Раєном 7,5 мг №56 таблетки покриті оболонкою

По 56 таблеток в упаковці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки з 5 мг:

Світло-оранжеві овальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, з двома «V»-подібними ризиками для поділу на боках, з гравіюванням «CK3» з одного боку, інший бік без гравіювання. Розмір ~8,6 мм × 4,5 мм;

таблетки по 7,5 мг:

світло-оранжеві круглі двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «CK4» з одного боку, інший бік без гравіювання. Діаметр ~6 мм.

Механізм дії.

Івабрадін – речовина, що виключно знижує частоту серцевих скорочень, діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування I_f-каналу, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи частоту серцевих скорочень. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол і не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну та інтравентрикулярну провідність, скоротливість міокарда та реполяризацію шлуночків.

Івабрадін також може взаємодіяти з I_h-каналом сітківки ока, що схоже за структурою з I_f-каналом синусового вузла серця. Це є основою розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. З появою тригерних обставин (наприклад, при раптовій зміні освітлення) часткове інгібування I_h-каналу івабрадином може призвести до виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості обмежену ділянку поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти.

При використанні в рекомендованих терапевтичних дозах ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує робоче навантаження серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротливість міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

- у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну. провідність або на коригований інтервал QT;

- у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30-45%) івабрадин не надавав жодного негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека.

Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину оцінювали в ході 5 подвійних сліпих рандомізованих досліджень (3 порівняно з плацебо та по одному порівняно з атенололом та амлодипін). У цих дослідженнях взяли участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких брали івабрадин.

Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу протягом 3-4 тижнів лікування довів свою ефективність за показниками тестів із фізичним навантаженням. Було підтверджено ефективність застосування препарату у дозі 7,5 мг двічі на добу. Зокрема, додаткові переваги від збільшення дози 5 мг двічі на добу були доведені під час контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: загальна тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася приблизно на 1 хвилину після одного місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг двічі на добу.; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг двічі на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження майже на 25 секунд. Під час цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів за віком ≥ 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг двічі на добу була стабільною у всіх дослідженнях за показниками тестів із фізичною. навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до початку стенокардії, час до депресії ST-сегменту на 1 мм) і супроводжувалася зменшенням частоти нападів стенокардії приблизно на 70%. Режим дозування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

Під час рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, який призначався додатково до атенололу у дозі 50 мг 1 раз на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів із фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин).

Дослідження ефективності показали, що ефективність івабрадину повністю зберігається протягом 3-4 місяців лікування. У ході досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту відміни після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов'язані з дозозалежним зменшенням ЧСС та значним зниженням подвійного твору (ЧСС х систолічний артеріальний тиск) у стані спокою та під час фізичного навантаження. Вплив івабрадину на артеріальний тиск та резистентність периферичних судин був мінімальним і не мав клінічного значення.

Було продемонстровано стійке зниження ЧСС у пацієнтів, які приймали івабрадин протягом не менше 1 року (n=713). Впливу на метаболізм глюкози та ліпідів не спостерігалося.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) була підтверджена антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину з таким самим профілем безпеки, як і в загальній популяції.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з оцінки кінцевих показників за участю 10 917 осіб з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначали додатково до оптимальної основної терапії (86,9 % пацієнтів отримують. було кількість смерті летальних випадків через серцево-судинну патологію, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда (ІМ), а також щодо виникнення або погіршення серцевої недостатності.Дослідження показало відсутність різниці в первинному комбінованому показнику між групами застосування

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з оцінки кінцевих показників за участю 10 917 осіб з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначали додатково до оптимальної основної терапії (86,9 % пацієнтів отримують. було кількість смерті летальних випадків через серцево-судинну патологію, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності. первинний комбінований показник між групами застосування івабрадину або плацебо (відносний ризик у групі івабрадину порівняно з групою плацебо: 1,00; p=0,945).

При ретроспективному аналізі в підгрупі пацієнтів із симптоматичною стенокардією на момент рандомізації (n=1507) не було виявлено сигналів безпеки щодо летальних наслідків через серцево-судинну патологію, госпіталізацію з приводу гострого ІМ або серцевої недостатності (івабрадин 12,0 % порівняно плацебо 15,5%, p = 0,05).

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY щодо оцінки кінцевих показників за участю 19 102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних проявів серцевої недостатності (ФВЛП та 40%) івабрадин призначали додатково до оптимальної основної терапії. У даному дослідженні застосовували терапевтичну схему з більш високим дозуванням, ніж зареєстроване (початкова доза – 7,5 мг двічі на добу [5 мг двічі на добу для пацієнтів віком 75 років] та титрація дози до 10 мг двічі на добу). Основним критерієм ефективності був комбінований показник випадків смерті внаслідок серцево-судинної патології чи нелетального ІМ.  Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В течение исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной підгрупі пацієнтів зі стенокардією II класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n=12049) (річний показник 3,4% проти 2,9%, відносний ризик івабрадин/плацебо (1,18; р= 0,018), але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥І такого ефекту виявлено не було (n=14286) (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).

