Сандімун Неорал капсули по 25 мг, 50 шт.

По 5 капсул в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Капсули м'які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 25 мг – овальні м'які желатинові капсули сіро-блакитного кольору з написом червоного кольору NVR 25 mg;

Вміст капсул:

прозора, від жовтого до блідо-жовтого кольору або від коричнево-жовтого до блідо-коричневого-жовтого кольору рідина.

Рідина містить маслянисті компоненти натурального походження, які можуть затвердіти за низької температури. Залізоподібні утворення можуть спостерігатися при температурі нижче 20°С. С, які зникають при температурі вище 30 ° С. Незначні пластівці або легкий осад ще можуть спостерігатися. Це не впливає на якість капсул.

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечника та легень.

Дослідження показують, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет щодо алотрансплантату, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фрейнда, реакцію « (РТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити в стані спокою у фазі G0 або на ранній G1 фазі клітинного циклу, інгібує антиген-залежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні вироблення і вивільнення лімфокінів, у тому числі інтер Усі наявні дані свідчать про специфічну та зворотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він викликає порушень гемопоэза і впливає функцію фагоцитів, на відміну цитостатиков. Таким чином, пацієнти, які приймають циклоспорин після трансплантації, менш схильні до інфекційних захворювань, ніж ті, хто приймає інші імуносупресивні препарати.

Проведено успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантату та хвороби «трансплантат проти господаря» у людей. Циклоспорин застосовувався як позитивним на вірус гепатиту С (HVC), так і HVC-негативним реципієнтам трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні низки патологій, мали встановлену або можливу аутоімунну природу.

Сандімун Неорал® є преконцентратом мікроемульсії; справжня мікроемульсія, що утворюється одразу після контакту розчину з водою (у вигляді напоїв або шлункового соку), зменшує мінливість фармакокінетичних параметрів; забезпечується лінійна залежність між дозою та експозицією циклоспорину.

Всмоктування

Після прийому препарату Сандімун Неорал® пікова концентрація циклоспорину в крові досягається через 1-2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал® складає 20-50%. При прийомі препарату Сандімун Неорал® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень AUC та Cmax приблизно на 13% та 33%. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину в межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб'єктна та інтрасуб'єктна варіабельність значень AUC та Cmax становить приблизно 10-20%. При застосуванні препарату Сандімун Неорал® значення Cmax зростають приблизно на 59%, а біодоступність збільшується приблизно на 29%, порівняно з відповідними показниками при застосуванні препарату Сандімун. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препарату Сандімун, м'яких желатинових капсул, на прийом препарату Сандімун Неорал® у співвідношенні доз 1: 1 мінімальні концентрації в цільній крові можна порівняти і залишаються в межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUCB). Цей лікарський засіб у порівнянні з Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежить від спільного прийому їжі та добового ритму.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній обсяг розподілу, що здається, становить 3,5 л/кг. У крові 33-47% препарату знаходиться в плазмі крові, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. У плазмі крові приблизно 90% циклоспорину пов'язують із білками, переважно з ліпопротеїдів.

Метаболізм

Циклоспорин активно метаболізується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Метаболізм загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основними шляхами метаболізму є моно-, дигідроксиллювання та N-деметилювання різних ділянок молекули. Усі виявлені нині метаболіти містять повну пептидну структуру вихідної сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).

Висновок

Виводиться препарат переважно з жовчю, і лише 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею, з них 0,1% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Зазначається висока варіабельність даних по кінцевому періоду напіввиведення циклоспорину залежно від методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться в діапазоні від 6,3 годин у здорових добровольців до 20,4 годин у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становить приблизно 11 годин, значення варіювали від 4 до 25 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

У дослідженні за участю пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становить приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1% прийнятої дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки можливе дво- або трикратне підвищення експозиції циклоспорину. У дослідженні за участю пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4-11 годинами у здорових добровольців.

