Таблетки Інеджі 10 мг/20 мг №28

По 14 таблеток у блістері. 2 блістери у картонній коробці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору, капсулоподібної форми, двоопукла пресована таблетка маркована 312.

Препарат містить езетимиб та симвастатин, два гіполіпідемічні компоненти з механізмом дії, доповнює один одного. Інеджі знижує підвищений рівень загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїду В (апо-В), тригліцеридів (tг) та холестерину ліпопротеїдів проміжної щільності (ХС ЛППП) та підвищує рівень ) шляхом подвійної дії - пригнічення абсорбції та синтезу холестерину.

Езетиміб. Езетиміб пригнічує інтестинальну абсорбцію холестерину. Езетиміб має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), фібратів та рослинних станоли). Молекулярною мішенню езетимибу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), який відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику. Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину до печінки, статини знижують синтез холестерину в печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетимиб на 54% знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо. Езетиміб не впливає на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А та D.

Симвастатин. Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, піддається гідролізу в печінці з утворенням активної b-гідроксикислотної форми - потужного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Цей фермент каталізує ранній і найбільш значущий етап біосинтезу холестерину - перетворення ГМГ-КоА на мевалонат. Симвастатин знижує як підвищені, і нормальні концентрації ХС ЛПНП. ЛПНЩ утворюються з протеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і в основному катаболізуються високоафінними ЛПНЩ-рецепторами. Механізм ЛПНГ-знижувального ефекту симвастатину може включати як зниження концентрації ХС ЛПНЩ, так і індукцію рецепторів ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції та підвищення катаболізму ХС ЛПНЩ. При лікуванні симвастатином також значно знижується концентрація аполіпопротеїду В. Крім того, симвастатин помірно підвищує рівень ХС ЛПВЩ та знижує рівень ТГ у плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС/ЛПЗЩ та ЛПНГ/ЛПЗЩ.

Абсорбція.

Езетиміб. Після прийому внутрішньо езетимиб швидко всмоктується та кон'югується з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетіміб-глюкуронід). Максимальна концентрація ( _mах ) у плазмі крові досягається через 1-2 години для езетимибу-глюкуроніду і через 4-12 годин для езетимибу. Абсолютну біодоступність езетимибу визначити неможливо, оскільки ця сполука не розчинна у воді.

Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на біодоступність езетимибу, зокрема таблеток езетимибу 10 мг.

Симвастатин. Після прийому симвастатину концентрація активної b-гідроксикислоти в системному кровотоку становить менше 5% прийнятої дози (після первинної екстракції в печінці). Крім b-гідроксикислоти, в плазму людини виділяються ще 4 активні метаболіти. При безпосередньому прийомі симвастатину перед їдою (натще) концентрація в плазмі крові як активних, так і загальних інгібіторів не змінювалася.

Розподіл.

Езетиміб. Езетиміб та езетимиб-глюкуронід зв'язуються з білками плазми на 99,7% та 88-92% відповідно.

Симвастатин. 95% симвастатину та b-гідроксикислоти зв'язуються з білками плазми крові.Фармакокінетичні дослідження показали, що симвастатин не накопичується в тканинах.Максимальний рівень інгібіторів спостерігається через 1,3-2,4 години після прийому препарату.

Метаболізм.

Езетимиб. Первинний метаболізм езетимибу відбувається в тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція І фази) спостерігався на всіх етапах трансформації езетимибу. Езетимиб та езетимиб-глюкуронід є основними речовинами, які визначаються у плазмі крові, становлять приблизно 10-20% та 80-90% від загального вмісту препарату у плазмі відповідно. Езетиміб та езетіміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимибу та езетимиб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Симвастатин. Симвастатин - неактивний лактон швидко гідролізується in vivo у відповідну b-гідроксикислоти, сильний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається переважно в печінці, швидкість гідролізу у плазмі дуже низька.

Симвастатин добре всмоктується та піддається активній екстракції при першому проходженні через печінку. Екстракція у печінці залежить від швидкості печінкового кров'яного потоку. Первинною мішенню фармакологічної дії препарату є печінка з подальшою екскрецією метаболітів у жовч. Попадання активних метаболітів до системної циркуляції досить низьке. Період напіввиведення b-гідроксикислоти при внутрішньовенному введенні становить 1,9 години.

Виведення.

