Симбія капсули кишково-розч. 30 мг № 28

По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в пачці.

Капсули кишковорозчинні тверді. Основні фізико-хімічні властивості: капсули 30 мг: капсули з непрозорим корпусом сірого кольору та непрозорою кришечкою синього кольору, з маркуванням «DLX 30»; капсули 60 мг: капсули з непрозорим корпусом сірого кольору та непрозорою кришечкою білого кольору, з маркуванням «DLX 60».

Фармакодинаміка. Дулоксетин — це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину. Він незначною мірою інгібує захоплення допаміну, не має значної спорідненості з гістаміновими і допаміновими, холінергічними та адренергічними рецепторами. Механізм дії дулоксетину при лікуванні депресії зумовлений інгібуванням зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину і, як наслідок, посиленням серотонінергічної та норадренергічної нейротрансмісії у центральній нервовій системі. Дулоксетин також чинить болезаспокійливу дію, що, імовірно, є результатом уповільнення передачі больових імпульсів у центральній нервовій системі. Фармакокінетика. Абсорбція При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація досягається через 6 годин після прийому лікарського засобу. Вживання їжі затримує час абсорбції, час досягнення максимальної концентрації збільшується з 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11%). Розподіл Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки крові (приблизно на 96%) як з альбуміном, так і з α₁-кислим глікопротеїном. Печінкова або ниркова недостатність не впливають на зв’язування білків. Метаболізм Дулоксетин метаболізується за участю ізоферментів CYP2D6 і CYP1A2. Метаболіти, що утворюються, фармакологічно не активні. Виведення Період напіввиведення дулоксетину становить 12 годин. Середній кліренс дулоксетину у плазмі крові — 101 л/годину. Ниркова недостатність У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину і величин площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) порівняно зі здоровими добровольцями. Отже, для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно застосовувати нижчу початкову дозу. Фармакокінетичні дані про дулоксетин обмежені у пацієнтів із легким або середнім пошкодженням нирок. Печінкова недостатність Помірне захворювання печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) впливало на фармакокінетику дулоксетину. Порівняно зі здоровими добровольцями видимий кліренс плазми дулоксетину був на 79% нижчий, видимий термін напіврозпаду був у 2,3 раза довший і AUC - у 3,7 раза вищий у пацієнтів із помірними захворюваннями печінки. Фармакокінетику дулоксетину та його метаболітів не вивчали у пацієнтів з легкою або тяжкою печінковою недостатністю.

Антидепресанти. Код АТХ N06А Х21.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Під час клінічного вивчення у разі одночасного призначення теофіліну, субстрату CYP1A2, із дулоксетином (60 мг 2 рази на добу щодня) їх фармакокінетики не впливали значно одна на одну. Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь у метаболізмі дулоксетину, сумісне застосування дулоксетину зі сильнодіючими інгібіторами CYP1A2 ймовірно призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі крові приблизно на 77% і збільшує AUC0-t у 6 разів. У зв’язку з цим Симбію^® не можна призначати разом з інгібіторами CYP1A2, зокрема з флувоксаміном. Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин — помірний інгібітор CYP2D6. У разі призначення дулоксетину в дозі 60 мг 2 рази на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується у 3 рази. Сумісне застосування дулоксетину (40 мг 2 рази на добу) збільшує стаціонарний AUC толтеродину (2 мг 2 рази на добу) на 71%, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксилметаболіту, тому ніяких коригувань дозування не рекомендується. З обережністю рекомендується застосовувати препарат Симбія^® разом із лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти [TCAs], такі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін), особливо якщо вони мають вузький терапевтичний індекс (наприклад, флекаїнід, пропафенон і метопролол). Лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему. При призначенні дулоксетину у комбінації з іншими лікарськими засобами і речовинами, що діють на центральну нервову систему, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, морфіноміметики, антипсихотики, фенобарбітал, седативні антигістамінні препарати), необхідно вживати певні запобіжні заходи. Інгібітори МАО. Дулоксетин не слід призначати разом із неселективними необоротними інгібіторами МАО через ризик виникнення серотонінового синдрому. При прийомі оборотних селективних інгібіторів МАО, наприклад моклобеміду, ризик виникнення серотонінового синдрому менший, проте застосування такої комбінації не рекомендується. Антибіотик лінезолід — це зворотний неселективний інгібітор МАО, його не слід призначати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Симбія^® (див. розділ «Особливості застосування»). Серотоніновий синдром. Потрібно з обережністю призначати Симбію^® в комбінації з серотонінергічними та трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін або амітриптилін, разом із моклобемідом або лінезолідом, препаратами трави звіробою (Hypericum perforatum) або триптанами, трамадолом, пептидином, триптофаном. Пероральні контрацептиви та інші стероїдні агенти. Результати досліджень in vitro показують, що дулоксетин не стимулює каталітичну активність CYP3A. Специфічних досліджень взаємодії препарату in vivo не проводили. Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю призначають разом із пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з підвищенням ризику виникнення кровотечі через фармакодинамічну взаємодію. Крім того, було зафіксовано збільшення показників INR, коли пацієнтам, які отримували варфарин, вводили дулоксетин. Проте одночасне застосування дулоксетину та варфарину у стаціонарних умовах у здорових добровольців у рамках дослідження клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в ІНР з початкового рівня або у фармакокінетиці R- або S-варфарину. Лікарські засоби, що містять дулоксетин. Необхідно уникати супутнього застосування з іншими лікарськими засобами, що містять дулоксетин. Лікарські засоби, що містять траву звіробою. При сумісному застосуванні часто виникають побічні реакції. Антациди та антагоністи Н₂. Одночасне застосування дулоксетину з антацидами, що містять алюміній і магній, або дулоксетину з фамотидином, не впливало на швидкість або ступінь поглинання дулоксетину після введення пероральної дози 40 мг. Індуктори CYP1A2. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що курці мають майже на 50% нижчу концентрацію дулоксетину у плазмі крові порівняно з особами, які не палять.

