Тріномія капсули 100 мг/20 мг/10 мг №28

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в картонній коробці.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі, тверді желатинові капсули, з корпусом і ковпачком блідо-рожевого кольору, з написом «AAR 100/20/10», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, зеленувато-бурого кольору з гравіруванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору з гравіруванням «R1».

Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота незворотно пригнічує агрегацію тромбоцитів. Цей вплив на тромбоцити зумовлений ацетилюванням циклооксигенази. Це незворотно інгібує синтез тромбоксану А2 (який стимулює агрегацію тромбоцитів і має судинозвужувальну дію) у тромбоцитах. Цей ефект є постійним і зазвичай продовжується протягом усієї 8-денної тривалості життя тромбоцитів.

Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, інгібує агрегацію тромбоцитів, але має судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект має тимчасовий характер. Після того, як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ендотеліальні клітини, що містять ядро, знову починають синтезувати простациклін. В результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (100 мг/день) викликає інгібування тромбоксану А2 в тромбоцитах без істотного впливу на синтез простацикліну.

Ацетилсаліцилова кислота відноситься до групи кислотоутворюючих нестероїдних протизапальних засобів з знеболюючими, жарознижувальними та протизапальними властивостями. Механізм їх дії полягає у незворотному інгібуванні ферментів циклооксигенази, які беруть участь у синтезі простагландинів. Вищі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування легкого та помірного болю, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих та хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит.

Експериментальні дані показали, що у разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, в ході якого порівнювали ефект одноразового прийому ібупрофену 400 мг за 8 годин до або за 30 хвилин до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або аг. Однак ці дані обмежені, оскільки існує невизначеність щодо екстраполяції цих даних на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку про регулярне використання ібупрофену, і дані щодо відповідного клінічного ефекту, який може вважатися пов'язаним з епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.

Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПОНП), надходять у плазму крові та транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується, головним чином, шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрації ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом - біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення ЛПНГ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНГ та кількість частинок ЛПНГ. Аторвастатин викликає виражене та тривале підвищення активності рецептора ЛПНЩ у поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами).

Аторвастатин продемонстрував здатність зниження концентрації загального холестерину (30 - 46%), ХС ЛПНЩ (41 - 61%), аполіпопротеїну В (34 - 50%) та тригліцеридів (14 - 33%), одночасно викликаючи змінне збільшення концентрацій ХС ЛПВЩ та аполіпопротеїну А1 у ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, неспорідненими формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсуліннезалежним цукровим діабетом. Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНГ та аполіпопротеїну В зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань та смертності від цих захворювань.

Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: АПФ; кіназа II). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I на активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин.

Поскальку ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат призводить до зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження), хворих на артеріальну гіпертензію (як правило, пацієнти з АГ з низьким рівнем реніну), середня відповідь на монотерапію інгібітором АПФ (АПФ) була нижчою, ніж у пацієнтів іншої раси.

Гіпотензивні властивості. Застосування раміприлу викликає помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмоток та швидкість клубочкової фільтрації не змінюються. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску в положенні стоячи та лежачи без компенсаторного зростання частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів після прийому одноразової дози антигіпертензивна дія проявляється через 1-2 години, а максимальний ефект – через 3-6 годин та зазвичай триває 24 години. При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект досягається через 3-4 тижні. Встановлено, що за довгострокової терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого та надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.

Серцева недостатність. Як на додаток до терапії діуретиками та серцевими глікозидами, раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II-IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Препарат сприятливо впливає на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків, зниження загального периферичного судинного опору, збільшення серцевого викиду та поліпшення серцевого індексу). Він також зменшив нейроендокринну активацію.

Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт, саліцилову кислоту до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідовий ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утворюється шляхом окислення саліцилової кислоти та її конʼюгата гліцину.

Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального прийому є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 10–20 хвилин після прийому (ацетилсаліцилова кислота), або через 0,3–2 години (загальний саліцилат).

Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (період напіввиведення коливається від 2 до 30 годин).

Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; період напіввиведення саліцилової кислоти становить 2 години після прийому дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 години після прийому 1 г і збільшується до 20 годин після прийому одноразової дози 5 г.

Звʼязування з білками плазми у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49% до більш ніж 70% (ацетилсаліцилова кислота) і від 66% до 98% (саліцилова кислота). Саліцилова кислота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.

Аторвастатин.

Абсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; максимальні концентрації в плазмі (Cmax) досягаються протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих оболонкою, та у формі перорального розчину становить 95% та 99% відповідно.

Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30%. Низька системна доступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або печінковим пресистемним метаболізмом.

Розподіл. Середній обʼєм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98%.

Біотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3А4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підлягає значній печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин завдяки наявності активних метаболітів.