Езетіміб. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14 С-езетимибу в плазмі було виявлено 93% сумарного езетимибу (від загальної радіоактивності плазми). Приблизно 78% і 11% від прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом та сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 годин у плазмі крові рівнів радіоактивності визначаються не спостерігалося.

Симвастатин. Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1. Протягом 96 годин після прийому внутрішньо радіоактивного симвастатину людиною 13% радіоактивного препарату було виведено із сечею та 60% – з калом. Кількість препарату, виділеного з калом, складалася як із абсорбованого препарату екскретувався з жовчю, так і з неабсорбованого препарату. Після введення b-гідроксикислотного метаболіту лише 0,3% введеної дози було виведено із сечею у вигляді інгібіторів.

Фармакокінетика в спеціальних групах пацієнтів.

Діти. Абсорбція та метаболізм езетимибу однакові у дітей (10-18 років) та дорослих. Немає даних про фармакокінетику езетимибу у дітей віком до 10 років. Клінічне застосування в педіатричній практиці та у дорослих пацієнтів обмежено даними про пацієнтів з ГоСГ (гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією), гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимибу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18-45 років). ХС ЛПНГ та профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів похилого віку та молодих пацієнтів, які приймають езетимиб.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Після одноразового прийому 10 мг езетимибу значення середньої площі під кривою «концентрація-час» (АUC) для загального езетимибу було в 1,7 разу вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження приміння езетимибу (по 10 мг на день) у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) значення AUC для загального езетимибу зростало приблизно в 4 рази по 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекції дози не потрібно. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимибу у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня невідомі, езетимиб не рекомендується для застосування у цій категорії хворих.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Езетиміб. Після одноразового прийому 10 мг езетимибу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) середнє значення AUC зростало в 1,5 раза за порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9).

У одного пацієнта, який мав нирковий трансплантат та отримував мультитерапію, у тому числі циклоспорин, рівень загального езетимибу був вищим у 12 разів.

Симвастатин. Під час дослідження пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) після прийому аналогічних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази загальна концентрація інгібіторів була вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців.

Пол. Загальна концентрація езетимибу дещо вища (приблизно 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Рівень зниження ХС ЛПНГ та профіль безпеки приблизно однакові у чоловіків та жінок, які приймають езетимиб.

Поліморфізм SLCO1B1

У носіїв аллеля c.521T> C гена SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) алелю С та 221% у гомозиготних (СС) носіїв, які порівняно з пацієнтом генотип (ТТ) Алель З у європейській популяції зустрічається із частотою 18%, у своїй гомозиготний генотип СС виявляють із частотою 1,5%. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що підвищує ризик розвитку рабдоміолізу.

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Код ATC C10B A02.

Фармакодинамічна взаємодія.

Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими препаратами, які можуть спричинити міопатію при монотерапії. Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія симвастатину з гемфіброзилом, що призводить до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові. Рідкісні випадки розвитку міопатії/рабдоміолізу були пов'язані з одночасним застосуванням симвастатину та ліпідонормалізуючих доз ніацину (більше 1 г на добу).

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. У ході доклінічних досліджень на собаках езетиміб збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі. Незважаючи на те, що актуальність цього доклінічного висновку для людини невідома, одночасне застосування Інеджі з фібратами не рекомендується.

Фармакокінетичні взаємодії.

Рекомендації щодо одночасного призначення Інеджі з іншими лікарськими засобами у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення міопатії/рабдоміолізу.

Вплив інших лікарських засобів на Інеджі та його складові.

Інеджі.

Ніацин. У ході дослідження за участю 15 дорослих здорових добровольців одночасне застосування Інеджі (10/20 мг на добу упродовж 7 днів) призвело до невеликого підвищення середнього значення AUC ніацину (22 %) та нікотинурової кислоти (19 %). Такі підвищення не мають клінічного значення.

Дослідження взаємодії лікарських засобів з великими дозами симвастатину не проводилися.

діючі речовини:

1 таблетка містить езетимібу 10 мг та симвастатину 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, кислоти лимонної моногідрат, бутилгідроксіанізол (Е 320), пропілгалат, магнію стеарат.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з технікою не проводилося. Але деякі побічні ефекти, про які повідомлялося при застосуванні Інеджі, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати автотранспортом або іншими механізмами. Індивідуальна відповідь на прийом Інеджі може бути різною.

