальная, небольшое количество платины оказывается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Антинеопластичес средства. Соединения платины.
Код АТС L01X A01.

Миелосупрессивная действие цисплатина усиливается при одновременном применении других препаратов, которые подавляют функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг / м ² поверхности тела и в которых мочеиспускания не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усиления ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении таминних препаратов, буклизину, циклизину, локсапин, Меклозин, фенотиазинов, тиоксантинив или триметобензамидив.

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) потенцируют токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками (например, блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка и усиливалась нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ото действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид НЕ ототоксический.

Во время одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламину.

Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33% и таким образом может усиливаться нейротоксичность.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицин и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.

У пациентов с метастатическим или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (зависимый от дозы и сенсорный), чем обе действующие вещества в виде монотерапии в подобных дозах.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

Цисплатин может уменьшать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Во время и в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. Учитывая возникновения риска системного заболевания, рекомендуется применять инактивированные вакцины.

При одновременном применении оральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень показателя международного нормализованного отношения (INR).

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтической уровней.

Действующее вещество: cisplatin;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 0,5 мг или 1 мг цисплатина;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось.

Однако профиль побочных реакций (например, нефротоксичность) может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Пациентам, у которых появляются эти явления (например, сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Фертильность. Цисплатин может вызвать временную или постоянную бесплодие. Поэтому мужчинам, которые в будущем хотят стать родителями, необходимо посоветоваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.

Беременность. Нет достаточного количества информации по применению цисплатина у беременных женщин. Цисплатин может иметь токсическое воздействие на плод и, основываясь на фармакологических свойствах, может вызвать серьезные дефекты плода. Исследования на животных показали репродукционную токсичность и трансплацентарным канцерогенность. Поэтому цисплатин не следует применять беременным, если для этого нет жизненных показаний.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста, принимающих цисплатин, следует пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика.

Кормления грудью. Цисплатин был обнаружен в грудном молоке, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

У детей перед началом следующего курса лечения следует проверить, чтобы основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) вернулись к соответствующих возрастных норм.

• Распространенный или метастатический рак яичника;
• распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
• распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
• распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких;
• распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легких;
• лечение цервикальных опухолей в сочетании с лучевой терапией.

• Повышенная чувствительность к цисплатина или к другим препаратам, которые содержат платину или любой компонент препарата в анамнезе.
• Дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пред- и постгидратация).
• Угнетение функции костного мозга.
• Нарушение слуха.
• Нейропатия, вызванная лечением цисплатином.
• Период беременности и кормления грудью.
• Применение вместе с вакциной против желтой лихорадки и проведение профилактической терапии фенитоином.

Цисплатин "Эбеве", концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед применением следует разводить.

Приготовление раствора для инфузий.

Цисплатин «Эбеве» перед применением следует развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать изделия медицинского назначения части, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное согласно приведенным рекомендациям, развести 1-2 л 0,9% раствора хлорида натрия или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а глюкозы – 2,5%.

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разбавлен смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора маннитола в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а маннитола – 2,5%). ).

Растворы для инфузий с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл, приготовленные путем разведения Цисплатина «Эбеве» 0,9% раствором хлорида натрия, смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 являются физически и стабильными в течение 28 суток, а разбавленные смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1 : 1 - в течение 3 суток при хранении в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения следует следить медицинский персонал или врач. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Можно использовать только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий предназначен только для одноразового использования.

Разбавленный раствор можно вводить только путем внутривенного вливания.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции пациента на терапию, а также с учетом того, применяется цисплатин в виде монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Нижеследующие дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

· однократное введение дозы 50-120 мг/м2 поверхности тела каждые 3-4 недели;

· ежедневное введение доз 15-20 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3-4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Стандартная доза составляет 20 мг/м2 или более каждые 3-4 недели.

Начать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента.

Пациенты с нарушением функции почек или угнетенной функцией костного мозга

При развитии нарушений функции почек или подавлении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Способ применения

Для внутривенного вливания

Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии в течение 6-8 часов. В течение 2-12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма, необходимую для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация осуществляется путем внутривенного вливания одного из следующих растворов: 0,9% раствора хлорида натрия или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Гидратация к лечению цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов с общим объемом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов. Если после гидратации мочеотделения менее 100-200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно ввести 37,5 мг маннитола в виде 10% раствора (375 мл 10% раствора маннитола) или применять диуретики при нормальной функции почек. Манитол или диуретики также следует назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела. Необходимо, чтобы пациент принимал большое количество жидкости в течение 24 ч после вливания цисплатина для обеспечения достаточного выделения мочи.

