Селлсепт капсули по 250 мг, 100 шт.

По 10 капсул у блістері, 10 блістерів у картонній коробці.

Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, корпус – непрозорий, коричневого кольору, ковпачок – непрозорий, синього кольору; маркування чорного кольору: "CellCept 250" – на ковпачку та "Roche" – на корпусі; вміст капсул – дрібний гранульований порошок, що частково згрудкувався, від білого до майже білого кольору.

Механізм дії
Мофетилу мікофенолат – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти здійснює більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, в той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Всмоктування

Після прийому відбувається швидке та повне всмоктування та повний передсистемний метаболізм мофетилу мікофенолату з утворенням активного метаболіту МФК (МФК). На основі супресії гострого відторгнення трансплантату нирки імуносупресивна активність препарату Селлсепт® корелює із концентрацією МФК. Середня біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному прийомі відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою "концентрація-час") становить 94% від такої ж при його введенні. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування мофетилу мікофенолату (AUCМФК) при його призначенні по 1,5 г двічі на добу хворим після трансплантації нирки. Однак, максимальна концентрація МФК при застосуванні препарату під час їжі знижується на 40%. Після прийому концентрації мофетилу мікофенолату у плазмі крові не визначаються.

Розподіл

Внаслідок печінково-кишкової рециркуляції препарату, як правило, через 6 – 12 годин після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі крові. При одночасному застосуванні з холестираміном (4 г 3 рази на день) AUCМФК знижується приблизно на 40%, що свідчить про значний рівень печінково-кишкової рециркуляції.

У клінічно значущих концентраціях МФК на 97% зв'язується з альбуміном плазми.

Метаболізм

МФК метаболізується переважно під дією глюкуронілтрансферази (ізоформа UGT1A9) з утворенням неактивного фенольного глюкуроніду МФК. In vivo фенольний глюкуронід МФК перетворюється на вільну МФК шляхом печінково-кишкової рециркуляції. Також утворюється нижчий ацилглюкуронід (AcMPAG), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мікофенолату мофетилу (діарея, лейкопенія).

Висновок

Незначні кількості препарату (<1% дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після прийому радіоактивно міченого мофетилу мікофенолату 93% отриманої дози виділяється із сечею, а 6% – з калом. Значна частина (близько 87%) введеної дози виводиться із сечею у вигляді фенольного глюкуроніду МФК.

МФК та ​​фенольний глюкуронід МФК у концентраціях, що визначаються клінічно, не видаляються шляхом гемодіалізу. Однак при більш високих концентраціях фенольного глюкуроніду МФК (100 мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена.

Порушення печінково-кишкової рециркуляції препарату Селлсепт®, секвестранти жовчних кислот типу колестираміну знижують АUCМФК (див. розділ «Передозування»).

Фармакокінетика (всі етапи, крім всмоктування) МФК залежить від декількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів та білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь фармакокінетики (всі етапи, крім всмоктування) МФК; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, та білок резистентності раку молочної залози є переносниками, які пов'язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарських засобів може транспортувати МФК, проте його внесок, схоже, зводиться до процесу всмоктування. У нирках МФК та ​​його метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніонів.

У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUCМФК були приблизно на 30%, а максимальні концентрації - приблизно на 40% нижче, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3 - 6 місяців після трансплантації) ).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У дослідженні з разовим прийомом препарату (6 пацієнтів у групі) середня AUCМФК у плазмі крові була на 28 - 75% більше у хворих з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 25 мл/хв/1,73 м2) , ніж у здорових добровольців та хворих з менш вираженими ураженнями нирок Однак після прийому разової дози середня AUC фенольного глюкуроніду МФК була у 3 - 6 разів більша у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та у здорових добровольців, узгоджується з відомими даними про виведення фенольного глюкуроніду МФК нирками. Дослідження багаторазового застосування мофетилу мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводилися. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця та печінки.

Затримка функції ниркового трансплантату

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантату після пересадки середнє значення AUC0-12 для МФК було порівняно з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC0-12 для фенольного глюкуроніду МФК у плазмі крові було у 2 – 3 рази більше, ніж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції та концентрації МФК у плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантату. Коригування дози Селлсепт® у таких випадках не потрібно.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронізації МФК. Вплив печінкової патології цей процес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти

Фармакокінетичні параметри вивчалися у 49 дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до 18 років), отримували мофетилу мікофенолат у дозі 600 мг/м2 внутрішньо двічі на день. При застосуванні цієї дози AUCМФК була подібною до дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували препарат Селлсепт® у дозі 1 г 2 рази на день у ранньому та пізньому посттрансплантаційному періодах. Розмір AUCМФК у різних вікових групах був порівнянний у ранньому та пізньому посттрансплантаційному періодах.