Вагітність.

Інеджі протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні дані щодо застосування Інеджі під час вагітності відсутні.

Період годування груддю.

Невідомо, чи виділяються активні компоненти Інеджі в грудне молоко, тому жінкам, які годують груддю, застосування Інеджі протипоказано.

Клінічний досвід застосування Інеджі дітям віком від 10 до 17 років обмежений (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Безпека та ефективність застосування Інеджі дітям віком до 10 років не встановлені, тому препарат не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Первинна гіперхолестеринемія.

Як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією, коли є доцільним застосування комбінованого лікарського засобу:

• для пацієнтів, які не досягли належного результату при лікуванні тільки статином;

• для пацієнтів, які вже лікувалися статином та езетимібом.

Для зниження частоти виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих з ІХС та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад аферез ЛПНЩ).

• Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.
• Захворювання печінки у стадії загострення або нез’ясоване тривале підвищення рівня сироваткових трансаміназ.
• Одночасне застосування сильнодіючих інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад ітраконазолу, кетоконазолу, посаконазолу, воріконазолу, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину, інгібіторів ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіру), боцепревіру, телапревіру та нефазодону).
• Одночасне застосування гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.
• Період вагітності або годування груддю.

Первинна гіперхолестеринемія.

До початку терапії препаратом пацієнтів слід перевести на стандартну холестеринознижувальну дієту, якої вони повинні дотримуватися протягом усього курсу лікування. Дозу препарату підбирають індивідуально з огляду на початковий рівень ХС ЛПНЩ, мети лікування та клінічної відповіді хворого на терапію, що проводиться. Інеджі приймають 1 раз на добу, увечері, незалежно від прийому їжі. Діапазон дозування становить від 10/10 до 10/40 мг на добу. Зазвичай початкова терапевтична доза становить 10/20 мг на добу або 10/40 мг на добу. Після початку лікування або на етапі підбору дози Інеджі рівень ліпідів крові слід контролювати з інтервалом не менше 4 тижнів та при необхідності проводити корекцію дози.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Рекомендована початкова доза Інеджі – 10/40 мг на добу (увечері). Інеджі слід застосовувати як допоміжний лікувальний засіб до іншої холестеринознижувальної терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ) або як терапію при недоступності такого лікування.

Застосування з іншими лікарськими засобами.

Інеджі застосовують не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через 4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот.Для пацієнтів, які застосовують аміодарон, амлодипін, верапаміл, або дилтіазем, або гіполіпідемічні дози ніацину, доза Інеджі не повинна перевищувати 10/20 мг на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Діти. На початку лікування необхідний нагляд спеціаліста.

Діти віком від 10 років (пубертатний стан: у хлопчиків – стадія Таннера II та вище, дівчатка – не менше ніж через рік після менархе): клінічний досвід застосування дітям віком від 10 до 17 років обмежений. Рекомендована початкова доза 10/10 мг один раз на добу. Рекомендований діапазон доз – від 10/10 до10/40 мг на добу.

Діти віком до 10 років: застосування Інеджі дітям віком до 10 років не рекомендується через недостатність даних з безпеки та ефективності.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд–П’ю) корекція дози не потрібна. Інеджі не рекомендований пацієнтам із помірною (7–9 балів за шкалою Чайлд–П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлд–П’ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості коректування дози не потрібне (швидкість клубочкової фільтрації ≥ 60 мл/хв/1,73 м²). Для пацієнтів із хронічною хворобою нирок та швидкістю клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м² рекомендована доза Інеджі становить 10/20 мг один раз на добу у вечірній час. Більш високі дози слід застосовувати обережно.

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз.

