Триномия капсулы 100 мг/20 мг/10 мг №28

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлен ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и обладает сосудосуживающим действием) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно продолжается на протяжении всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирует агрегацию тромбоцитов, но обладает сосудорасширяющим действием) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки вновь начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (<100 мг/день) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.

Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, которые участвуют в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного применения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может угнетать агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в ходе которого сравнивали эффект однократного приема ибупрофена 400 мг за 8 часов до или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего заключения о регулярном использовании ибупрофена, и данные относительно соответствующего клинического эффекта, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А у мевалонат, что является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное повышение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами).

Аторвастатин продемонстрировал способность снижение концентрации общего холестерина (30 - 46%), ХС ЛПНП (41 - 61%), аполипопротеина В (34 - 50%) и триглицеридов (14 - 33%), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимости такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственных формам гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу И (синонимы: АПФ; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат приводит к снижению секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с АГ с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ (АПФ) была ниже, чем у пациентов другой расы.

Гипотензивные свойства. Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении стоя и лежа, без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1-2 часа, а максимальный эффект - через 3-6 часов и обычно длится 24 часа. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышение артериального давления.

Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами, рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II-IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное воздействие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит, салициловую кислоту до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты является конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), глюкуронидов эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина.

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после приема является быстрой, полной и не зависит от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в определенной степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигается через 10-20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота), либо через 0,3-2 часа (общий салицилат).

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничено (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значение в диапазоне от 49% до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). Салициловая кислота оказывается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проникает через плаценту и проникает в грудное молоко. 

Аторвастатин.

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме приема раствора составляет 95% и 99% соответственно.

Биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная доступность обусловлена ​​пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или печеночным пресистемным метаболизмом.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 в орто и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма эти продукты далее подлежат глюкуронизации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее подавлению аторвастатина. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазы почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов.

Рамиприл.

Абсорбция. После приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56% и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Максимальные плазменные концентрации рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла, достигаются за 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет примерно 73%, и рамиприлата - около 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновои кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазным. Через мощное насыщенное связывания с АПФ и медленную диссоциации по связи с ферментом рамиприлaт демонстрирует пролонгированное терминальную фазу вывода даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и дольше при применении низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с Рамиприлат является насыщающей.

После приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Ацетилсалициловая кислота фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Антикоагулянтна и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует следить за пациентами, которые нуждаются антикоагулянтного и тромболитической терапии, по признакам внешней или внутреннего кровотечения.

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут продлить время свертывания крови.

Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия с гипогликемическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат по связям с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано. В случае приема дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевой кислоты по связям с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм путем повышения ее плазменных концентраций.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в том числе желудочно-кишечного, вследствие синергетического влияния.

Диуретики. НПВС могут вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения Триномия и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащее гидратацию пациентов.

Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномия снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты путем снижения ее вывода.

Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ путем снижения синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования показали, что негативная взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает в случае применения высоких (т.е. ≥ 325 мг), а не низких (т.е. ≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

Ибупрофен. Данные о возможной взаимодействия в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который принимают длительное время отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.

Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина через эффекты, опосредованные почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.

Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.

Литий: НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсичных значений. Совместное применение лития и НПВП не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время корректировки дозы и при отмене лечения.

Антациды. Антациды могут повысить почечный клиренс салицилатов путем ощелачивания мочи.

Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.

Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.

Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты таких анализов:

Кровь: повышение уровня (биологическое) трансаминаз (АлАТ (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, КФК, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты повышение уровня (аналитическое вмешательства) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг- гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина снижение уровней (аналитическое вмешательства) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, КФК, ЛДГ (ЛДГ) и общего количества белков.

Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательства) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдалевои кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Влияние лекарственных средств, применяемых совместно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например, печеночного транспортера захвата OATP1B1. Совместное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышение риска развития миопатии. Риск также повышается при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатии, например, производными фиброевой кислоты и эзетимиба.

Ингибиторы CYP3A4.

Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. Таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдин, стирипентолу, кетоконазол, вориконазола, итраконазола, позаконазол и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.) . В случаях, когда нельзя избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследование взаимодействий, которые оценивали эффект амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после корректировки дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4.

Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой продырявленный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Через двойное взаимодействие рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного транспортера захвата OATP1B1), рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестный, следовательно, в тех случаях, когда нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фибровой кислоты.

Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. В случаях, когда совместного применения избежать нельзя, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были большими в случае совместного приема аторвастатина и колестипола, чем в случае применения любого лекарственного средства в качестве монотерапии.

Фузидиевая кислота.

Исследование взаимодействий аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов при одновременном приеме аторвастатина и фузидиевой кислоты в течение постмаркетингового периода сообщалось о развитии реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестній. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, при этом может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые совместно.