Пацієнти похилого віку

Не виявлено, що фармакокінетика мофетилу мікофенолату та його метаболітів змінюється у пацієнтів похилого віку (≥ 65 років) порівняно з молодими пацієнтами після трансплантації.

Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному прийомі з комбінованими оральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02-0,04 мг) та левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05- 0, 1 мг), препарат Селлсепт® (1 г 2 рази на добу) у дослідженні за участю 18 жінок після трансплантації, які не отримували інші імунодепресанти, не виявляв клінічно значущого впливу на придушення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень прогестерону, лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону суттєво не змінювався.

Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТХ L04A A06.

Ацикловір.

При призначенні мофетилу мікофенолату разом з ацикловіром спостерігалися вищі концентрації ацикловіру в плазмі, ніж при застосуванні ацикловіру окремо. Зміни фармакокінетики фенольного глюкуроніду МФК (збільшення на 8% для фенольного глюкуроніду МФК) були мінімальними та не вважалися клінічно значущими. Оскільки плазмова концентрація фенольного глюкуроніду МФК, як і ацикловіру, підвищується при нирковій недостатності, є ймовірність, що мофетилу мікофенолат і ацикловір або його проліки, такі як валацикловір, конкурують за канальцеву секрецію і ще більше підвищують концентрації обох лікарських засобів.

Антациди та інгібітори протонного насоса.

При сумісному застосуванні Селлсепт® разом з антацидами (алюмінію та магнію гідроксид) та інгібіторами протонного насоса, у тому числі з лансопразолом та пантопразолом, спостерігалося зниження експозиції МФК. Не спостерігалося значної різниці у частоті відторгнення трансплантату у пацієнтів, які отримували препарат Селлсепт® та інгібітори протонного насоса, та у пацієнтів, які отримували препарат Селлсепт® та не отримували інгібітори протонного насоса. Цей результат дозволяє екстраполювати ці дані на всі антациди, оскільки зниження експозиції при одночасному застосуванні Селлсепт® з магнію та алюмінію гідроксидами було значно менше, ніж при одночасному застосуванні Селлсепт® з інгібіторами протонного насоса.

Лікарські засоби, що впливають на печінково-кишкову рециркуляцію (наприклад, холестирамін, циклоспорин, антибіотики).

Необхідно бути обережним при одночасному прийомі мофетилу мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову рециркуляцію, оскільки вони можуть зменшити ефективність препарату Селлсепт®.

Холестирамін.

Після прийому разової дози 1,5 г мофетилу мікофенолату здоровим добровольцям, попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40% (див. Розділи «Особливості застосування», «» ;). Необхідно бути обережними при одночасному призначенні мофетилу мікофенолату і колестираміну у зв'язку з можливістю зниження ефективності препарату Селлсепт®.

Циклоспорин А.

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. Якщо одночасне застосування циклоспорину припинено, може очікувати збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу приблизно на 30%. Циклоспорин впливає на печінково-кишкову рециркуляцію, що призводить до зниження експозиції МФК на 30 - 50% у пацієнтів з трансплантацією нирок, які отримували лікування препаратом Селлсепт&Рег; та циклоспорином А, порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатасепт та подібні дози препарату Селлсепт® (див. розділи «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції МФК слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А в один із імуносупресантів, який не впливає на печінково-кишкову циркуляцію.

Антибіотики, які зменшують кількість бактерій, що продукують β-глюкуронідазу в кишечнику (наприклад аміноглікозиди, цефалоспорини, фторхінолони та пеніциліни), можуть впливати на печінково-кишкову циркуляцію МФКГ (глюкуроніда МФК) МФК. Наявна інформація щодо наведених нижче антибіотиків:

Ципрофлоксацин або амоксицилін з клавулоновою кислотою.

Протягом кількох днів відразу після перорального застосування ципрофлоксацину або амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів із пересадженою ниркою спостерігалося зниження передозової (мінімальної) концентрації МФК приблизно на 50%. Продовження антибіотикотерапії цей ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни передозового рівня МФК що неспроможні точно відбивати зміни загальної експозиції МФК. Тому зміна дози препарату Селлсепт® зазвичай не є необхідним з огляду на відсутність клінічних даних про дисфункцію трансплантату. Однак необхідний ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування та одразу після закінчення антибіотикотерапії.

Норфлоксацин та метронідазол.

У здорових добровольців не спостерігалося значної взаємодії при одночасному призначенні препарату Селлсепт® з одним із зазначених антибактеріальних препаратів. Однак, одночасне застосування Селлсепт® у комбінації з норфлоксацином та метронідазолом знижує експозицію МФК приблизно на 30% після одноразового застосування препарату Селлсепт®.

Триметоприм/сульфаметоксазол.