Діти

Дані фармакокінетики лікарського засобу Сандімун Неорал® при застосуванні дітям дуже обмежені. У 15 пацієнтів після трансплантації нирок у віці 3-16 років кліренс циклоспорину з цільної крові після введення Сандімуну становив 10,6%; 3,7 мл/хв/кг (метод визначення – РІА Cyclo-trac). У дослідженні за участю 7 пацієнтів після трансплантації нирок у віці 2-16 років кліренс циклоспорину становив 9,8-15,5 мл/хв/кг. У 9 пацієнтів після трансплантації печінки у віці 0,65-6 років кліренс становив 9,3 ± 5,4 мл/хв/кг (метод визначення – ВЕРХ). Відмінності у біодоступності між препаратами Сандімун Неорал® і Сандімун у дітей подібні відмінності, які спостерігалися у дорослих.

Інсектициди та репеленти засобу. Імунодепресанти. Інгібітори кальциневрину. Циклоспорин.

Код АТХ L04A D01.

Харчові взаємодії

При одночасному застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку відмічено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче вказано препарати, для яких взаємодії добре задокументовані та вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину в плазмі або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину

Часті визначення рівня циклоспорину в крові слід проводити у реципієнтів трансплантатів, особливо на початку та в кінці лікування іншим препаратом, а дозування препарату Сандімун Неорал® слід коригувати у разі потреби.

У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, взаємозв'язок між концентрацією в крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов'язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.

Препарати, що знижують концентрацію циклоспорину

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимидин внутрішньовенно, рифампіцин, октреотид, орлістат, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, що містять звіробін, сульфон /p>

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину в кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність збільшення дози циклоспорину в 3-5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50% або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину

Всі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину в 4-7 разів, іноді є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин вдвічі збільшує експозицію циклоспорину. Азітроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20%.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину в крові у 2-3 рази.

Одночасне призначення з тілапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно в 4,64 рази.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину в плазмі одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Така взаємодія можлива через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення цього лікарського засобу (близько 50 діб).

Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину в крові на 50%.

Ділтіазем (у дозі 90 мг на добу) може призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50%.

Іматініб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax цього лікарського засобу приблизно на 20%.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що мають нефротоксичну синергічну дію, такими як аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+ сульфамети) , нестероїдні протизапальні препарати (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат, такролімус.

Рекомендації

Якщо спільного прийому лікарських засобів, про які повідомляється, що вони взаємодіють із препаратом Сандімун Неорал®, немоможливо уникнути, слід дотримуватися таких основних рекомендацій:

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які можуть виявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу лікарського засобу, що застосовується спільно, або розглянути можливості альтернативної терапії.

У реципієнтів трансплантатів спостерігалися поодинокі випадки значної, але зворотної ниркової дисфункції (з відповідним збільшенням креатиніну у сироватці крові) після одночасного застосування фібратів (наприклад, безафібрат, фенофібрату). Тому функцію нирок слід ретельно контролювати у таких пацієнтів. У разі значної ниркової дисфункції спільне застосування препаратів слід відмінити.

Слід уникати спільного застосування такролімусу через підвищення ризику розвитку нефротоксичності та фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), етопозиду, аліскірену, бозентану та дабігатрану.

Сильна інтоксикація наперстянкою спостерігалася протягом декількох днів після початку терапії циклоспорином у деяких пацієнтів, які отримували дигоксин. Повідомлялося про потенціал циклоспорину посилювати токсичні ефекти колхіцину, такі як міопатія та нейропатія, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією.

У медичних публікаціях та постмаркетингових дослідженнях описані випадки міотоксичності, включаючи м'язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз, у пацієнтів, які приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідкісних випадках). При одночасному застосуванні
з циклоспорином дозу зазначених статинів слід зменшити відповідно до вказівок, наведених у інформації про призначення. Терапію статинами можна тимчасово відмінити пацієнтам з симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Одночасне застосування ніфедипіну з циклоспорином може призвести до збільшення частоти гіперплазії ясен у порівнянні з прийомом тільки циклоспорину.

Після спільного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося в 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21%. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив би до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27%. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше о 3 годині.

Перевагу слід віддати антигіпертензивному засобу, який не має фармакокінетичних взаємодій з циклоспорином.

Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскіреном, субстрату P-gp приблизно в 2,5 рази та зростання AUC приблизно в 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не змінювався.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендується через інгібуючу активність циклоспорину щодо P-gp. Дабігатран має вузький терапевтичний індекс, а підвищення концентрації в плазмі супроводжується підвищеним ризиком кровотечі.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, має оборотний характер. Найімовірніше, що це зростання викликане зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та нестероїдних протизапальних засобів, низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов'язано зі зростанням їхньої біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначно впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу в крові.

З обережністю слід призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II) або препарати, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівня калію в сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Спільне звначення бозентана з циклоспорином здоровим добровольцям на 35% знижує експозицію циклоспорину, у своїй експозиція бозентана збільшується приблизно 2 разу. Тому не рекомендується спільно призначати циклоспорин із бозентаном.

Застосування повторних доз амбризентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбризентану приблизно вдвічі, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10%).

У онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Дігоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Якщо будь-який із цих лікарських засобів призначається одночасно з препаратом Сандімун Неорал®, необхідний ретельний клінічний моніторинг, щоб здійснити раннє виявлення токсичних ефектів та подальше зменшення дози або відміни препарату.

Взаємодія лікарських засобів частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили за участю виключно дорослих пацієнтів.

діюча речовина: ciclosporin;

1 капсула містить 25 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: масло рицинова полієтоксильована, гідрогенізована моно- та ді-тригліцериди кукурудзяної олії; етанол; пропіленгліколь; α-токоферол,

оболонка капсул: желатин, пропіленгліколь, гліцерин (85%), залишкові розчинники, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е172) - тільки для капсул 25 мг та 100 мг

чорнила червона харчова кислота кармінова (Е 120), алюмінію хлорид гексагідрат, натрію гідроксид, пропіленгліколь, гіпромелоза, спирт ізопропіловий, вода очищена.

Дані про вплив препарату Сандімун Неорал® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами немає.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким судилося схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (<37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень за дітьми віком до 7 років, що зазнавали впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Однак за участю вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Сандімун Неорал® не застосовувати під час вагітності, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. При застосуванні в період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал® жінкам у період годування груддю. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал®, не повинні годувати грудьми через ймовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Слід ухвалити рішення про відмову від годування груддю або прийому лікарського засобу залежно від важливості застосування останнього для матері.

Дані про вплив препарату Сандімун Неорал® на фертильність людини обмежено.

Проведені клінічні дослідження за участю дітей віком від 1 року. У декількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції вимагали призначення і добре переносили високі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим. Відсутнє; його застосування у дітей віком до 16 років за не пов'язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Показання під час трансплантацій

Трансплантація солідних органів:

• запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;
• лікування відторгнення трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

• запобігання відторгненню алогенного трансплантату кісткового мозку та трансплантату стовбурових клітин;
• запобігання та лікування реакції «трансплантат проти господаря».

Покази, не пов'язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

• активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;
• увеїт при захворюванні Бехчету з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

Нефротичний синдром:

• стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит.

Індукція або підтримка ремісії:

• підтримка ремісії, викликаної кортикостероїдами, що робить їх скасування.

Ревматоїдний артрит:

• лікування важких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

• важкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

• лікування важких форм атопічного дерматиту за необхідності системної терапії.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій продірявлений) через ризик зниження концентрації циклоспорину в крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), підвищення концентрації в плазмі крові яких пов'язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю. наприклад з бозентана, дабігатрана етексилат та аліскіреном.

Також можливі такі протипоказання:

• ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне лікування із застосуванням доз не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання;
• недостатньо контрольована гіпертензія;
• недостатньо контрольована інфекція.

Наявність в анамнезі відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого виду, за винятком передракових станів або злоякісних уражень шкіри після лікування.

Наведені діапазони доз перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Сандімун Неорал® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендується застосовувати Сандімун Неорал® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Якщо прописаний режим дозування неможливо забезпечити за допомогою капсул, зокрема пацієнтів з низькою масою тіла, рекомендується застосовувати оральний розчин.

Сандімун Неорал® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів.

Показання під час трансплантації

Необхідний регулярний моніторинг рівня циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, яку ділять на 2 прийоми та застосовують максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат призначають щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (2 прийоми). .