Клінічні дослідження щодо застосування дулоксетину дітям (віком до 18 років) не проводилися, тому його не застосовують у педіатричній практиці.

Лікування великого депресивного розладу. Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю. Лікування генералізованого тривожного розладу.

Протипоказанням для застосування лікарського засобу є підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Дулоксетин не можна призначати разом із неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або принаймні протягом 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО. З огляду на період напіврозпаду дулоксетину інгібітори МАО не можна призначати принаймні протягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином. Симбію^® не можна призначати хворим із нестабільною гіпертензією, оскільки це може спровокувати гіпертонічний криз. Лікарський засіб не можна призначати хворим із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну — до 30 мл/хв). Симбію^® не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки, оскільки це може спричинити печінкову недостатність. Дулоксетин не рекомендується призначати дітям у зв’язку з недостатністю даних щодо його безпеки та ефективності застосування цій віковій категорії пацієнтів. Симбію^® не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові.

Великий депресивний розлад. Початкова та рекомендована підтримуюча доза становить 60 мг 1 раз на добу, застосовують незалежно від вживання їжі. Дозування понад 60 мг 1 раз на добу до максимальної дози 120 мг на добу були оцінені з точки зору безпеки. Проте немає клінічних даних про те, що для пацієнтів, які не реагують на початкову рекомендовану дозу, буде ефективним збільшення дози. Терапевтична реакція зазвичай спостерігається через 2-4 тижні лікування. Після стійкого антидепресивного ефекту рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців для уникнення рецидиву. У пацієнтів, котрі реагують на дулоксетин, і при анамнезі повторних епізодів великої депресії слід розглянути подальше тривале лікування в дозі 60-120 мг на добу. Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Рекомендована початкова доза становить 60 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. Деяким пацієнтам можна призначати добову дозу вище 60 мг до максимальної дози 120 мг на добу, розподіленої на 2 прийоми. Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2 місяців. У хворих із неадекватною початковою реакцією додаткова реакція після цього періоду навряд чи можлива. Необхідно регулярно оцінювати терапевтичну користь (принаймні кожні 3 місяці). Генералізований тривожний розлад. Рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі. У разі недостатнього ефекту лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу. За умов недостатнього ефекту лікування в дозі 60 мг можна розглядати підвищення дози до 90 або 120 мг на добу. Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2–4 тижнів. Після закріплення відповіді рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидиву. Пацієнти з нирковою недостатністю. Корекція дози для пацієнтів зі слабкою та помірною стадіями ниркової недостатності не потрібна (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв). Для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю у термінальній стадії (кліренс креатиніну <30 мл/хв) лікарський засіб Симбія^® не застосовується. Пацієнти з печінковою недостатністю. Лікарський засіб не можна призначати пацієнтам із захворюваннями печінки або печінковою недостатністю. Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку не рекомендується регулювати дози лише на основі віку. Як і при застосуванні будь-яких лікарських засобів, слід бути обережними при лікуванні людей літнього віку, особливо при застосуванні лікарського засобу Симбія^® у дозі 120 мг на добу при великому депресивному розладі або генералізованому тривожному розладі. Припинення лікування. Слід уникати раптового припинення лікування. Дозу потрібно поступово зменшувати протягом періоду щонайменше від одного до двох тижнів, щоб зменшити ризик реакцій відміни. Якщо нестерпні симптоми виникають після зменшення дози або після припинення лікування, то можна відновити застосування препарату у раніше встановленій дозі. Згодом лікар може продовжувати зменшувати дозу, але більш поступово.