Дигоксин.

При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастина отмечалось небольшое повышение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Совместное применение аторвастатина с оральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин.

Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызвало небольшое сокращение ПВ почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, который вернулся к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином . Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтной взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового, и довольно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, обычно рекомендуется для пациентов, которые получают непрямых антикоагулянтов. При прекращении лечения Триномия следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями ПВ у пациентов, не принимающих антикоагулянты. 

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

• Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), других ингибиторов АПФ (АПФ) или тартразину.
• Гиперчувствительность к сое или арахиса.
• Астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков/противовоспалительных средств.
• Острые пептические язвы.
• Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез).
• Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени.
• Противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе.
• Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.
• Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или больше.
• Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряется при применении ацетилсалициловой кислоты.
• Заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой, не имеет объяснений.
• Период беременности, период кормления грудью. Противопоказано женщинам детородного возраста, не применяют эффективные методы контрацепции.
• Совместное применение с типранавиром или ритонавиром (из-за риска развития рабдомиолиза).
• Совместное применение с циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза).
• Комбинация с метотрексатом.
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке.
• Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.
• Дети и подростки до 18 лет. У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе.
• Недавно перенесенные травмы, хирургические вмешательства.

Препарат Триномия, капсулы твердые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после еды. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система укупорки капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномия не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Взрослые.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатина и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия, капсулы твердые.

Начинать лечение следует под наблюдением врача.

Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы для пациентов с почечной недостаточностью:

• если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;
• если клиренс креатинина 30-60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномия противопоказано применять пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномия пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки повреждения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за пациентами, у которых было выявлено повышение уровня трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. В случае, когда уровни трансаминаз в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует отменить применение препарата Триномия.

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг.

Препарат Триномия противопоказано применять пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥ 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.

Ацетилсалициловая кислота.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко-редко: сообщалось о сильных кровотечения, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при одновременном применении антикоагулянтов.

Наблюдались такие виды кровотечений с возможным продолжением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения десен, кровотечения урогенитального тракта. Этот эффект может длиться от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Небольшие кровопотери в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечения).

Нечасто: пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи с скрытой кровотечением в желудочно-кишечном тракте после длительного приема, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: перфорация язвенной болезни. Следует немедленно сообщить врачу в случае мелены или рвота с кровью (признаки сильной желудочного кровотечения).

Со стороны органов дыхания.

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Со стороны нервной системы.

Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тинитус) и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с последующими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко: почечная недостаточность.

Метаболизм и нарушения питания.

Очень редко гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. В восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 - плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2% пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4% пациентов плацебо-группы.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были в основном легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (> 3 раз за верхнюю границу нормы) возникали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратным у всех пациентов.

Повышение уровня КФК более чем в 3 раза верхней границы нормы обычно наблюдалось в 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. Повышение уровня более чем в 10 раз за верхнюю границу нормы наблюдалось у 0,4% пациентов, принимавших аторвастатин.

Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинов:

• половая дисфункция;
• депрессия;
• исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительном лечении;
• сахарный диабет: частота побочных реакций зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушения питания.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны органов дыхания.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине.

Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.

Лабораторные показатели.

Часто: отклонения функциональных проб печени, повышение уровня КФК в крови.

Нечасто: наличие лейкоцитов в моче. 

Рамиприл.

При применении рамиприла могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотонией. К серьезным побочным реакциям относятся: ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, тахикардия, периферические отеки.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Редко: уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (тромбоцитопения).

Неизвестно: поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и преходящие ишемические атаки, ухудшение психомоторных навыков, чувство жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения, включая нечеткость зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Редко: ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных последствиях), увеличение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту.

Редко: глоссит.

Неизвестно: стоматит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушения со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность, увеличение продукции мочи, усиление имеющейся протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: высыпания, в том числе макулопапулезная.

Нечасто: ангионевротический отек в исключительных случаях вследствие обструкции дыхательных путей наблюдались летальные последствия; зуд, гипергидроз.

Редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: фотосенсибилизация.

Неизвестно токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформные дерматит, пемфигоидная или лихеноидная сыпь или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: спазмы мышц, миалгия.

Нечасто: артралгия.

Метаболизм и нарушения питания.

Часто: повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Неизвестно: снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическая снижение артериального давления, потеря сознания.

Нечасто: приливы.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Общие расстройства.

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях наблюдались летальные последствия).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: временная эректильная импотенциия, снижение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Со стороны психики.

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, неугомонность, нарушения сна, включая бессонницу.

Редко: спутанность сознания.

Неизвестно: нарушение внимания.