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, в яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії езетимібом і дуже рідко у випадку застосування езетимібу з іншими засобами, з якими пов’язаний ризик виникнення рабдоміолізу. Симвастатин, подібно до інших інгібіторів ГМГ-(гідроксиметилглютарил)-КоА-редуктази, іноді може спричиняти міопатію, що проявляється болем у м’язах, слабкістю або млявістю та підвищенням рівня креатинкінази у 10 або більше разів від верхньої межі норми (ВМН). Іноді міопатія набирає форму рабдоміолізу з або без гострої ниркової недостатності внаслідок міоглобінурії, та дуже рідко – з летальним наслідком. Ризик розвитку міопатії підвищується при високих рівнях ГМГ-КоА-редуктазної інгібіторної активності плазми. Як і з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози симвастатину. За даними клінічних досліджень, з 41,413 пацієнтів, що лікувалися симвастатином, 24,747 (приблизно 60 %) спостерігалися протягом 4 років і випадки міопатії були зафіксовані у 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % для доз 20, 40 та 80 мг/добу, відповідно. Під час досліджень за станом пацієнтів велося ретельне спостереження і взаємодіючі лікарські препарати були виключені.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, які приймали симвастатин у дозуванні 80 мг/добу (середня тривалість спостереження 6,7 року), випадки міопатії становили приблизно 1 % порівняно з 0,02 % для пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Приблизно половина цих випадків міопатії виникла під час першого року лікування.Кількість випадків міопатії під час кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1%.У ході клінічних досліджень за участю понад 9000 пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання Інеджі 10/20 мг на добу (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження 4,9 року), кількість випадків міопатії становила 0,2 % для Інеджі та 0,1 % для плацебо.

Знижена функція білків-переносників

При зниженій функції печінкових білків-переносників з сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу.

У пацієнтів, які несуть алель гену SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить, в цілому, приблизно 1 %. Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15 %-й ризик розвитку міопатії протягом року, тоді які ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3 % (див. розділ 5.2). Подібне специфічне генотипування не розповсюджене у клінічній практиці. За можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С в рамках оцінки співвідношення користь-ризик, і уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання рівня креатинкінази.

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-яких ймовірних альтернативних причин підвищення КК, які ускладнюють інтерпретацію отриманих значень. Якщо рівні КК значно підвищені на вихідному рівні (перевищують ВМН більше ніж у 5 разів), необхідно виконати повторне вимірювання через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед початком лікування.

Усіх пацієнів, які починають лікування Інеджі або для яких дозу Інеджі підвищують, повинні потрібно проінформовати про ризик виникнення міопатії та необхідність термінового повідомлення про появу болю у м’язах, млявості та слабкості неясної етіології.

З обережністю слід застосовувати у пацієнтам з факторами схильності до рабдоміолізу. Для визначення відносного вихідного значення необхідно виміряти рівень КК перед початком лікування у таких ситуаціях:

· літній вік (понад 65 років);

· жіноча стать;

· ниркова недостатність;

· неконтрольований гіпотиреоз;

· індивідуальні або спадкові сімейні м'язові порушення в анамнезі;

· м'язова токсичність, спричинена статинами або фібратами, в анамнезі;

· зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях необхідно враховувати можливу користь від лікування, рекомендується також клінічне спостереження. Якщо пацієнт до цього мав порушення з боку м'язів при лікуванні фібратом або статином, терапію статиновмісним засобом (таким як Інеджі) необхідно призначати обережно. Якщо рівні КК значно підвищуються порівняно з вихідним рівнем (більше ніж у 5 разів вище ВМН), лікування не починають.

Під час лікування.

Якщо під час лікування Інеджі у пацієнта з'являється біль у м'язах, слабкість або судоми, необхідно вимірювати рівні КК. Якщо ці рівні будуть значно підвищеними (більше ніж у 5 разів вищими за ВМН), лікування необхідно припинити. Якщо м'язові симптоми будуть серйозними і спричинятимуть дискомфорт, лікування припиняють навіть при рівнях КК, менших, ніж п’ятиразове значення ВМН. Якщо міопатія допускається з будь-якої іншої причини, лікування необхідно припинити. Якщо симптоми проходять і рівні КК повертаються до нормальних, можна почати лікування малими дозами Інеджі або ввести новий статин-вмісний засіб за умови ретельного спостереження. Високий ступінь міопатії спостерігався у пацієнтів, переведених на дозу симвастатину 80 мг. Рекомендуються періодичні вимірювання рівнів КК, оскільки це може виявити субклінічні форми міопатії. Однак гарантії, що такий моніторинг попередить появу міопатії, немає. Терапію Інеджі необхідно тимчасово припинити за кілька днів до проведення великих оперативних втручань та у ранній післяопераційний період.

Засоби зменшення ризику виникнення міопатії, спричиненої взаємодією лікарських препаратів.

Ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу значно підвищується при одночасному прийомі Інеджі та сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, воріконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також циклоспорин, даназол та гемфіброзил. Застосування цих лікарських засобів одночасно з Інеджі протипоказано.

