Первичная гиперхолестеринемия.
До начала терапии препаратом пациентов следует перевести на стандартную холестеринознижувальну диету, которой они должны придерживаться в течение всего курса лечения. Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом начальный уровень ХС ЛПНП, цели лечения и клинического ответа больного проводимую терапию. Инеджи принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи.Диапазон дозирования составляет от 10/10 до 10/40 мг в сутки. Обычно начальная терапевтическая доза составляет 10/20 мг в сутки или 10/40 мг в сутки. После начала лечения или на этапе подбора дозы Инеджи уровень липидов крови следует контролировать с интервалом не менее 4 недель и при необходимости проводить коррекцию дозы.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ).
Рекомендованная начальная доза Инеджи - 10/40 мг в сутки (вечером). Инеджи следует применять в качестве вспомогательного лечебного средства в другую холестеринознижувальнои терапии (например, аферез ЛПНП) или как терапию при недоступности такого лечения.
Применение с другими лекарственными средствами.
Инеджи применяют не позднее чем за 2:00 до или не ранее чем через 4:00 после приема секвестрантов желчных кислот.Для пациентов, принимающих амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, или гиполипидемические дозы ниацина, доза Инеджи не должна превышать 10/20 мг в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.
Дети. В начале лечения необходим контроль специалиста.
Дети в возрасте от 10 лет (пубертатный положение: у мальчиков - стадия Таннера II и выше, девочки - не менее чем через год после менархе): клинический опыт применения у детей в возрасте от 10 до 17 лет ограничен. Рекомендованная начальная доза 10/10 мг один раз в сутки. Рекомендуемый диапазон доз - от 10/10 до 10/40 мг в сутки.
Дети до 10 лет: применение Инеджи детям до 10 лет не рекомендуется из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Инеджи не рекомендуется пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется (скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл / мин / 1,73 м 2 ). Для пациентов с хронической болезнью почек и скоростью клубочковой фильтрации <60 мл / мин / 1,73 м 2 рекомендуемая доза Инеджи составляет 10/20 мг один раз в сутки в вечернее время. Более высокие дозы следует применять осторожно.
Особенности применения
Миопатия / рабдомиолиз.
В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимавших статины одновременно с эзетимиба. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимиба и очень редко в случае применения эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза. Симвастатин, подобно другим ингибиторам ГМГ- (гидроксиметилглютарил) -КоА-редуктазы, иногда может вызывать развитие миопатии, что проявляется болью в мышцах, слабостью или вялостью и повышением уровня КФК в 10 или более раз от верхней границы нормы (ВМН). Иногда миопатия набирает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, и очень редко - с летальным исходом. Риск развития миопатии повышается при высоких уровнях ГМГ-КоА-редуктазной ингибиторной активности плазмы. Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии / рабдомиолиза зависит от дозы симвастатина. По данным клинических исследований, с 41,413 пациентов, лечившихся симвастатином, 24,747 (примерно 60%) наблюдались в течение 4 лет и случаи миопатии были зафиксированы в 0,03%, 0,08% и 0,61% для доз 20, 40 и 80 мг / сутки соответственно. Во время исследований за состоянием пациентов велось тщательное наблюдение и взаимодействующие лекарственные препараты были исключены.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, которые принимали симвастатин в дозе 80 мг / сут (средняя продолжительность наблюдения 6,7 года), случаи миопатии составляли примерно 1% по сравнению с 0,02% для пациентов, которые принимали 20 мг / сут. Примерно половина этих случаев миопатии возникла во время первого года лечения. Количество случаев миопатии во время каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1%. В ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения Инеджи 10/20 мг (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составила 0,2% для Инеджи и 0,1% для плацебо.
Пониженная функция белков-переносчиков
При пониженной функции печени белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза.
У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличена системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетического тестирования риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом около 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которых обозначают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% -й риск развития миопатии течение года, тогда какие риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. 5.2). Подобное специфическое генотипирования не распространенный в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение в них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение уровня КФК.