Сандімун Неорал® можна застосовувати у комбінації з іншими імуносупресантами / глюкокортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад, пероральну дозу 3-6 мг/кг на добу, розділену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку / профілактика та лікування реакції «трансплантат проти господаря»

На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Препарат Сандімун, концентрату для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевагу на початку терапії. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення в даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розділеній на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово знижують до нульового протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал® застосовують на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу на 2 прийоми, починаючи з дня перед трансплантацією.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул або концентрату для інфузії (Сандімун).

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал® може виникнути реакція «трансплантат проти господаря» (РТПХ), що зазвичай відбувається після відновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову перорально навантажувальну дозу 10-12,5 мг/кг з подальшим проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективної під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічній течії у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал® у низьких дозах.

Покази, не пов'язані з трансплантацією

При застосуванні препарату Сандімун Неорал® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наведених нижче загальних правил.

До початку лікування слід встановити об'єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірів. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, можна використовувати оцінки функції нирок в дорослих. Для оцінки рШКФ в дітей віком слід застосовувати відповідну формулу. Враховуючи те, що Сандімун Неорал® може порушувати функцію нирок; необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25% порівняно з вихідним рівнем при більш ніж одному вимірі, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на 25-50%. Якщо зниження рШКФ порівняно з вихідним рівнем перевищує 35%, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо отримані значення потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не тягне до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал®.

Потрібен постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Під час лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг цих показників.

Концентрацію ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується визначати до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину в крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, наприклад, у випадку, коли препарат Сандімун Неорал® призначають разом із лікарськими засобами, які можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичайної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність або підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для приготування розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для вибору адекватної дози для внутрішньовенного введення, яка відповідала б пероральною. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально певну низьку ефективну та переносиму дозу.

Терапію Сандімун Неорал® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватна відповідь на лікування або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу на 2 прийоми у ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, коли неможливий достатній контроль ситуації монотерапії препаратом Сандімун Неорал®, можливе спільне застосування із системним глюкокортикостероїдами, наприклад з преднізоном у дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. . Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїдів можна зменшити до найменшої ефективної дози.

Необхідно відмінити прийом препарату Сандімун Неорал®, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається поліпшення.

Під час підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Добову дозу необхідно зменшити на 25-50%, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більш ніж на 30% у більш ніж одному вимірі, навіть якщо ця концентрація знаходиться в межах норми.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих та 6 мг/кг для дітей, у 2 прийоми, за умови якщо, крім протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу всередину.

При незадовільній монотерапії препаратом Сандімун Неорал®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом цього періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Дози підбирають індивідуально, враховуючи ефективність (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу, всередину яку розподіляють на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не більше ніж 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування Сандімун Неорал® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення мінімальної ефективної дози в залежності від переносимості.

Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗЗ).

Сандімун Неорал® можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у разі неефективності монотерапії останнім. У такому разі Сандімун Неорал® призначають у початковій дозі 2,5 мг/кг/добу, яку ділять на 2 прийоми, з можливістю збільшення дози в межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен починати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу, у 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшують максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом одного місяця щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза несумісна із встановленими рекомендаціями щодо безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу виправдана. Існує можливість відміни лікування Сандімун Неорал® після досягнення задовільної відповіді та її оновлення із застосуванням попередньої ефективної дози Сандімун Неорал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може знадобитися постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Застосування препарату Сандімун Неорал® необхідно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається понад 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни препарату є дуже високим.

Атопічний дерматит

Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен починати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків старше 16 років рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної 5 мг/кг. У тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу.

Лікування необхідно припинити, якщо у пацієнтів з атопічним дерматитом не спостерігається достатнє поліпшення після одного місяця застосування препарату Сандімун Неорал® у дозі 5 мг/кг/добу.

Інші дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® для тривалого лікування атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування не більше 8 тижнів.

Переклад пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуна на Сандімун Неорал® у співвідношенні 1: 1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими та набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал® має меншу варіабельність, а кореляція між низькими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж при застосуванні Сандімуну.