Повідомлялося про запаморочення, нудоту і головний біль (>5%) як про несприятливі симптоми при припиненні прийому дулоксетину. При припиненні прийому лікарського засобу також спостерігались порушення чутливості, порушення сну, збудження або тривожність, тремор, дратівливість, діарея та гіпергідроз. У таблиці наведено побічні реакції при прийомі дулоксетину відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та у процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Оцінка частоти: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та <10%), нечасто (≥0,1% та <1%), рідко (≥0,01% та <0,1%), дуже рідко (<0,01%).

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
З боку органів зору
	Розпливчасте зображення	Мідріаз, розлади зору, сухість очей	Глаукома
З боку органів слуху та вестибулярного апарату
	Дзвін у вухах1	Запаморочення, біль у вухах
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
	Позіхання, орофарингеальний біль	Відчуття стискання у горлі, носова кровотеча
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота (24,3%), сухість у роті (12,8%)	Запор, діарея, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі	Шлунково-кишкові кровотечі7, гастроентерит, відрижка, гастрит	Стоматит, неприємний запах з рота, наявність крові у випорожненнях, мікроскопічний коліт
З боку печінки і жовчовивідних шляхів
		Підвищений рівень печінкових ензимів (АлАТ, АсАТ, основна фосфатаза), гепатит3, гостре ураження печінки	Жовтяниця6, печінкова недостатність6
З боку нирок та сечовидільної системи
	Дизурія	Затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі	Аномальний запах сечі
З боку ендокринної системи
			Гіпотиреоз
З боку обміну речовин, метаболізму
	Зниження апетиту	Гіперглікемія (особливо у пацієнтів із цукровим діабетом)	Дегідратація, гіпонатріємія, СНСАДГ
З боку нервової системи
Головний біль (14,3%), сонливість (10,7%), запаморочення (10,2%)	Тремор, парестезія	Міоклонія, акатизія7, нервозність, розлади уваги, летаргія, дискінезія, порушення смаку, синдром неспокійних ніг, поганий сон	Серотоніновий синдром6, судоми1, психомоторне занепокоєння6, екстрапірамідні розлади6
З боку психіки
	Безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні видіння та аномальний оргазм	Розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія, суїцидальне мислення5,7	Манія, галюцинації, агресія та злобність4, суїцидальна поведінка5,7
З боку серцево-судинної системи
	Відчуття серцебиття, припливи	Тахікардія, суправентрикулярна аритмія, фібриляція, найчастіше передсердна. Артеріальна гіпертензія3,7, підвищення артеріального тиску3, ортостатична гіпотензія2, втрата свідомості2, відчуття холоду в кінцівках	Гіпертонічний криз3,6
З боку імунної системи
			Анафілактичні реакції, гіперчутливість
З боку шкіри та підшкірної клітковини
	Підвищене потовиділення, висипання	Нічне потіння, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утворення синців	Ангіоневротичний набряк6, синдром Стівенса-Джонсона6	Шкірний васкуліт
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
	Кістково- м’язовий біль, м’язовий спазм	Посмикування м’язів, відчуття скутості м’язів	Тризм
З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз
	Еректильна дисфункція, порушення або затримка еякуляції	Менструальні розлади, статеві розлади, гінекологічні кровотечі	Симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія
Загальні розлади та реакції у місці введення
	Стомлюваність	Біль у грудях7; падіння8; погане самопочуття, відчуття холоду, відчуття «повзання мурашок», спрага, нездужання, відчуття жару, порушення ходи
Інфекції та інвазії
		Ларингіт
Лабораторні показники
	Зменшення маси тіла	Збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинфосфокінази	Підвищення рівня холестеролу в крові