Не спостерігався вплив на біодоступність МФК.

Лікарські засоби, що впливають на печінкові (наприклад, ізавуконазол, телмісартана).

Одночасне застосування лікарських засобів, що впливають на печінкові МФК, може змінити експозицію МФК. Тому рекомендується виявляти обережність при застосуванні цих лікарських засобів одночасно з препаратом Селлсепт®.

Ізавуконазол.

Збільшення AUC0-∞ MФК на 35% спостерігалося при одночасному застосуванні з ізавуконазолом.

Тельмізартан.

Одночасне застосування тельмізартану та препарату Селлсепт® призводило до зниження концентрації МФК приблизно 30%. Тельмізартан змінює виведення МФК шляхом посилення експресії рецептора, активованого проліфератор пероксисом, гамма (PPAR gamma), що, у свою чергу, призводить до посилення експресії та активності ізоформи 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронілтрансферази (UGT1A9). При порівнянні частоти відторгнення трансплантату або профілю побічних реакцій у пацієнтів, які отримували препарат Селлсепт&Рег; з або без одночасного застосування тельмізартану, не спостерігалося клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії між вказаними лікарськими засобами.

Ганцикловір.

За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мофетилу мікофенолату та введенням ганцикловіру з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику препарату Селлсепт® (див. Розділ «Спосіб застосування та дози») та ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (конкуруючих за механізми канальцевої секреції) призведе до підвищення концентрацій фенольного глюкуроніду МФК та ​​ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коригувати дозу препарату Селлсепт. не вимагається. Якщо препарат Селлсепт® та ганцикловір або його проліки, наприклад, валганцикловіру, призначають одночасно хворим з нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування та ретельно спостерігати за хворими.

Пероральні контрацептиви.

Препарат Селлсепт® не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів при одночасному застосуванні (див. Розділ «Фармакокінетика»).

Ріфампіцин.

У пацієнтів, які не приймають циклоспорин, одночасне застосування Селлсепт® та рифампіцину супроводжувалося зниженням експозиції МФК від 18% до 70% (AUC0-12год). Рекомендується контролювати експозицію МФК та ​​корекцію дози препарату Селлсепт® для підтримки клінічного ефекту при сумісному застосуванні.

Севеламер.

Зниження максимальної концентрації та AUC (0-12 г) МФК на 30% та 25% відповідно спостерігалося при одночасному застосуванні Селлсепт® з севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Проте з метою зведення до мінімуму впливу севеламеру на всмоктування МФК рекомендується приймати препарат Селлсепт® мінімум за 1 годину або через 3 години після прийому севеламер. Немає даних щодо застосування препарату Селлсепт® з іншими фосфатзв'язуючими речовинами, крім севеламеру.

Такролімус.

При одночасному застосуванні такролімусу та препарату Селлсепт® не виявлено значного впливу на AUC та максимальної концентрації МФК, активного метаболіту препарату Селлсепт®, у пацієнтів після пересадки печінки. У хворих з печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування препарату Селлсепт® у дозі 1,5 г двічі на добу зростала приблизно на 20%. Однак у пацієнтів після трансплантації нирок прийом препарату Селлсепт® не впливав на концентрацію такролімусу (див. розділ «Особливості застосування»).

Живі вакцини.

Живі вакцини не слід вводити пацієнтам з порушеною імунною відповіддю. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Дослідження взаємодії проводилося лише у дорослих.

Потенційні взаємодії.

Одночасне застосування пробенециду та мофетилу мікофенолату у мавп супроводжувалося збільшенням AUC фенольного глюкуроніду МФК у плазмі крові у 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, що піддаються канальцевій секреції у нирках, можуть конкурувати з фенольним глюкуронідом МФК, що призводить до збільшення концентрації фенольного глюкуроніду МФК або іншого препарату в плазмі крові, який також піддається канальцевій секреції.

1 капсула містить мофетилу мікофенолат 250 мг;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон (К90); магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172); заліза оксид червоний (E 172); індигокармін FD та C синій 2 (E 132); желатин; друкарська фарба.

Селлсепт® має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Селлсепт® може спричиняти сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, тремор або артеріальну гіпотензію, і тому пацієнтам рекомендується бути обережними під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

Жінки репродуктивного віку

Необхідно уникати вагітності при застосуванні мофетилу мікофенолату. Тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні один надійний спосіб контрацепції до початку лікування Селлсепт®, під час лікування та протягом шести тижнів після припинення лікування, якщо утримання від статевих контактів не є обраним способом контрацепції. Віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.

Вагітність

Застосування препарату Селлсепт® протипоказано при вагітності, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгненню трансплантату.

Лікування не слід починати жінкам репродуктивного віку без отримання негативних результатів тесту на вагітність, щоб унеможливити ненавмисне застосування під час вагітності.