Раміприл.

Абсорбція. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: максимальні концентрації раміприлу в плазмі крові досягаються протягом 1 години. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56% і істотно не залежить від наявності їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому 2,5 і 5 мг раміприлу становить 45%.

Максимальні плазмові концентрації раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються за 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73%, та раміприлату – близько 56%.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичене звʼязування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлaт демонструє пролонговану термінальну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.

Ефективний період напіввиведення раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 годин і довший при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.

Після перорального прийому разової дози ні раміприл, ні його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Код АТХ C10B X06.

Ацетилсаліцилова кислота фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії.

Антикоагулянтна та тромболітична терапія. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик розвитку кровотечі при застосуванні до або під час антикоагулянтної та тромболітичної терапії. Тому слід стежити за пацієнтами, які потребують антикоагулянтної та тромболітичної терапії, за ознаками зовнішньої або внутрішньої кровотечі.

Інші інгібітори агрегації тромбоцитів. Інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як тіклопідин і клопідогрел, можуть продовжити час згортання крові.

Інші нестероїдні анальгетики/протизапальні засоби. Ці препарати підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч та виразок.

Системні глюкокортикоїди (за винятком гідрокортизону як замісної терапії при хворобі Аддісона). Системні глюкокортикоїди підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових виразок та кровотечі.

Алкоголь. Алкоголь підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових виразок та кровотечі.

Дігоксин. НПЗЗ підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові. При одночасному застосуванні з препаратом Триномія або при його відміні рекомендується проводити моніторинг рівня дигоксину в плазмі.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Спільне застосування препарату Триномія з гіпоглікемічними засобами, включаючи інсулін, підвищує гіпоглікемічний ефект цих засобів. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози у крові.

Метотрексат. Саліцилати можуть витісняти метотрексат у зв'язках з білками плазми крові та зменшувати його нирковий кліренс, що призводить до токсичних концентрацій метотрексату в плазмі. Одночасне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг або більше на тиждень протипоказане. У разі прийому дози метотрексату нижче 15 мг на тиждень слід проводити моніторинг функції нирок та клінічного аналізу крові, особливо на початку лікування.

Вальпроєва кислота. Саліцилати можуть витісняти вальпроєву кислоту у зв'язках з білками плазми крові та зменшувати її метаболізм шляхом підвищення її плазмових концентрацій.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). СІЗЗЗ підвищують ризик розвитку кровотечі, у тому числі шлунково-кишкового, внаслідок синергетичного впливу.

Діуретики. НПЗЗ можуть спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з дегідратацією. У разі одночасного застосування Триномії та діуретиків рекомендується контролювати належну гідратацію пацієнтів.

Урикозуричні засоби. Спільне застосування з препаратом Триномія знижує ефект засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, та підвищує плазмові рівні ацетилсаліцилової кислоти шляхом зниження її виведення.

Інгібітори АПФ. Хоча отримані повідомлення про те, що ацетилсаліцилова кислота може зменшити позитивний вплив інгібіторів АПФ шляхом зниження синтезу вазодилататорних простагландинів, деякі дослідження показали, що негативна взаємодія з інгібіторами АПФ виникає у разі застосування високих. (тобто ≥ 325 мг), а не низьких (тобто ≤ 100 мг) доз ацетилсаліцилової кислоти.

Ібупрофен. Дані про можливу взаємодію у разі спільного застосування ацетилсаліцилової кислоти та ібупрофену, який приймають тривалий час відсутні, хоча дані деяких досліджень показали зниження впливу на агрегацію тромбоцитів.

Циклоспорин. НПЗЗ можуть підвищити нефротоксичність циклоспорину через ефекти, опосередковані нирковими простагландинами. Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів похилого віку.

Ванкоміцин. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик виникнення ототоксичності ванкоміцину.

Інтерферон α. Ацетилсаліцилова кислота знижує активність інтерферону α.

Літій: НПЗЗ знижують виведення літію, підвищуючи його плазмові рівні, які можуть досягти токсичних значень. Спільне застосування літію та нестероїдних протизапальних засобів не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати плазмові концентрації літію на початку, під час коригування дози та при відміні лікування.

Антациди. Антациди можуть підвищити нирковий кліренс саліцилатів шляхом залуження сечі.

Барбітурати. Ацетилсаліцилова кислота підвищує плазмові рівні барбітуратів.

Зідовудін. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні зидовудину шляхом конкурентного інгібування утворення його глюкуроніду або безпосереднього придушення метаболізму зидовудину мікросомальними ферментами печінки.

Фенітоїн. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні фенітоїну.