¹ Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після переривання лікування. ² Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування. ³ Пацієнтам, у яких спостерігається постійне підвищення артеріального тиску при прийомі дулоксетину, необхідно зменшувати дозу або поступово припиняти терапію лікарським засобом. ⁴ Про випадки агресії та злості повідомлялося на початку лікування та після переривання лікування. ⁵ Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомлялося на початку лікування та одразу після переривання лікування. ⁶ Встановлена частота побічних реакцій з постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. ⁷ Статистично значуще не відрізняються від плацебо. ⁸ Випадки падінь спостерігалися частіше у людей літнього віку (≥65 років). Припинення терапії (особливо раптове переривання) часто супроводжується синдромом відміни. Найчастішими побічними реакціями у такому випадку є запаморочення, сонливість, порушення чутливості (включаючи парестезію), порушення сну (включаючи безсоння та сильні марення), слабкість, занепокоєння чи агресивність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, дратівливість, діарея, гіпергідроз та вертиго. Рекомендується поступове припинення терапії. Зазвичай для СІЗЗС і СІЗЗСН ці події є легкими або середніми та самоконтрольними, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути серйозними та/або тривалими. Тому рекомендується поступове припинення терапії за рахунок скорочення дози, якщо лікування дулоксетином більше не потребується (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози». У 12-тижневій гострій фазі досліджень дулоксетину у пацієнтів з діабетичним нейропатичним болем спостерігали невеликі, але статистично значущі підвищення рівня глюкози в крові натще у пацієнтів із застосуванням дулоксетину. HbA1c був стабільним як у пацієнтів, які приймали як дулоксетин, так і плацебо. У фазі продовження цих досліджень, яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося збільшення рівня HbA1c як у групі дулоксетину, так і в групі звичайного догляду, однак середнє збільшення у групі лікування дулоксетином становило 0,3%. Також спостерігалося незначне збільшення рівня глюкози в крові натще та загального холестерину у пацієнтів, які застосовували дулоксетин, тоді як у цих лабораторних дослідженнях спостерігалося незначне зменшення кількості груп ризику. Інтервал QT з корекцією серцевого ритму у пацієнтів, які приймали дулоксетин, не відрізнявся від пацієнтів, які приймали плацебо. Ніяких клінічно значущих відмінностей у вимірюваннях QT, PR, QRS або QTcB між пацієнтами, які приймали дулоксетин та плацебо, не спостерігалося. Ниркова недостатність. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які перебувають на гемодіалізі, спостерігається підвищення рівня дулоксетину у плазмі крові. Гепатит/підвищення рівня печінкових ферментів. Повідомлялося про випадки ушкодження печінки, що включали значне підвищення рівня печінкових ферментів (збільшення до 10 разів вище норми), гепатит та жовтяницю. Більшість цих явищ траплялися протягом першого місяця лікування. Найбільш частий варіант печінкового ушкодження — гепатоцелюлярний. Дулоксетин необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть спричинити ушкодження печінки. Повідомлялося про незначне підвищення рівня калію в крові. Нечасто спостерігалися транзиторні аномальні значення рівня калію у пацієнтів, які отримували лікування дулоксетином, порівняно з плацебо. Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Клінічні дані щодо передозування дулоксетину обмежені. Повідомляли про випадки передозування при застосуванні дулоксетину в дозі 5400 мг як монотерапії або у комбінації з іншими лікарськими засобами. Зафіксовано летальні випадки, насамперед при змішаному передозуванні, а також при застосуванні дулоксетину в дозі приблизно 1000 мг. Симптоми. Симптоми передозування (переважно при комбінації з іншими лікарськими засобами) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, судоми, епілептичні напади, блювання та тахікардію. Лікування при передозуванні. Специфічні антидоти невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Прохідність дихальних шляхів необхідно перевірити. Рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримуючими заходами. Промивання шлунка може бути доцільним, якщо воно проводиться одразу після прийому лікарського засобу або пацієнтам з наявними симптомами передозування. Активоване вугілля зменшує абсорбцію лікарського засобу. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.