Жінкам та чоловікам репродуктивного віку на початку лікування слід проінформувати про підвищений ризик втрати плода під час вагітності та вроджених вад розвитку, а також проконсультувати щодо попередження та планування вагітності.

До початку лікування препаратом Селлсепт® у жінок репродуктивного віку повинні бути два негативні тести сечі або сироваткові тести на вагітність із чутливістю не менше 25 мМЕ/мл для виключення ненавмисного впливу на ембріон мофетилу мікофенолату. Рекомендуються два сироваткові тести або тести сечі на вагітність із чутливістю не менше 25 мМЕ/мл; другий тест рекомендується проводити через 8-10 днів після першого тесту та безпосередньо перед початком застосування мофетилу мікофенолату. При трансплантаціях від померлих донорів, якщо відсутня можливість проведення двох тестів до початку лікування з інтервалом 8-10 днів (через невизначеність тимчасового проміжку, коли буде доступний орган для трансплантації), тест на вагітність слід провести безпосередньо перед початком лікування, а наступний – через 8-10 днів.

Тести на вагітність слід повторити, якщо це необхідно з клінічної точки зору (наприклад, після повідомлення про перерву у контрацепції). Результати всіх тестів на вагітність слід обговорити із пацієнтом. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність консультації з лікарем негайно після настання вагітності.

Мікофенолат є сильним тератогеном для людини та характеризується підвищеним ризиком спонтанних абортів та вроджених вад розвитку при експозиції під час вагітності:

• Спонтанні аборти спостерігалися у 45 - 49% вагітних жінок, які отримували мофетилу мікофенолат, порівняно з повідомленою частотою 12 - 33% у пацієнтів після трансплантації солідного органу, які отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мофетилу мікофенолат.
• За даними наукової літератури, вроджені вади спостерігалися у 23 - 27% дітей, народжених живими, чиї матері отримували мофетилу мікофенолат під час вагітності (порівняно з 23% дітей, що народилися живими, у загальній популяції та приблизно 4 - 5% дітей , які народилися живими, чиї матері після трансплантації солідного органу отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мофетилу (мікофенолат).

Вроджені вади розвитку, включаючи повідомлення про множинні вроджені вади, спостерігалися у постмаркетинговому періоді у дітей пацієнток, які отримували препарат Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами під час вагітності. Найчастіше повідомлялося про такі вроджені вади:

• Аномалії вуха (наприклад, аномально сформовано або відсутнє зовнішнє/середнє вухо), атрезія зовнішнього слухового проходу;
• Вроджена вада серця, наприклад, дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перегородки;
• Вроджена вада обличчя, наприклад, розщеплення губи, розщеплення неба, мікрогнатія та гіпертелоризм орбіт;
• Аномалії ока (наприклад, колобома)
• Вроджені вади пальців (наприклад, полідактилія, синдактилія)
• Трахео-езофагеальні вроджені вади (наприклад, атрезія стравоходу)
• Вроджені вади нервової системи, такі як незрощення дуг хребців
• Аномалії нирок.

Крім того, були отримані окремі повідомлення про такі вроджені вади:

• Мікрофтальмія;
• Вроджена кіста судинних сплетень;
• Агенез прозорої перегородки;
• Агенез нюхового нерва.

Дослідження на тваринах репродуктивної токсичності.

Годування грудьми

Мофетилу мікофенолат виділяється в грудне молоко щурів, що лакують. Невідомо, чи проникає ця діюча речовина у грудне молоко. Враховуючи ймовірність виникнення серйозних побічних реакцій при застосуванні мофетилу мікофенолату у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, препарат Селлсепт® протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Чоловіки

Обмежені клінічні дані не вказують на підвищений ризик уроджених вад або викидня, якщо батько зазнав впливу мофетилу мікофенолату.

МФК є потужним тератогеном. Невідомо, чи присутній МФК у спермі. Розрахунки на основі даних досліджень на тваринах показують, що максимальна кількість МФК, яка потенційно може бути передана жінці, настільки мала, що ефект малоймовірний. У дослідженнях на тваринах показано, що мофетилу мікофенолат є генотоксичним при концентраціях, що незначно перевищують терапевтичні експозиції людини, тому неможливо повністю виключити ризик впливу на клітини сперми.

Таким чином, рекомендуються такі запобіжні заходи: сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їхнім партнеркам рекомендується застосування надійного способу контрацепції під час лікування пацієнта чоловічої статі та не менше 90 днів після припинення застосування мофетилу мікофенолату. Кваліфікований медичний працівник повинен проінформувати та обговорити з пацієнтами чоловічої статі з репродуктивним потенціалом можливі ризики при зачатті дитини.