З огляду на те, що перехід з Сандімуну на Сандімун Неорал® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наведених нижче правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування Сандімун Неорал® слід починати у такій же дозі, як і при попередньому застосуванні Сандімуну. Початковий моніторинг низьких концентрацій циклоспорину в крові слід здійснювати через 4-7 діб після переходу на Сандімун Неорал. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо низькі концентрації циклоспорину в крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У разі лікування за показаннями, не пов'язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал® слід призначати у такій же дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного виміру артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу або рШКФ знижується більш ніж на 25% порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, слід зменшити дозу. У разі виникнення непередбачених токсичних ефектів або неефективності циклоспорину слід проводити моніторинг низьких концентрацій циклоспорину в крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом фахівця. Введення нової лікарської форми має супроводжуватися моніторингом рівня циклоспорину в крові у пацієнтів після трансплантації.

Застосування

М'які желатинові капсули слід ковтати повністю, не розжовуючи. У разі необхідності призначення циклоспорину в дозі менше 10 мг слід застосовувати препарат у відповідному дозуванні або лікарській формі.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі покази

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значною мірою від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується ретельний моніторинг функції нирок.

Покази, не пов'язані з трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виняток становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам з нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів з порушенням функції печінки можливе приблизно дво- або трикратне зростання експозиції циклоспорину. У разі тяжкого порушення функції печінки для підтримки концентрації лікарського засобу в крові в цільовому діапазоні, що рекомендується, може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому разі рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину в крові до досягнення стабільних значень.

Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки необхідний регулярний моніторинг показників креатиніну в плазмі крові та, якщо можливо, рівнів циклоспорину з корекцією доз у разі потреби.

Пацієнти похилого віку

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® пацієнтам похилого віку обмежений.

Під час проведення клінічних досліджень із застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив 65 років, після 3-4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози для пацієнтів похилого віку слід проводити з обережністю, враховуючи більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід починати із застосування дози на нижній межі діапазону доз.

Резюме профілю безпеки

До основних небажаних реакцій, зазначених у ході клінічних досліджень та пов'язаних із застосуванням циклоспорину, відносяться порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким судилося схеми лікування, до яких включено циклоспорин, ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов'язаної з поліомавірусами, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Новтворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які приймають імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, які включають циклоспорин, ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

Виявлені в ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно з MedDRA. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені як зменшення серйозності. Побічні ефекти наведені за частотою їх виникнення (починаючи з тих, які найчастіше зустрічаються): дуже часто (³1/10) часто (від ³ 1/100 до <1/10); нечасто (від ³ 1/1000 до <1/100); рідко (від ³ 1/10000 до <1/1000); Дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто: лейкопенія

нечасто: анемія, тромбоцитопенія

рідко *: тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, мікроангіопатичну гемолітичну анемію, гемолітичний уремічний синдром).

З боку обміну речовин та живлення:

дуже часто: гіперліпідемія;

часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи:

Дуже часто: тремор (10-20%), головний біль, включаючи мігрень (до 15%);

часто: парестезії;

нечасто: ознаки енцефалопатії, синдром зворотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, мозочкова атака;

рідко: моторна полінейропатія;

Дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія (15-40%);

часто: припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен;

часто: виразкова хвороба;

рідко: панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто: порушення функції печінки

Невідомо *: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, іноді – з летальним кінцем.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: гірсутизм;

часто: висип, акне;

нечасто: алергічні висипання.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:

часто: м'язові спазми, міалгія;

рідко м'язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Спільні розлади:

часто: підвищена стомлюваність, набряки, пірексія;

нечасто: збільшення маси тіла.

* Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, частота яких невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами із гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Гостра та хронічна нефротоксичність

У пацієнтів, які приймають інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин, та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Такі повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреалістичного застосування препарату Сандімун Неорал®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Діти

Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки був подібним до такого у дорослих.

LD50 циклоспорину при прийомі внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,48 мг/кг у щурів та> 1000 мг/кг у кроликів. LD50 циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кроликів.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, біль голови, тахікардія, і у деяких пацієнтів - до відносно великих оборотних порушень функції нирок. Однак випадкове парентеральне передозування у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

У всіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі та недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Зберігати при температурі не вище 25 ° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат з імунодепресивною дією.