Через присутність в Інеджі такого компонента, як симвастатин, ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні інших фібратів, гіполіпідемічних доз (більше 1 г на добу) ніацину або при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами Інеджі. Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, при одночасному застосуванні з фусидовою кислотою збільшується Інеджі.

Отже, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування Інеджі одночасно з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, воріконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нельфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказано. Якщо короткотермінове лікування сильнодіючими інгібіторів CYP3A4 неминуче, терапію Інеджі слід припинити протягом курсу лікування. Крім того, необхідно дотримуватися обережності при комбінуванні Інеджі з деякими іншими, менш сильними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом. Слід уникати одночасного споживання грейпфрутового соку та Інеджі.

Спільного використання Інеджі в дозах, що перевищують 10/20 мг на добу, з гіполіпідемічними дозами (більше 1 г на добу) ніацину слід уникати, окрім випадків, якщо очікуваний клінічний ефект переважатиме підвищений ризик розвитку міопатії.

Рідкісні випадки розвитку міопатії/рабдоміолізу були пов'язані з одночасним прийомом ГМГ-КоА-редуктази та ліпідонормалізуючої дози (більше 1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти), кожен з цих засобів може призвести до міопатії при введенні поодинці.

При призначенні комбінованої терапії симвастатином та ліпідонормалізуючою дозою (більше 1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти) лікарі повинні оцінити потенційну користь та ризик і ретельно спостерігати за пацієнтами на випадок появи будь-яких ознак та симптомів болю у м'язах, млявості або слабкості, особливо упродовж перших місяців терапії та в разі підвищення дози будь-якого лікарського засобу. Необхідно уникати комбінованого застосування Інеджі в дозах вище 10/20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, позначені як помірні інгібітори CYP3A4, в терапевтичних дозах одночасно з Інеджі, особливо у великих дозах, можуть мати підвищений ризик виникнення міопатії.

Безпека та ефективність одночасного застосування Інеджі та фібратів не досліджувалися. Існує великий ризик виникнення міопатії при застосуванні симвастатину разом з фібратами (особливо з гемфіброзилом). Тому одночасне застосування Інеджі та гемфіброзилу протипоказане, а одночасне застосування з іншими фібратами не рекомендується.

Пацієнти, які приймають фусидову кислоту та Інеджі, потребують ретельного спостереження. Можна розглянути можливість тимчасового припинення лікування Інеджі.

Печінкові ферменти.

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували симвастатин та езетиміб, спостерігалося підвищення активності сироваткових трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) (див. розділ «Побічні реакції»). У контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні за участю більше 9000 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які приймали препарат в дозі 10 мг/20 мг щоденно (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження 4,9 року) частота випадку послідовного підвищення трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) становила 0,7 % для Інеджі та 0,6 % для плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується проведення функціональних печінкових проб перед початком терапії Інеджі та, за клінічними показаннями, протягом лікування. Слід приділити особливу увагу пацієнтам, в яких виявлений підвищений рівень трансаміназ сироватки. Таким пацієнтам слід негайно повторити аналіз і в подальшому проводити його частіше. Якщо рівень трансаміназ продовжує зростати, а саме, якщо він перевищує ВМН у 3 рази і більше та не змінюється, препарат необхідно відмінити. Необхідно звернути увагу на те, що АЛТ може виділятись м’язами, однак підвищення рівня АЛТ та креатинкінази може свідчити про міопатію (див. Міопатія/рабдоміоліз).

У постмаркетингових дослідженнях рідко повідомлялось про печінкову недостатність у пацієнтів, що приймали статини, включаючи симвастатин. Якщо підчас лікування виникали серйозні ушкодження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемія або жовтяниця, слід негайно припинити лікування препаратом. Якщо інших причин виникнення ушкодження печінки не виявлено, прийом препарату не поновлювати.

Iнеджі з обережністю застосовують пацієнтам, які вживають алкоголь у значних кількостях та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки у стадії загострення або тривале підвищення з нез’ясованих причин рівня сироваткових трансаміназ є протипоказанням до застосування Інеджі.

Печінкова недостатність. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів.