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату Селлсепт® для дітей після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату у дітей віком до 2 років після трансплантації нирки. Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації нирки, серця, печінки у складі комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

Препарат Селлсепт® не слід застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до мофетилу мікофенолату, мікофенолової кислоти або до будь-якого іншого компонента препарата. При застосуванні препарату Селлсепт® спостерігалися випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).
Препарат Селлсепт® не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективну контрацепцію (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікування препаратом Селлсепт® не слід розпочинати жінкам репродуктивного віку без отримання результатів тесту на вагітність, щоб виключити ненавмисне застосування під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»»).
Препарат Селлсепт® не слід застосовувати вагітним, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Препарат Селлсепт® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування препаратом Селлсепт® повинен призначати та контролювати спеціаліст з трансплантації з відповідною кваліфікацією.

Дозування

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі

Прийом препарату слід розпочинати протягом 72 годин після проведення трансплантації. Хворим на ниркові трансплантати рекомендується прийом по 1 г двічі на добу (добова доза 2 г).

Діти віком від 2 до 18 років

Рекомендована доза мофетилу мікофенолату 600 мг/м2 внутрішньо двічі на добу (до максимальної добової дози 2 г). Селлсепт®, капсули, слід призначати тільки пацієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м2. Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м2 Селлсепт, капсули, можна призначати в дозі 750 мг двічі на добу (добова доза - 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше 1,5 м2 Селлсепт&, капсули, можна призначати в дозі 1 г двічі на добу (добова доза - 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей та підлітків, ніж у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), може виникнути необхідність у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування Селлсепт®. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, зокрема тяжкість реакції.

Діти до 2 років

Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. У зв'язку з цим наявних даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування, а тому застосування препарату Селлсепт® дітям віком до 2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі

Прийом препарату внутрішньо слід розпочинати протягом 5 днів після трансплантації. Хворим із трансплантатом серця рекомендується прийом по 1,5 г двічі на добу (добова доза – 3 г).

Діти

Дані з безпеки та ефективності препарату Селлсепт® для дітей після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі

Препарат Селлсепт® внутрішньо слід призначати якнайшвидше залежно від можливості пацієнта переносити препарат. Рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г).

Діти

Дані з безпеки та ефективності препарату Селлсепт® для дітей після трансплантації печінки немає.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Для хворих похилого віку (≥ 65 років) після трансплантації нирки, рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця та печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Хворим з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації менше 25 мл/хв/1,73 м2), що знаходяться за межами безпосереднього посттрансплантаційного періоду, слід уникати доз, що перевищують 1 г 2 рази на добу. Такі пацієнти слід ретельно спостерігати. Корекція дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантату після операції не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перенесли пересадку серця або печінки.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Хворим після трансплантації нирки, які мають тяжке ураження паренхіми печінки, корекція дози не потрібна. Даних щодо пацієнтів з тяжким ураженням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, немає.

Лікування протягом відторгнення

МФК (МФК) є активним метаболітом мофетилу мікофенолату. Відторгнення ниркового трансплантату не призводить до зміни фармакокінетики МФК. У разі припинення лікування Селлсепт® або зменшення його дози не потрібне. Немає обґрунтування необхідності корекції дози при відторгненні трансплантату серця. Немає даних про фармакокінетику МФК при відторгненні трансплантату печінки.

Діти

Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Спосіб застосування

Пероральне застосування

Запобіжні заходи, які слід прийняти до прийому даного лікарського засобу

Оскільки мофетилу мікофенолат продемонстрував тератогенну дію у щурів та кроликів, капсули препарату Селлсепт® не слід відкривати або розламувати, щоб уникнути вдихання порошку, що міститься в капсулах препарату Селлсепт®, та його прямого попадання на шкіру або слизові оболонки. Якщо це сталося, потрібно ретельно промити забруднену ділянку шкіри водою з милом, а очі – лише проточною водою.

Особливості застосування

Новоутворення

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі комбіновану, включаючи препарат Селлсепт®, спостерігається підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. Розділ «Побічні реакції»). Цей ризик явно пов'язаний не із застосуванням будь-якого препарату як такого, а з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії. Для мінімізації ризику раку шкіри слід обмежити вплив сонячних та ультрафіолетових променів носінням відповідного закритого одягу та використанням сонцезахисних кремів з високим значенням захисного фактора.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі препарат Селлсепт®, спостерігається підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), інфекцій з летальним результатом та сепсису (див. Розділ «Побічні реакції» До таких інфекцій відносяться реактивація латентних вірусних інфекцій, таких як реактивація гепатиту В або реактивація гепатиту С, та інфекцій, викликаних поліомавірусами (ВК-вірусасоційована нефропатія, прогресивна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). У пацієнтів-носіїв, які отримували імуносупресивну терапію, повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В або гепатиту С. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних або летальних наслідків, що лікар повинен взяти до уваги при диференціальній діагностиці щодо пацієнтів з імуносупресією з порушеною функцією нирок або неврологічними симптомами.