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Побочные явления, о которых сообщалось, были: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

У пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, сообщалось о серьезной ото действие, влияние на почки, костный мозг и уши эти явления в целом дозозолежни и кумулятивные. У детей ототоксичностью может быть серьезнее.

Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнение инфекции привели к летальному исходу у некоторых пациентов).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг / м ²поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг / м ² поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляется уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и диурез 100 мл / ч или более уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг / м ² поверхности тела без проведения достаточного гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями была отмечена у 25-30% пациентов.

Со стороны крови. Цисплатин вызывает дозозависимое и преимущественно оборотную лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной после окончания терапии). Сообщалось о гемолиз, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и / или апластической анемией). Примерно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 '10 ⁹ / л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 дней (у некоторых пациентов он может зменшуваться до 50 '10 ⁹ / л и ниже). Показатели нормализуются приблизительно через 39 суток.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.

Со стороны пищеварительного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея (обычно через 1-4 часа после введения цисплатина). Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выражены тошнота и анорексия могут длиться до 7 суток после введения препарату. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.

Со стороны органов слуха. Нарушение слуха были отмечены в некоторых пациентов, которым цисплатин вводили в дозе 50 мг / м ² поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивным. Нарушение слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдаются шум в ушах и / или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушение слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250-2000 Гц). Также возможны глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучения зоны черепа к терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако лишь в редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть серьезными.

Со стороны органов зрения. В редких случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмечены случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, нарушение цветовосприятия, расплывчатый зрение, пигментация сетчатки, однако они являются обратимыми и после окончания лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован лишь один случай развития одностороннего ретробульбарные неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может привести периферическую невропатии (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях - потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарний неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанностью сознания, невыразительным речью, в отдельных случаях - корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатии). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечен один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином следует немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимой, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы.

Нарушение обмена веществ, метаболизма. В редких случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и / или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (для этого реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается).

Аллергические реакции. В редких случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями как сыпь, крапивница, эритема, зуд). Были отдельные сообщения о артериальной гипотензии, тахикардию, одышку, бронхоспазм, отек лица и лихорадку. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможно возникновение ангионевротического отека.

Со стороны гепатобиларнои системы. В редких случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровня сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно связано с лечением цисплатином. Возможно повышение активности печеночных ферментов и билирубина крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается крайне редко. Возможно возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности, инфаркта миокарда.

Со стороны сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии васкулярных нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушение периферической циркуляции крови, подобные синдрома Рейно). Возможны тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии.

Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия.

Со стороны эндокринной системе. Возможно повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В редких случаях отмечалась неадекватная секреция АДГ.

Другие побочные эффекты. После введения препарата возможно локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата.

Наблюдалась появление металлических отложений на деснах, икота.

Возможны алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Отмечены случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.

Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.

Согласно информации из нескольких независимых источников, возможную связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярных нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрома Рейно).

Теоретически цисплатин является канцерогенным (исходя из механизма его действия), однако практических доказательств этого нет. В единичных случаях проявления острого лейкоза на фоне терапии цисплатином, которые в целом ассоциируются и с другими лейкомогеннимы препаратами.

При лечении цисплатином в редких случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция АДГ, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитический уремический синдромом.

Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, тошноте, не поддающейся лечению, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу после передозировки могут уменьшить токсическое влияние цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м2 поверхности тела) в результате прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушение кислотно-щелочного баланса.

Специфического антидота в случае передозировки цисплатином нет. Даже если гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект от выведения цисплатина из организма будет очень незначительным, поскольку цисплатин прочно и быстро связывается с белками.

В случае передозировки показаны общие поддерживающие меры.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Цисплатин используют в составе монотерапии или комплексного лечения злокачественной опухоли яичка, яичникoв, рака шейки матки, мочeвого пузыря, плоскоклеточного рака облаcти головы и шеи и остеогенной саркомы.