Цукровий діабет. Деякі дані свідчать про те, що клас статинів може підвищувати рівень глюкози плазми крові і в деяких пацієнтів, з високим ризиком розвитку діабету, може спричиняти рівень гіперглікемії, що вимагає призначення цукрознижувальних препаратів. Однак, зниження кардіоваскулярного ризику переважає ризик виникнення гіперглікемії і таким чином збільшення рівня глюкози плазми крові не може бути причиною припинення лікування статинами. Пацієнтам з факторами ризику (рівень глюкози плазми крові натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла ≥ 30 кг/м²,підвищений рівень тригліцеридів, підвищений артеріальний тиск) необхідний контроль клінічних та біохімічних показників відповідно до національних стандартів медичної допомоги.

Діти віком від 10 до 17 років.

Ефективність та безпека езетимібу, що вводився одночасно з симвастатином, пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованих клінічних дослідженнях за участю хлопчиків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе). Під час цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчиків або дівчаток підліткового віку або жодної дії на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду лікування більше 33 тижнів не вивчалася. Безпека та ефективність езетимібу, що вводився одночасно з симвастатином у дозуванні більше 40 мг на добу, у пацієнтів віком від 10 до 17 років не вивчалися. Езетиміб не вивчався у пацієнтів віком до 10 років або у дівчаток до перших місячних. Довгострокова ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та смертності в зрілому віці не досліджувалася.

Фібрати.

Безпека та ефективність застосування Інеджі з фібратами не досліджувалися. 

Антикоагулянти.

Якщо Iнеджі застосовується на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянта, або флуіндіону, слід належним чином моніторувати Міжнародний Нормалізований Індекс (МНІ).

Інтерстиціальна легенева хвороба.

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної легеневої хвороби, спричинені деякими статинами, включаючи симвастатин, особливо при тривалій терапії. Симптоми прояву можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану здоров'я (підвищена втомлюваність, втрата маси тіла, висока температура тіла). Якщо є підозри на те, що у пацієнта розвинулася інтерстиціальна хвороба легенів, терапію Інеджі слід припинити.

Допоміжні речовини.

Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою недостатністю лактази або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози не повинні застосовувати цей лікарський препарат.

Безпека Інеджі (або одночасного прийому езетимібу та симвастатину, еквівалентного прийому Інеджі) оцінювалася в ході клінічних досліджень за участю 12000 пацієнтів.

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 - <1/1000) та дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення. Нижчезазначені побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися Інеджі (n=2404), та виникали частіше, ніж у групі плацебо (n=1340).

Побічні реакції, що спостерігалися при лікуванні Інеджі, та виникали частіше, ніж у групі плацебо.

Дані лабораторних досліджень: часто – підвищення AлАТ та/або АсАТ; підвищення креатинфосфокінази у сироватці крові; нечасто – підвищення білірубіну в сироватці крові; підвищення сечової кислоти в крові; підвищення гама-глутамілтрансферази; підвищене міжнародне нормалізоване відношення; наявність протеїну в сечі, зменшення маси тіла.

Порушення з боку нервової системи: нечасто – запаморочення; головний біль.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – біль або дискомфорт у животі; біль у верхній частині живота; розлади травлення; метеоризм; нудота; блювання.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – свербіж; висипання.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто – артралгія; м'язові спазми; міастенія; дискомфорт у кістково-м'язовій системі; біль у шиї; біль у кінцівках.

Психічні порушення: нечасто – порушення сну.

Загальні порушення: нечасто – астенія; підвищена втомлюваність; нездужання; периферичні набряки.

Нижчезазначені побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися Інеджі (n=9595), та виникали частіше, ніж у групі монотерапії статинами (n=8883).

Дані лабораторних досліджень: часто – підвищення AлАТ та/або АсАТ; нечасто – підвищення креатинфосфокінази у сироватці крові; підвищення білірубіну в сироватці крові; підвищення гама-глутамілтрансферази.

Порушення з боку нервової системи: нечасто – парестезія; головний біль.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – здуття живота; діарея; сухість у роті; диспепсія; метеоризм; гастроезофагеальний рефлекс; блювання.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – свербіж; висипання, кропив’янка.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія; нечасто – артралгія; біль у спині; м'язові спазми; міастенія; біль у кістково-м'язовій системі; біль у кінцівках.

Психічні порушення: нечасто – порушення сну.

Загальні порушення: нечасто – астенія; біль у грудях; підвищена втомлюваність; периферичні набряки.

Діти (віком від 10 до 17 років).