Лабораторні дослідження. Ацетилсаліцилова кислота може вплинути на результати таких аналізів:

Кров: підвищення рівня (біологічне) трансаміназ (АлАТ (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ)), лужної фосфатази, аміаку, білірубіну, холестерину, КФК, дигоксину, вільного тироксину, лактатдегідрогенази (ЛДГС, сечової кислоти та вальпроєвої кислоти підвищення рівня (аналітичне втручання) глюкози, парацетамолу та загальної кількості білків; зниження рівнів (біологічне) вільного тироксину, глюкози, фенітоїну, тиреотропного гормону (ТТГ), тиреотропін-рилізинг- гормону (ТТГ-РГ), тироксину, тригліцеридів, трийодтироніну, сечової кислоти та кліренсу , альбуміну, лужної фосфатази, холестерину, КФК, ЛДГ (ЛДГ) та загальної кількості білків.

Моча: зниження рівнів (біологічне) естріолу; зниження рівнів (аналітичне втручання) 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, 4-гідрокси-3-метоксимігдалевої кислоти, загальної кількості естрогенів та глюкози.

Вплив лікарських засобів, що застосовуються спільно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків, наприклад печінкового транспортера захоплення OATP1B1. Спільне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення плазмової концентрації аторвастатину та підвищення ризику розвитку міопатії. Ризик також підвищується при сумісному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати міопатії, наприклад, похідними фіброєвої кислоти та езетимибу.

Інгібітори CYP3A4.

Як зазначалося, потужні інгібітори CYP3A4 викликають значне підвищення концентрацій аторвастатину (див. Таблицю 1 та відповідну інформацію нижче). По можливості слід уникати спільного застосування сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (наприклад, циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи вірніну. . У випадках, коли не можна спільно застосовувати ці лікарські засоби з аторвастатином, рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. Таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. Таблицю 1). При сумісному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії. Дослідження взаємодій, що оцінювали ефект аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводилися. Аміодарон і верапаміл, як відомо, пригнічують активність CYP3A4, і спільне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину.

Тому при сумісному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендується після початку лікування або коригування дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4.

Спільне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренз, рифампіцин, звіробій продірявлений) може спричинити змінне зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Через подвійну взаємодію рифампіцину (індукування цитохрому P450 3A та інгібування печінкового транспортера захоплення OATP1B1), рекомендується одночасний початок застосування аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після прийому рифампіцину асоціюється зі значним концентрацією. Проте вплив рифампіцину на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідомий, отже, у випадках, коли не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг їх ефективності у пацієнтів.

Інгібітори транспортних білків.

Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати системну експозицію аторвастатину (див. Таблицю 1). Вплив пригнічення печінкових транспортерів захоплення на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідомий. У випадках, коли не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується проводити клінічний моніторинг ефективності (див. Таблицю 1).

Гемфіброзіл/похідні фібрової кислоти.

Застосування фібратів як монотерапія іноді асоціюється з виникненням реакцій з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. У випадках, коли не можна спільного застосування уникнути, рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Езетиміб.

Застосування езетимибу як монотерапія асоціюється з виникненням реакцій з боку м'язової системи, включа рабдоміоліз. При одночасному застосуванні езетимибу та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. Рекомендується проводити належний клінічний моніторинг таких пацієнтів.

Колестипол.

При одночасному застосуванні колестиполу та аторвастатину плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів знижувалися (приблизно на 25%). Однак ліпідні ефекти були більшими у разі спільного прийому аторвастатину та колестиполу, ніж у разі застосування будь-якого лікарського засобу як монотерапія.

Фузідієва кислота.

Дослідження взаємодій аторвастатину та фузидієвої кислоти не проводилися. Як і при застосуванні інших статинів, при одночасному прийомі аторвастатину та фузидієвої кислоти протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про розвиток реакцій з боку м'язової системи, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії невідомий. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, при цьому може знадобитися тимчасове припинення лікування аторвастатином.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються спільно.

Дігоксин.

При сумісному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастину відзначалося невелике підвищення концентрації дигоксину в рівноважному стані. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви.

Спільне застосування аторвастатину з оральними контрацептивами призводить до підвищення плазмових концентрацій норетистерону та етинілестрадіолу.

Варфарин.

Під час клінічного дослідження у пацієнтів, які отримували тривалу терапію варфарином, спільне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу та варфарину викликало невелике скорочення ПВ майже на 1,7 секунди протягом перших 4 днів прийому, який повернувся до норми протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча дуже рідко повідомлялося про випадки клінічно значущої антикоагулянтної взаємодії, необхідно визначати протромбіновий час до початку терапії аторвастатином у пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, і досить часто на початку лікування для забезпечення відсутності істотних змін протромбінового часу. Після реєстрації стабільного протромбінового часу можна проводити моніторинг з періодичністю, зазвичай рекомендується для пацієнтів, які отримують непрямих антикоагулянтів. При припиненні лікування Триномія слід повторити ту саму процедуру. Терапія аторвастатином не асоціювалася з виникненням кровотечі або зі змінами ПВ у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1. Вплив спільного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

Діючі речовини:

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 20 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату) та 10 мг раміприлу;

Допоміжні речовини:

Для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ білий ОY-В-28920;

Для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований 1500; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry зелений 06О21881;

Для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований 1500; натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ жовтий 80W32880;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); заліза оксид, чорний (Е 172); заліза оксид, червоний (Е 172); чорнило чорне.