Повідомлялося про випадки гіпогаммаглобулінемії у зв'язку з рецидивними інфекціями у пацієнтів, які отримують препарат Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких із цих випадків переведення пацієнтів із лікування Селлсепт® на терапію альтернативним імунодепресантом супроводжувалося поверненням рівня IgG у сироватці крові до нормального рівня. У пацієнтів, які отримують терапію препаратом Селлсепт® і в яких розвинулися рецидивні інфекції, слід визначити рівень імуноглобулінів у сироватці крові. У разі стійкої, клінічно значущої гіпогаммаглобулінемії слід розглянути питання щодо відповідних клінічних заходів, беручи до уваги потенційні цитостатичні ефекти МФК на Т- та В-лімфоцити.

Опубліковано повідомлення про бронхоектази у дорослих та дітей, які отримували препарат Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких із цих випадків переведення пацієнтів із лікування Селлсепт® на терапію іншим імунодепресантом приводило до позитивної динаміки респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний із гіпогаммаглобулінемією або з безпосереднім впливом на легені. Також є окремі повідомлення про інтерстиціальне захворювання легень та фіброз легенів, деякі з них були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинулися стійкі легеневі симптоми, як кашель та задишка, рекомендується пройти обстеження.

Кров та лімфатична система

Пацієнтів, які отримують препарат Селлсепт®, слід контролювати за нейтропенією, яка може бути пов'язана власне з терапією препаратом Селлсепт®, супутнім застосуванням інших лікарських засобів, з вірусними інфекціями або поєднанням цих факторів. Під час лікування препаратом Селлсепт® необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом першого місяця – щотижня, протягом другого та третього місяців лікування – двічі на місяць, а далі протягом першого року – щомісяця. При розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1300 в 1 мкл) необхідно перервати або припинити лікування препаратом Селлсепт®.

Повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення істинної еритроцитарної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Справжня еритроцитарна аплазія може бути оборотною при зменшенні дози або припиненні лікування Селлсепт. Зміни у лікуванні препаратом Селлсепт® слід проводити лише при відповідному спостереженні пацієнтів після трансплантації з метою мінімізації ризику відторгнення трансплантату (див. розділ «Побічні реакції»).

Хворих, які приймають препарат Селлсепт®, потрібно проінформувати про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, кровоточивості (гематом), кровотечі або інші ознаки недостатності кісткового мозку.

Пацієнтів слід поінформувати про те, що під час лікування Селлсепт® вакцинація може бути менш ефективною і необхідно уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарям слід керуватися національними рекомендаціями щодо вакцинації проти грипу.

Шлунково-кишковий тракт

Оскільки застосування препарату Селлсепт® асоціювалося з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи рідкісні випадки виразки шлунково-кишкового тракту, шлункової кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту, препарат Селлсепт® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з активними серйозними захворюваннями шлунково-кишкового тракту.

Препарат Селлсепт® є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази. Тому слід уникати застосування препарату Селлсепт® пацієнтам з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази, таким як синдром Лєша-Найєна та Келлі-Зігміллера.

Взаємодія

Необхідно бути обережними при переведенні пацієнта з комбінованої терапії, містить імунодепресанти, які впливають на печінково-кишкову рециркуляцію МФК, наприклад, циклоспорин та інші препарати, які не мають такого впливу, наприклад, такролімус, сиролімус, белатасепт, або навпаки, оскільки це може призвести до змін експозиції МФК. Лікарські засоби, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію МФК (наприклад холестирамін, антибіотики) слід застосовувати з обережністю у зв'язку з їхньою потенційною можливістю зменшувати рівень у плазмі крові та ефективність препарату Селлсепт® (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій »). Терапевтичний моніторинг МФК може бути доцільним у разі зміни комбінованої терапії (наприклад, циклоспорину на такролімус або навпаки) або з метою забезпечення відповідної імуносупресії у пацієнтів з високим імунологічним ризиком (наприклад, ризик відторгнення, лікування із застосуванням антибіотиків, додавання або вилучення препарату, взаємодіючого .

Не рекомендується застосовувати препарат Селлсепт® одночасно з азатіоприном, оскільки їх одночасне застосування не вивчалося.

Співвідношення ризик/корисність при застосуванні мофетилу мікофенолату в комбінації з такролімусом або сиролімусом не встановлено (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

У пацієнтів похилого віку може спостерігатися підвищення ризику виникнення небажаних явищ, зокрема деяких інфекцій (включаючи інвазивну тканинну цитомегаловірусну інфекцію) та, ймовірно, шлунково-кишкових кровотеч та набряку легень, порівняно з пацієнтами молодого віку (див. розділ &la; Побічні ефекти»).