Під часу дослідження за участю пацієнтів віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення АлАТ та/або АсАТ (у 3 рази та більше від верхньої межі норми) спостерігалися у 3 % (4 хворих) у групі езетимібу/симвастатину порівнянно з 2 % (2 хворих) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2 % (2 хворих) і 0 % стосовно підвищення креатинфосфокінази (КФК) (≥ 10 разів від верхньої межі норми).

Про випадки міопатії не повідомлялося.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

Під час дослідження SHARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10/20 мг Інеджі на добу (n=4650) або плацебо (n=4620), профілі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У ході цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянними (10,4 % у пацієнтів, які отримували Інеджі, 9,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у пацієнтів, які отримували Інеджі, і 0,1% у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від верхньої межі норми) відбулося у 0,7 % пацієнтів, які отримували Інеджі, порівнянно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У ході дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому числі раку (9,4 % для Інеджі, 9,5 % для плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам'яної хвороби чи панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень.

Під час клінічних досліджень виявлено клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ – у 3 рази і більше від верхньої межі норми) у 1,7 % пацієнтів, які приймали Інеджі. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування. У 0,2 % пацієнтів, які приймали Інеджі, спостерігалося клінічно значуще підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми).

Досвід постмаркетингового застосування.

Нижчезазначені додаткові побічні реакції були зареєстровані при застосуванні Інеджі або одного з компонентів препарату.

Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи: тромбоцитопенія; анемія.

Порушення з боку нервової системи: периферична невропатія; погіршення пам'яті.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель; диспное; інтерстиціальна легенева хвороба.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: запор; панкреатит; гастрит.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція; ексудативна мультиформна еритема; реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив'янку, анафілаксію, ангіоедему.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: м'язові спазми; міопатія* (в тому числі міозит); рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї; тендінопатія, іноді ускладнена переломом.

* У ході клінічного дослідження міопатія частіше виникала у пацієнтів, які лікувалися симвастатином у дозуванні 80 мг на добу, порівнянно з пацієнтами, які приймали 20 мг на добу (1 % та 0,02 % відповідно).

Порушення з боку обміну речовин та харчування: зниження апетиту.

Порушення з боку судин: припливи крові; артеріальна гіпертензія.

Загальні порушення: біль.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит/жовтяниця; печінкова недостатність; холецистит.

Порушення з боку статевих органів: еректильна дисфункція.

Психічні порушення: депресія, безсоння.

Рідко повідомлялося про виражений синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких особливостей: ангіоедема, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит і артралгія, кропив'янка, реакції фоточутливості, гарячка, припливи, задишка та нездужання.

Дані лабораторних досліджень: підвищення лужної фосфатази; зміни показників функцій печінки.

Статини, включаючи симвастатин, підвищують рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та рівень глюкози в крові.

Рідко повідомлялося про появу когнітивних порушень (втрата пам’яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам’яті, сплутаність свідомості), що пов’язані з прийомом статинів, включаючи симвастатин. Такі порушення зазвичай несерйозні, оборотні після припинення застосування статинів зі змінністю виникнення симптомів у часі (від 1 дня до років) і зникненням симптомів ( в середньому за 3 тижні).

Повідомлялося про додаткові побічні ефекти при застосуванні статинів:

- порушення сну, в тому числі кошмарні сновидіння;

- статева дисфункція;

- цукровий діабет: частота виникнення залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози в крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла ≥ 30 кг/м² підвищений рівень тригліцеридів, підвищений артеріальний тиск).

Інеджі. Специфічного лікування передозування не існує. У випадку передозування рекомендується проводити симптоматичне і підтримуюче лікування.

Езетиміб. Езетиміб добре переносився під час клінічних досліджень за участю 15 здорових добровольців, які приймали езетиміб у дозі 50 мг на добу до 14 днів, та 18 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, які приймали езетиміб у дозі 40 мг на добу до 56 днів.

Повідомлялося про декілька випадків передозування, у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними.

Симвастатин. Повідомлялося про декілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Усі пацієнти одужали без ускладнень.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 5°C до 25°C, у недоступному для дітей місці. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Інеджі - гіполіпідемічний препарат, що пригнічує інтестинальну абсорбцію холестерину та споріднених рослинних стеролів, а також пригнічує ендогенний синтез холестерину.