Ацетилсаліцилова кислота та аторвастатин не мають або мають незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку із вмістом раміприлу деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад, при керуванні автотранспортом або іншими механізмами). Це можливо особливо при переході з лікування іншими препаратами або при підвищенні дози. Тому протягом кількох годин після застосування препарату Триномія® не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Вагітність.

Препарат Триномія протипоказано застосовувати вагітним жінкам, жінкам, які планують або підозрюють вагітність. Слід припинити застосування препарату на весь термін вагітності або доки не буде підтверджено її відсутність.

Годування грудьми.

Невелика кількість ацетилсаліцилової кислоти та її метаболітів проникає у грудне молоко. Невідомо, чи аторвастатин або його метаболіти проникають у грудне молоко. Крім того, немає достатньої інформації щодо застосування раміприлу під час годування груддю. У зв'язку з тим, що багато лікарських засобів проникають у грудне молоко та можливий розвиток серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають препарат Триномія, не слід годувати немовля груддю.

Фертильність.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування.

Препарат Триномія протипоказано застосовувати дітям (віком до 18 років) (див. розділ «Протипоказання»).

Вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів як замісна терапія, коли забезпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

• Гіперчутливість до активних речовин або інших компонентів препарату, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), інших інгібіторів АПФ (АПФ) або тартразину.
• Гіперчутливість до сої або арахісу.
• Астма в анамнезі або інші алергічні реакції, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних анальгетиків/протизапальних засобів.
• гострі пептичні виразки.
• Гемофілія та інші порушення згортання крові (тромбоцитопенія, геморагічний діатез).
• Ніркова та печінкова недостатність тяжкого ступеня.
• Протипоказано пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі.
• Серцева недостатність тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія, гемодинамічно нестабільні стани.
• Спільне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг/тиждень або більше.
• Назальні поліпи, пов'язані з астмою, спричиненою або загостреною при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.
• Захворювання печінки або постійне підвищення рівня трансаміназ сироватки більш ніж у 3 рази порівняно з нормою не мають пояснень.
• Період вагітності, період годування груддю. Протипоказано жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.
• Спільне застосування з типранавіром або ритонавіром (через ризик розвитку рабдоміолізу).
• Спільне застосування з циклоспорином (через ризик розвитку рабдоміолізу).
• Комбінація з метотрексатом.
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або викликаний інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II).
• Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями.
• Виражений двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркових артерій в одній нирці, що функціонує.
• Раміприл не слід застосовувати пацієнтам із гіпотензивними або гемодинамічно нестабільними станами.
• Діти та підлітки до 18 років. У дітей віком до 16 років при лихоманці, грипі або вітряній віспі існує ризик розвитку синдрому Рейє.
• Нещодавно перенесені травми, хірургічні втручання.

Препарат Триномія, тверді капсули, призначений для перорального застосування. Препарат слід приймати 1 раз на день, бажано після їди. Капсулу слід ковтати повністю, запиваючи достатньою кількістю води. Капсулу не можна розжовувати, подрібнювати та відкривати. Система закупорювання капсули забезпечує збереження фармакологічних властивостей активних речовин.

Під час лікування препаратом Триномія не рекомендується вживати грейпфрутовий сік.

Дорослі.

Пацієнти, у яких забезпечується адекватний контроль при терапії ацетилсаліцилової кислотою, аторвастатину та раміприлом в еквівалентних терапевтичних дозах, можуть перейти на терапію препаратом Триномія, капсули тверді.

Починати лікування слід під наглядом лікаря.

Для запобігання виникненню ускладнень з боку серцево-судинної системи підтримуюча доза раміприлу повинна становити 10 мг 1 раз на добу.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Слід враховувати показник кліренсу креатиніну при визначенні добової дози для пацієнтів з нирковою недостатністю:

• якщо кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 10 мг;
• якщо кліренс креатиніну 30-60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 5 мг.

Препарат Триномія протипоказано застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, та/або з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати препарат Триномія пацієнтам із печінковою недостатністю. Необхідно проводити функціональні проби печінки перед початком та періодично під час лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми або ознаки пошкодження печінки, слід здійснити функціональні проби печінки. Необхідно спостерігати за пацієнтами, у яких було виявлено підвищення рівня трансаміназ, доки відхилення не будуть усунені. У разі, коли рівні трансаміназ у 3 рази перевищують верхню межу норми, слід відмінити застосування препарату Триномія.