Уровень КФК (УК) не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения УК, которые затрудняют интерпретацию полученных значений. Если уровень КФК значительно повышены на исходном уровне (превышают ВМН более чем в 5 раз), необходимо повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед началом лечения.
Всех пациенив, которые начинают лечение Инеджи или для которых дозу Инеджи повышают, должны нужно проинформоваты о риске возникновения миопатии и необходимости срочного сообщения о появлении боли в мышцах, вялости и слабости неясной этиологии.
С осторожностью следует применять у пациентов с факторами риска в рабдомиолиза. Для определения относительного исходного значения необходимо измерить уровень УК перед началом лечения в таких ситуациях:
- пожилой возраст (старше 65 лет);
- женский пол;
- почечная недостаточность
- неконтролируемый гипотиреоз
- индивидуальные или наследственные семейные мышечные нарушения в анамнезе
- мышечная токсичность, вызванная статинами или фибратами, в анамнезе
- злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях необходимо учитывать возможную пользу от лечения, рекомендуется также клиническое наблюдение. Если пациент до этого имел нарушения со стороны мышц при лечении фибрата или статина, терапию статиновмисним средством (таким как Инеджи) необходимо назначать с осторожностью. Если уровень КФК значительно повышаются по сравнению с исходным уровнем (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение не начинают.
Во время лечения.
Если во время лечения Инеджи у пациента появляется боль в мышцах, слабость или судороги, необходимо измерять уровень КФК. Если эти уровни будут значительно повышенными (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы будут серьезными и приводить дискомфорт, лечение прекращают даже при уровнях УК, меньших, чем пятикратное значение ВМН. Если миопатия допускается с любой другой причины, лечение необходимо прекратить. Если симптомы проходят и уровне УК возвращаются к нормальным, можно начать лечение малыми дозами Инеджи или ввести новый статин-содержащий средство при условии тщательного наблюдения. Высокая степень миопатии наблюдался у пациентов, переведенных на дозу симвастатина 80 мг. Рекомендуются периодические измерения уровней УК, поскольку это может выявить субклинические формы миопатии. Однако гарантии, что такой мониторинг предупредит появление миопатии, нет. Терапию Инеджи необходимо временно прекратить за несколько дней до проведения обширных оперативных вмешательств и в ранний послеоперационный период.
Средства уменьшения риска возникновения миопатии, вызванной взаимодействием лекарственных препаратов.
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном приеме Инеджи и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также циклоспорин, даназол и гемфиброзил. Применение этих лекарственных средств одновременно с Инеджи противопоказано.
Из-за присутствия в Инеджи такого компонента, как симвастатин, риск возникновения миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении других фибратов, гиполипидемических доз (более 1 г в сутки) ниацина или при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами Инеджи. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении с фусидовою кислотой увеличивается Инеджи.
Итак, по ингибиторов CYP3A4, применение Инеджи одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазол, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нельфинавиром), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если краткосрочное лечение сильнодействующими ингибиторов CYP3A4 неизбежно, терапию Инеджи следует прекратить в течение курса лечения. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при комбинировании Инеджи с некоторыми другими, менее сильными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать одновременного потребления грейпфрутового сока и Инеджи.
Совместного использования Инеджи в дозах, превышающих 10/20 мг в сутки, с гиполипидемическими дозами (более 1 г в сутки) ниацина следует избегать, за исключением случаев, если ожидаемый клинический эффект будет преобладать повышенный риск развития миопатии.
Редкие случаи развития миопатии / рабдомиолиза были связаны с одновременным приемом ГМГ-КоА-редуктазы и липидонормализуючои дозы (более 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты), каждый из этих средств может привести к миопатии при введении в одиночку.
При назначении комбинированной терапии симвастатином и липидонормализуючою дозой (более 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) врачи должны оценить потенциальную пользу и риск и тщательно наблюдать пациентов в случае появления каких-либо признаков и симптомов боли в мышцах, вялости или слабости , особенно в течение первых месяцев терапии и в случае повышения дозы любого препарата. Необходимо избегать одновременного применения Инеджи в дозах 10/20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, обозначенные как умеренные ингибиторы CYP3A4, в терапевтических дозах одновременно с Инеджи, особенно в больших дозах, могут иметь повышенный риск возникновения миопатии.