Тератогенна дія

Мікофенолат є сильним тератогеном для людини. Повідомлялося про спонтанний аборт (з частотою 45 – 49%) та вроджені вади розвитку (з частотою 23 – 27% за оцінками) після експозиції мофетилу мікофенолату під час вагітності. Тому препарат Селлсепт® протипоказаний при вагітності, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгненню трансплантату. Жінок та чоловіків репродуктивного віку слід проінформувати про ризики та необхідність дотримуватися рекомендацій, зазначених у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (наприклад, методи контрацепції, тести на вагітність), до, під час та після терапії препаратом Селлсепт®. Лікарям слід переконатися, що жінки та чоловіки, які приймають мікофенолат, розуміють ризик заподіяння шкоди дитині, необхідність застосування ефективної контрацепції та необхідність негайної консультації з лікарем, якщо є ймовірність настання вагітності.

Контрацепція (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»)

Чіткі клінічні докази вказують на високий ризик викидня та вроджених вад розвитку при застосуванні мофетилу мікофенолату під час вагітності, тому слід вжити всіх заходів, щоб уникнути вагітності під час лікування Селлсепт®, тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні один надійний спосіб контрацепції або одночасно два надійні способи контрацепції до початку лікування Селлсепт®, під час лікування та протягом шести тижнів після припинення лікування, якщо утримання від статевих контактів не є обраним способом контрацепції. Для мінімізації ймовірності неефективності контрацепції та настання незапланованої вагітності надається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.

Додаткові заходи

Пацієнти не повинні здавати кров під час терапії та протягом не менше 6 тижнів після припинення прийому мікофенолату. Чоловіки не повинні бути донорами сперми під час терапії та протягом 90 днів після припинення прийому мікофенолату.

Допоміжні речовини з відомим ефектом: препарат містить натрій менше 1 ммоль (23 мг) на 1 дозу.

Утилізація невикористаного препарату та препарату з терміном придатності, що минув: надходження лікарського засобу до зовнішнього середовища необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води та побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збирання відходів» за наявності такої.

Резюме профілю безпеки

За оцінками, загалом 1557 пацієнтів отримували Селлсепт® у п'яти клінічних дослідженнях профілактики гострого відторгнення трансплантату. З них 991 були включені до трьох досліджень трансплантації нирки, 277 – до одного дослідження трансплантації печінки та 289 – до одного дослідження трансплантації серця. Азатіоприн як препарат порівняння застосовували в дослідженнях трансплантації печінки та серця, а також у двох дослідженнях трансплантації нирки. Інше дослідження трансплантації нирки було плацебо-контрольованим. У всіх групах досліджень пацієнти також отримували циклоспорин та кортикостероїди. Типи побічних реакцій, про які повідомляли під час післяреєстраційного застосування препарату Селлсепт®, подібні до тих, що спостерігалися в контрольованих дослідженнях трансплантації нирки, серця та печінки.

Найбільш поширеними та/або серйозними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням препарату Селлсепт® у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами, були діарея, лейкопенія, сепсис та блювання. Існують також дані про підвищення частоти деяких типів інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці нижче вказано побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях та при післяреєстраційному застосуванні, за класами систем органів відповідно до MedDRA та частоти. Відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат заснована на наступних критеріях: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 дo <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 дo &lt ;1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10 000). Через значні відмінності, що спостерігаються у частоті певних побічних реакцій для різних показань трансплантації, частота наведена окремо для пацієнтів із трансплантацією нирки, печінки та серця.

Резюме побічних реакцій, що виникали у пацієнтів, які отримували Селлсепт® у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період

Примітка: 991 (Селлсепт® 2 г/3 г на добу), 289 (Селлсепт® 3 г на добу перорально) та 277 (Селлсепт® 2 г на добу/3 г на добу перорально) пацієнтів отримували лікування у дослідженнях III фази профілактики відторгнення трансплантату нирки, серця та печінки відповідно.