Крім того, максимальна добова доза раміприлу для цієї категорії пацієнтів має становити 2,5 мг.

Препарат Триномія протипоказано застосовувати пацієнтам з тяжкою або гострою печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку. Через високий ризик розвитку побічних реакцій слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів похилого віку та дуже слабких пацієнтів.

Особливості застосування

Застереження для особливих груп пацієнтів.

Рекомендується здійснювати особливо ретельний медичний нагляд у таких випадках:

• гіперчутливість до інших анальгетиків/протизапальних/жарознижувальних/протиревматичних засобів або інших алергенів (див. розділ «Протипоказання»);
• алергічні реакції (наприклад, шкірні реакції, свербіж, кропив’янка), бронхіальна астма, поліноз, набряк слизової оболонки носа (аденоїдні вегетації) або інші хронічні захворювання дихальної системи (див. розділ «Протипоказання»);
• пептичні виразки або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»);
• знижена функція печінки та/або нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
• ризик розвитку артеріальної гіпотензії: у пацієнтів з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, транзиторною або персистувальною серцевою недостатністю після інфаркту міокарда, у пацієнтів з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії, у разі гострої артеріальної гіпотензії необхідно проводити моніторинг артеріального тиску для зменшення ризику розвитку гостро вираженого зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок у зв’язку з прийомом інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»);
• порушення кровообігу (вазоренальна гіпертензія, застійна серцева недостатність, дегідратація, велике оперативне втручання, сепсис або серйозні геморагічні ускладнення);
• дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;
• ризик підвищення рівня сечової кислоти;
• вживання алкоголю у великих дозах та/або захворювання печінки в анамнезі;
• вагітність: слід негайно припинити лікування препаратом та, у разі необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас.

Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може мати меншу ефективність при зниженні артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси через високе поширення артеріальної гіпертензії з низьким рівнем реніну у представників цієї раси.

Необхідний моніторинг стану пацієнта під час лікування у разі:

• сумісного застосування із нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), кортикостероїдами, селективими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, антиагрегантними засобами, антикоагулянтами;
• сумісного застосування з ібупрофеном;
• розвитку ознак або симптомів ушкодження печінки.

Оперативне втручання: лікування препаратом Триномія® слід тимчасово призупинити за декілька днів до великого оперативного втручання або у разі виникнення серйозного медичного або хірургічного стану. У випадках незначних втручань, таких як видалення зуба, прийом препарату може впливати на продовження часу кровотечі.

Необхідно проводити особливо ретельний моніторинг стану пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Є ризик розвитку порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирок.

У пацієнтів із ризиком розвитку гіперкаліємії, тобто ниркової недостатності, віком > 70 років, пацієнтів з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнтів з такими станами, як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз, у пацієнтів, які сумісно застосовують солі калію, калійзберігаючі діуретики або інші речовини, що підвищують рівень калію в плазмі, рекомендується проводити регулярний моніторинг рівня калію в сироватці (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Попередження щодо особливих побічних ефектів:

З боку печінки.

Слід періодично проводити функціональні проби печінки.

З боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у рідких випадках може впливати на скелетні мʼязи і викликати міалгію, міозит і міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу, потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується значно підвищеним рівнем креатинкінази (КК) (> 10 разів від верхньої межі норми), міогемоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до розвитку ниркової недостатності. Якщо на початку лікування рівень КК значно підвищений (> 5 разів від верхньої межі норми), не слід розпочинати лікування. Слід припинити застосування препарату Триномія® у разі клінічно значущого підвищення рівня КК (> 10 разів від верхньої межі норми) або у разі діагностування чи появи підозри на рабдоміоліз. Креатинкіназу (КК) не слід вимірювати після фізичних навантажень або при наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини зростання рівня КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію показників. Якщо на початку лікування рівень КК значно підвищений (> 5 разів від верхньої межі норми), необхідно протягом 5‒7 днів провести його повторне вимірювання з метою підтвердження результатів.

Ризик рабдоміолізу і повʼязаних з ним явищ (тобто міопатії) зростає при сумісному застосуванні препарату Триномія® з потужними інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків, похідними фіброєвої кислоти (включаючи гемфіброзил), еритроміцином, ніацином і езетимібом. У разі необхідності сумісного застосування цих лікарських засобів із препаратом Триномія® слід ретельно зважити користь та ризик такого лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

В ході лікування:

Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти про біль у м’язах, судоми або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

Якщо такі симптоми виникають у той час, коли пацієнт отримує лікування із застосуванням аторвастатину, необхідно виміряти рівні КК. Якщо ці рівні виявляються значно підвищеними (> 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити лікування.

Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, слід розглянути можливість припинення лікування навіть на фоні зростання рівнів КК в 5 разів від верхньої межі норми.

Якщо симптоми зникають, а рівні КК повертаються до норми, слід розглянути можливість повторного застосування аторвастатину або прийому альтернативного статину із проведенням ретельного моніторингу.

Застосування препарату Триномія слід припинити у разі клінічно значущого зростання рівнів КК (> 10 разів від верхньої межі норми) або діагностування чи появи підозри на рабдоміоліз.

Інтерстиціальні захворювання легень.

У виняткових випадках при застосуванні статинів, особливо при довготривалій терапії, повідомлялось про розвиток інтерстиціальних захворювань легень (див. розділ «Побічні реакції»). У разі підозри на розвиток цих захворювань слід припинити терапію статинами.

Цукровий діабет.

Слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) згідно з рекомендаціями.

Ангіоневротичний набряк.

Повідомлялось про розвиток ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення ангіоневротичного набряку слід припинити застосування препарату Триномія.

Слід негайно призначити термінову терапію. Пацієнт повинен перебувати під наглядом протягом принаймні 12‒24 годин або до повного зникнення симптомів.

Повідомлялось про розвиток інтестинального набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів виникав біль у животі (з нудотою, блюванням або без таких).

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації.

Імовірність виникнення та тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій, спричинених отрутою комах та іншими алергенами, збільшуються при інгібуванні АПФ. Слід розглянути доцільність тимчасового призупинення лікування препаратом Триномія® до проведення десенсибілізації.

Нейтропенія/агранулоцитоз.

Рідко спостерігався розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Повідомлялось про розвиток пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується проводити моніторинг кількості лейкоцитів. Більш частий контроль слід проводити на початку лікування у пацієнтів з порушенням функції печінки, супутнім колагенозом (наприклад, червоним вовчаком або склеродермою) та пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть вплинути на гематологічний статус (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Кашель.

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялось про виникнення кашлю. Зазвичай кашель має непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно врахувати при диференційній діагностиці кашлю.

Препарат Триномія містить лактозу. Тому його не слід призначати пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення абсорбції глюкози-галактози.

Побічні ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 10), часто (≥ 1/100 та <1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100) , рідко (≥ 1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).

Наведені нижче побічні ефекти, які можуть виникати в результаті монотерапії однією з активних речовин.

Ацетилсаліцилова кислота.

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко-рідко: повідомлялося про сильні кровотечі, які в деяких випадках можуть бути небезпечними для життя, наприклад, крововилив у мозок, особливо у пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією та/або при одночасному застосуванні антикоагулянтів.

Спостерігалися такі види кровотеч із можливим продовженням часу згортання крові: носові, шкірні кровотечі, кровотечі ясен, кровотечі урогенітального тракту. Цей ефект може тривати від 4 до 8 днів після прийому.

З боку травного тракту.

Дуже часто: розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як печія, нудота, блювання, біль у шлунку та діарея. Невеликі крововтрати в шлунково-кишковому тракті (мікрокровотечі).

Нечасто: пептичні виразки, шлунково-кишкові кровотечі, залізодефіцитна анемія у зв'язку із прихованою кровотечею у шлунково-кишковому тракті після тривалого прийому, запальні процеси шлунково-кишкового тракту.

Дуже рідко: перфорація виразкової хвороби. Слід негайно повідомити лікаря у разі мелени або блювання з кров'ю (ознаки сильної шлункової кровотечі).

З боку органів дихання.

Часто: пароксизмальний бронхоспазм, сильна задишка, риніт, закладеність носа.

З боку нервової системи.

Головний біль, запаморочення, порушення слуху або шум у вухах (тинітус) та сплутаність свідомості можуть бути симптомами передозування.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Нечасто: шкірні реакції.

Дуже рідко: мультиформна еритема.

З боку імунної системи.

Рідко: реакції гіперчутливості шкіри, дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи, особливо у пацієнтів з астмою (з наступними можливими симптомами: зниження артеріального тиску, задишка, риніт, закладеність носа, анафілактичний шок, набряк Квінке) .

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Дуже рідко: підвищення показників функціональних проб печінки.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко: ниркова недостатність.

Метаболізм та порушення харчування.

Дуже рідко гіпоглікемія. Ацетилсаліцилова кислота у низьких дозах знижує виведення сечової кислоти. У сприйнятливих пацієнтів це може спричинити напади подагри.