Безопасность и эффективность одновременного применения Инеджи и фибратов не исследовали.Существует большой риск возникновения миопатии при применении симвастатина вместе с фибратами (особенно гемфиброзилом). Поэтому одновременное применение Инеджи и гемфиброзила противопоказано, а одновременное применение с другими фибратами не рекомендуется.
Пациенты, которые принимают фусидову кислоту и Инеджи, требуют тщательного наблюдения. Можно рассмотреть возможность временного прекращения лечения Инеджи.
Печеночные ферменты.
Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, получавших симвастатин и эзетимиб, наблюдалось повышение активности сывороточных трансаминаз (в 3 раза и больше ВМН) (см. Раздел «Побочные реакции»). В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, принимавших препарат в дозе 10 мг / 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года) частота случае последовательного повышение трансаминаз (в 3 раза и больше ВМН) составляла 0,7% для Инеджи и 0,6% для плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проведение функциональных печеночных проб перед началом терапии Инеджи и, по клиническим показаниям, во время лечения.Следует уделить особое внимание пациентам, в которых обнаружен повышенный уровень трансаминаз сыворотки. Таким пациентам следует немедленно повторить анализ и в дальнейшем проводить его чаще. Если уровень трансаминаз продолжает расти, а именно, если он превышает ВГН в 3 раза и более и не меняется, препарат необходимо отменить. Необходимо обратить внимание на то, что АЛТ может выделяться мышцами, однако повышение уровня АЛТ и КФК может свидетельствовать о миопатии (см.Миопатия / рабдомиолиз ).
В постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. Если во время лечения возникали серьезные повреждения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемия, желтуха, следует немедленно прекратить лечение препаратом. Если других причин возникновения повреждения печени не выявлено, прием препарата не возобновлять.
Инеджи с осторожностью применяют у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах и / или с заболеваниями печени в анамнезе. Заболевания печени в стадии обострения или длительное повышение по невыясненным причинам уровня сывороточных трансаминаз является противопоказанием к применению Инеджи.
Печеночная недостаточность. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения этой категории пациентов.
Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что класс статинов может повышать уровень глюкозы плазмы крови и в некоторых пациентов с высоким риском развития диабета, может вызвать уровень гипергликемии, что требует назначения сахароснижающих препаратов. Однако, снижение кардиоваскулярного риска превышает риск возникновения гипергликемии и таким образом увеличение уровня глюкозы плазмы крови не может быть причиной прекращения лечения статинами.Пациентам с факторами риска (уровень глюкозы плазмы крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль / л, индекс массы тела ≥ 30 кг / м 2 ,повышенный уровень триглицеридов, повышенное артериальное давление) необходим контроль клинических и биохимических показателей в соответствии с национальными стандартами медицинской помощи.
Дети в возрасте от 10 до 17 лет.
Эффективность и безопасность эзетимиба, вводимого одновременно с симвастатином, пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемых клинических исследованиях с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе). Во время этого ограниченного контролируемого исследования вообще не наблюдалось ни одного заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков или девочек подросткового возраста или ни одного действия на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако действие эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 недель не изучалась. Безопасность и эффективность эзетимиба, вводимого одновременно с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет не изучались. Эзетимиб не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет или у девочек до первых месячных.Долгосрочная эффективность терапии эзетимиба у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не исследовалась.
Фибраты.
Безопасность и эффективность применения Инеджи с фибратами не исследовали. Антикоагулянты.
Если Инеджи применяется на фоне приема варфарина или иного кумаринового антикоагулянта, или флуиндиону, следует должным образом мониторить международное нормализованное Индекс (МНИ).
Интерстициальная легочная болезнь.
Сообщалось о случаях интерстициальной легочной болезни, вызванные некоторыми статинами, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Симптомы проявления могут включать одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела, высокая температура тела). Если есть подозрения на то, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию Инеджи следует прекратить.
Вспомогательные вещества.
Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы / галактозы не должны применять этот лекарственный препарат.