Вплив інших лікарських засобів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії.
Циклоспорин
У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин.
Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.
Інгібітори протеаз
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Зафіксовано, що одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину.
Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби
Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази.
Фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб
Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.
Антацидні препарати
Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, знижувало концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax − на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450
Розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).
Тикагрелор може впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопичення. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках сумісне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинкінази та рабдоміолізу.
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину
При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, його дозу потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно у 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).
Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози до понад 20 мг.
Таблиця 2
Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину
(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень
Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше, ніж у 2 рази
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє
|
Режим дозування розувастатину
|
Зміни AUC розувастатину*
|
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг – 100 мг – 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 7,4 раза
|
Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу, 6 місяців
|
10 мг 1 раз на добу, 10 днів
|
↑ 7,1 раза
|
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів
|
5 мг, одноразова доза
|
↑ 5,2 раза
|
Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 днів
|
5 мг, одноразова доза
|
↑ 3,8 раза
|
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 3,1 раза
|
Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 2,7 раза
|
Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/
ритонавір 100 мг 1 раз на добу/дасабувір 400 мг 2 рази, 14 днів
|
5 мг, одноразова доза
|
↑ 2,6 раза
|
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 2,3 раза
|
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів
|
5 мг 1 раз на добу, 7 днів
|
↑ 2,2 раза
|
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів
|
20 мг 1 раз на добу, 7 днів
|
↑ 2,1 раза
|
Клопідогрель 300 мг – навантаження, після цього 75 мг на 24 години
|
20 мг, одноразова доза
|
↑ 2 раза
|
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів
|
80 мг, одноразова доза
|
↑ 1,9 раза
|
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє
|
Режим дозування розувастатину
|
Зміни AUC розувастатину*
|
Елтромбопаг 75 мг 1 раз на добу, 5 днів
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 1,6 раза
|
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів
|
10 мг 1 раз на добу, 7 днів
|
↑ 1,5 раза
|
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 1,4 раза
|
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу
|
Невідомо
|
↑ 1,4 раза
|
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів
|
10 мг, одноразова доза
|
↑ 1,4 раза **
|
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів
|
10 мг 1 раз на добу, 14 днів
|
↑ 1,2 раза **
|
Зниження AUC розувастатину
|
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє
|
Режим дозування розувастатину
|
Зміни AUC розувастатину*
|
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів
|
80 мг, одноразова доза
|
↓ 20 %
|
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів
|
20 мг, одноразова доза
|
↓ 47 %
|
* Дані, представлені як зміна в x разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю щодо показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓.
** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.
Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.
Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби
Антагоністи вітаміну К
Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)
Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів препаратів у плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам у рамках клінічних досліджень і переносилася добре.
Інші лікарські засоби
За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.
Фузидова кислота
Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися при одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний або обидва) дотепер невідомий. Зафіксовано випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою необхідно, лікування розувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою.
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.