Аторвастатин.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням аторвастатину за участю 16066 пацієнтів (8755 приймали аторвастатин, 7311 - плацебо), які лікувалися в середньому протягом 53 тижнів, 5,2% пацієнтів, які приймали аторвастатин, припинили лікування з- розвитку побічних реакцій у порівнянні з 4% пацієнтів плацебогрупи.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повідомлялося про підвищення рівня трансаміназ сироватки крові у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Ці зміни були переважно легкими, короткочасними і вимагали припинення лікування. Клінічно значуще підвищення рівня трансаміназ сироватки (3 рази за верхню межу норми) виникали у 0,8% пацієнтів, які приймали аторвастатин. Таке підвищення було дозозалежним та зворотним у всіх пацієнтів.

Підвищення рівня КФК більш ніж у 3 рази верхньої межі норми зазвичай спостерігалося у 2,5% пацієнтів, які приймали аторвастатин, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази під час клінічних досліджень. Підвищення рівня більш ніж 10 разів за верхню межу норми спостерігалося у 0,4% пацієнтів, які приймали аторвастатин.

Повідомлялося про розвиток таких побічних реакцій при застосуванні деяких статинів:

• статева дисфункція;
• депресія;
• виключні випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень, особливо при тривалому лікуванні;
• цукровий діабет: частота побічних реакцій залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла> 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Часто: назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Часто: алергічні реакції.

Дуже рідко: анафілаксія.

Метаболізм та порушення харчування.

Часто: гіперглікемія.

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку психики.

Нечасто: кошмарні сновидіння, безсоння.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, парестезії, гіпестезія, дисгевзія, амнезія.

Рідко: периферична нейропатія.

З боку органів зору.

Нечасто: затуманювання зору.

Рідко: порушення зору.

З боку органів слуху.

Нечасто: шум у вухах.

Дуже рідко: втрата слуху.

З боку органів дихання.

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

З боку травного тракту.

Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея.

Нечасто: блювання, біль у верхній та нижній частині живота, відрижка, панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: гепатит.

Рідко: холестаз.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Нечасто: кропив'янка, висипання, свербіж, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.

Часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми, набряк суглобів, біль у спині.

Нечасто: біль у шиї, м'язова втома.

Рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендинопатія (іноді утруднена розривом сухожилля).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Дуже рідко: гінекомастія.

Спільні розлади.

Нечасто: нездужання, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність, пірексія.

Лабораторні показники.

Часто: відхилення функціональних проб печінки, підвищення рівня КФК у крові.

Нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Раміприл.

При застосуванні раміприлу можуть виникати постійний сухий кашель та побічні реакції, пов'язані з артеріальною гіпотонією. До серйозних побічних реакцій належать: ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, ниркова або печінкова недостатність, панкреатит, шкірні реакції та нейтропенія/агранулоцитоз.

З боку серцево-судинної системи.

Нечасто: ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда, тахікардія, аритмія, тахікардія, периферичні набряки.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто: еозинофілія.

Рідко: зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів (тромбоцитопенію).

Невідомо: ураження кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто: вертиго, парестезії, агевзія, дисгевзія.

Рідко: тремор, порушення рівноваги.

Невідомо: церебральна ішемія, включаючи ішемічний інсульт та минущі ішемічні атаки, погіршення психомоторних навичок, почуття печіння, паросмія.

З боку органів зору.

Нечасто: порушення зору, включаючи нечіткість зору.

Рідко: кон'юнктивіт.

З боку органів слуху.

Рідко: погіршення слуху, шум у вухах.

З боку дихальної системи.

Часто: непродуктивний дратівливий кашель, бронхіт, синусит, задишка.

Нечасто: бронхоспазм, включаючи загострення астми, закладеність носа.

З боку травного тракту.

Часто: запалення шлунково-кишкового тракту, розлади травлення, дискомфорт у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: панкреатит (у виняткових випадках при застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про летальні наслідки), збільшення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечника, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті.

Рідко: глосит.

Невідомо: стоматит.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасто: порушення нирок, у тому числі гостра ниркова недостатність, збільшення продукції сечі, посилення наявної протеїнурії, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня креатиніну в крові.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: висипання, у тому числі макулопапульозна.

Нечасто: ангіоневротичний набряк у виняткових випадках через обструкцію дихальних шляхів спостерігалися летальні наслідки; свербіж, гіпергідроз.

Рідко: ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис.

Дуже рідко: фотосенсибілізація.

Невідомо токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, псоріаз з ускладненнями, псоріазоформний дерматит, пемфігоїдний або ліхеноїдний висип або енантема, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.

Часто: спазми м'язів, міалгія.

Нечасто: артралгія.

Метаболізм та порушення харчування.

Часто: підвищення рівня калію в крові.

Нечасто: анорексія, зниження апетиту.

Невідомо: зниження рівня натрію в крові.

З боку судинної системи.