Опис окремих побічних реакцій

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують режим імуносупресивної терапії, у тому числі комбінації лікарських засобів, включаючи Селлсепт®, підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Трирічні дані щодо безпеки щодо пацієнтів після пересадки нирки чи серця не містять інформації про будь-які несподівані зміни частоти злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. Після пересадки печінки за хворими спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

Інфекції

У всіх пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, підвищений ризик бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій (деякі з них можуть призвести до смерті), у тому числі викликаних збудниками опортуністичних інфекцій, а також реактивації латентної вірусної інфекції. Цей ризик зростає зі збільшенням загального імуносупресивного навантаження (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш серйозними інфекціями були сепсис, перитоніт, менінгіт, ендокардит, туберкульоз та атипова мікобактеріальна інфекція. Найбільш поширеними опортуністичними інфекціями у пацієнтів із трансплантатом нирки, серця та печінки, які отримували Селлсепт® (2 г або 3 г на добу) з іншими імуносупресантами в контрольованих клінічних дослідженнях і яких спостерігали протягом не менше 1 року, були кандидоз шкіри та слизових оболонок, ЦМВ-віремія/синдром та простий герпес. Частка пацієнтів із ЦМВ-віремією/синдромом склала 13,5%. У пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, у тому числі препаратом Селлсепт®, повідомлялося про випадки ВК-вірусної нефропатії, а також випадки JC-вірусної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.

З боку крові та лімфатичної системи

Цитопенія, у тому числі лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та панцитопенія, відомі ризиками, асоційованими із застосуванням мофетилу мікофенолату, і можуть призводити або сприяти виникненню інфекцій та кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію; тому рекомендується регулярне спостереження за пацієнтами, які отримують Селлсепт® (див. розділ «Особливості застосування»). Надходили повідомлення про випадки анемії та недостатності кісткового мозку у пацієнтів, які отримували Селлсепт®, деякі з випадків мали летальний кінець.

Повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували Селлсепт® (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які отримували Селлсепт®, повідомлялося про окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Пельгера – Хюета (Pelger-Huet). Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зміщення вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, у тому числі спричиненою застосуванням препарату Селлсепт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Серйозними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були утворення виразки та кровотеча, які є відомими ризиками, пов'язаними із застосуванням мофетилу мікофенолату. Під час базових клінічних досліджень зазвичай повідомляли про виразки слизової оболонки ротової порожнини, стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки та кишечника, часто ускладнені кровотечею, а також гематемезис, мелену та геморагічні форми гастриту та коліту. Однак найбільш поширеними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були діарея, нудота та блювання. При ендоскопічному обстеженні пацієнтів з діареєю, пов'язаною із застосуванням препарату Селлсепт®, було виявлено окремі випадки атрофії кишкових ворсинок (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперчутливість

Повідомлялося про реакцію гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

Вагітність, післяпологові та перинатальні стани

Випадки спонтанних абортів спостерігалися у пацієнток, які отримували мофетилу мікофенолат, переважно в першому триместрі див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Вроджені захворювання.

Під час післяреєстраційного застосування спостерігалися вроджені вади розвитку у дітей, матері яких під час вагітності отримували Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень та фіброзу легень, деякі з летальним результатом у пацієнтів, які отримували Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами. Також повідомлялося про бронхоектази у дітей та дорослих.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами, повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію.

Загальні порушення та стани в місці введення

У базових дослідженнях дуже часто повідомлялося про набряки, у тому числі периферичні, особи та мошонки. Також дуже часто повідомлялося про м'язово-скелетні болі, такі як міалгія, а також біль у шиї та спині.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Тип і частота побічних реакцій у клінічному дослідженні за участю 92 дітей віком від 2 до 18 років, які отримували мофетилу мікофенолат у дозі 600 мг/м2 внутрішньо двічі на день, загалом були подібні до тих, які спостерігалися у дорослих, які отримували препарат. Селлсепт® у дозі 1 г двічі на добу. Однак при порівнянні з дорослими у дітей частіше спостерігалися такі побічні явища, пов'язані з лікуванням, у тому числі до 6 років: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції. 

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку в цілому може бути підвищений ризик побічних реакцій через імуносупресію. У хворих похилого віку під час лікування препаратом Селлсепт® у складі комбінованої імуносупресивної терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми цитомегаловірусної інфекції), а також можливо шлунково-кишкових кровотеч та набряку легень може бути вищим, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Дані про передозування мофетилу мікофенолату були отримані в ході клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. У багатьох з них про побічні реакції не повідомлялося. Побічні реакції, що виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату. Очікується, що передозування мофетилу мікофенолату може призвести до надмірного пригнічення імунної системи і підвищеної чутливості до інфекцій та пригнічення кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»). У разі розвитку нейтропенії застосування препарату Селлсепт® слід припинити або знизити дозу препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Не слід очікувати, що клінічно значиму кількість мікофенолової кислоти чи глюкуронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти можна видалити з організму методом гемодіалізу. Препарати, що зв’язують жовчні кислоти, наприклад холестирамін, можуть виводити мікофенолову кислоту з організму, зменшуючи його кишково-печінкову рециркуляцію (див. розділ «Фармакокінетика»).

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в захищеному від світла та вологи місці при температурі не вище 30 °С.

Селлсепт - це імунодепресивний препарат, який використовується для профілактики гострого відторгнення органів.