Часто: артеріальна гіпотензія, ортостатична зниження артеріального тиску, непритомність.

Нечасто: припливи.

Рідко: васкулярний стеноз, гіпоперфузія, васкуліт.

Невідомо: синдром Рейно.

Спільні розлади.

Часто: біль у грудях, стомлюваність.

Нечасто: пірексія.

Рідко: астенія.

З боку імунної системи.

Невідомо: анафілактичні або анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: зростання кількості печінкових ферментів та/або кон'югованого білірубіну.

Рідко: холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні порушення.

Невідомо: гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у виняткових випадках спостерігалися летальні наслідки).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: тимчасова еректильна імпотенція, зниження лібідо.

Невідомо: гінекомастія.

З боку психіки.

Нечасто: депресивний настрій, тривожність, нервозність, невгамовність, порушення сну, включаючи безсоння.

Рідко: сплутаність свідомості.

Невідомо: порушення уваги.

Ацетилсаліцилова кислота.

При хронічному передозуванні ацетилсаліцилової кислотою найбільш характерними порушеннями з боку центральної нервової системи (ЦНС): сонливість, запаморочення, сплутаність свідомості або нудота (саліцилізм). Про гостру інтоксикацію ацетилсаліцилової кислоти свідчить виражена зміна кислотно-лужного балансу. Навіть у межах терапевтичних доз збільшення частоти дихання призводить до розвитку дихального алкалозу, що компенсується збільшенням ниркової екскреції гідрокарбонату для підтримання нормального рівня рН крові. При застосуванні токсичних доз компенсація не є достатньою, і рівень рН крові, а також концентрація гідрокарбонату знижуються. Парціальний тиск вуглекислого газу (рСО2) у плазмі крові періодично може бути в нормі. Таке становище – це метаболічний ацидоз, хоча він є комбінацією респіраторного та метаболічного ацидозу. Його викликають пригнічення дихання у зв'язку з прийомом токсичних доз накопичення кислот, частково через їх знижене виведення нирками (сірчана та фосфорна кислота, а також саліцилова кислота, молочна кислота, ацетооцтова кислота та інші) і як результат тяжких порушень вуглеводного обміну. Крім того, спостерігаються електролітний дисбаланс та значні втрати калію.

Симптоми гострої інтоксикації.

Окрім порушення кислотно-лужного балансу та обміну електролітів (наприклад, втрата калію), гіпоглікемії, шкірного висипу та шлунково-кишкової кровотечі, виявляється ряд інших симптомів, а саме гіпервентиляція, шум у вухах, нудота, блювання, розлад зору та слуху , головний біль , запаморочення та дезорієнтація При значному передозуванні (більше 400 мкг/мл) розвиваються делірій, тремор, респіраторний дистрес-синдром, потовиділення, зневоднення, гіпертермія та кома. У разі летальної інтоксикації смерть зазвичай спричинена відсутністю функцій дихального центру.

Лікування інтоксикації.

Лікування гострої інтоксикації, спричиненої передозуванням ацетилсаліцилової кислоти, визначається ступенем тяжкості та клінічними симптомами інтоксикації. Застосовуються загальновживані заходи з метою зменшення всмоктування активної речовини, відновлення водного та електролітного балансу, а також відновлення регуляції температури тіла та дихання. Заходи мають бути спрямовані на виведення активної речовини та нормалізацію кислотно-лужного та електролітного балансу. Разом із введенням розчинів натрію бікарбонату та калію хлориду призначають діуретики. РН сечі повинен бути в нормі для підвищення ступеня іонізації саліцилової кислоти, що знижує канальцеву реабсорбцію. Рекомендується проводити контроль показників крові (рівень рН, рСО2, бікарбонату, калію). У тяжких випадках проводять гемодіаліз.

У разі підозри на передозування слід спостерігати за пацієнтом протягом 24 годин, оскільки поява симптомів передозування та саліцилатів у плазмі займає кілька годин.

Аторвастатин.

Специфічного лікування передозування аторвастатину немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності проводити підтримуючі заходи. Необхідно проводити функціональні проби печінки та моніторинг рівня КФК у сироватці крові. Через високий рівень зв'язування аторвастатину з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Раміприл.

Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати надмірне розширення периферичних судин (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардія, електролітний дисбаланс та ниркову недостатність. За пацієнтом слід встановити ретельне спостереження. Лікування має бути симптоматичним та підтримуючим. Підтримуючі заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, прийом абсорбентів) та заходи щодо відновлення гемодинамічної стабільності, що включають застосування агоністів-1-адренорецепторів або ангіотензину II (ангіотензинамід). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, незначно видаляється із загального кровообігу шляхом гемодіалізу.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат застосовується при вторинній профілактиці ускладнень з боку серцево-судинної системи.