Використання у дослідженні вище затвердженої дози частково пояснює отримані результати.

SHIFT – багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з оцінки кінцевих результатів, що включало 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (ХСН) (тривалістю ≥ 4 тижнів) II-IV функціональних класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації) фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35%) та ЧСС ≥ 70 уд/хв у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування блокаторів (89%), інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та/або антагоністів ангіотензину II (91%), діуретиків (83%) та антиальдостеронових препаратів (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середня тривалість наступного спостереження становила 22,9 місяці. Лікування івабрадином супроводжувалося зниженням ЧСС у середньому на 15 уд/хв у порівнянні з початковим значенням 80 уд/хв. Різниця ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд/ хв після 28 днів прийому, 9,1 уд/хв. через 12 місяців та 8,3 уд/хв. через 24 місяці.

Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження відносного ризику виникнення первинної комбінованої кінцевої точки (летальність внаслідок серцево-судинних патологій та госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності) на 18 % (співвідношення ризиків: 0,82, 95 %) 75-0,90; p, 0,0001), очевидно вже у перші 3 місяці лікування. Абсолютне зменшення ризику становило 4,2%. Результати первинної кінцевої точки в основному були зумовлені кінцевими точками серцевої недостатності, госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності (абсолютне зменшення ризику на 4,7%) та смерті від серцевої недостатності (абсолютне зменшення ризику на 1,1%).

Вплив терапії на первинну комбіновану кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки

Зменшення частоти виникнення первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та діабету або гіпертензії в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд/хв (n=4150) спостерігалося значне зниження частоти виникнення первинної комбінованої кінцевої точки на 24 % (співвідношення ризиків: 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] – p<0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи летальний наслідок з будь-якої причини (співвідношення ризиків: 0,83, 95% ДІ [0,72; 0,96] – p=0,0109) і летальний наслідок через серцево-судинну патології ( співвідношення ризиків: 0,83, 95% ДІ [0,71;0,97] – p = 0,0166). Профіль безпеки івабрадину у цій підгрупі пацієнтів відповідає профілю безпеки у загальній популяції.

Дослідження продемонструвало значне зниження частоти виникнення первинної комбінованої кінцевої точки у загальній групі пацієнтів, які отримували терапію блокаторами (співвідношення ризиків: 0,85, 95 % ДІ [0,76; 0,94]). У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд/хв, які приймали блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично значущого впливу на первинну комбіновану кінцеву точку (співвідношення ризиків: 0,97, 95% ДІ [0,74;1,28]) та інші вторинні кінцеві точки, зокрема госпіталізацію з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності (співвідношення ризиків: 0,79, 95% ДІ [0,56; 1,10]) або летальний наслідок серцевої недостатності (співвідношення ризиків: 0,69, 95% ДІ [0,31;1,53]).

У 887 (28%) пацієнтів у групі івабрадину відзначалося значне покращення функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776 (24%) пацієнтами у групі плацебо (р=0,001).

При рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 97 пацієнтів дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних обстежень, спрямованих на оцінку функції систем колб та паличок і висхідного шляху зорових аналізаторів (електроретинограма, статичне та кінетичне поле зору, кольоровий) івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3 років не виявили токсичності для сітківки.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється і має високу розчинність у воді (10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом при медичному застосуванні івабрадину є N-десметилований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після прийому внутрішньо івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація в плазмі досягається через 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, покритих плівковою оболонкою, становить близько 40%, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку.

Прийом препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію у плазмі крові на 20-30%. Щоб зменшити інтраіндивідуальні коливання концентрації препарату, рекомендується приймати таблетки під час їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв'язується з білками плазми. Об'єм розподілу на стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг 2 рази на добу максимальна концентрація у плазмі становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29%). Середня концентрація у плазмі крові на стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення системою цитохрому P450 3A4

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв'язується з білками плазми. Об'єм розподілу на стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг 2 рази на добу максимальна концентрація у плазмі становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29%). Середня концентрація у плазмі крові на стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення системою цитохрому P450 3A4

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв'язується з білками плазми. Об'єм розподілу на стадії стабільного рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг 2 рази на день максимальна концентрація у плазмі становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29%). Середня концентрація у плазмі крові на стадії стабільного рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окислення системою цитохрому P450 3A4

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв'язується з білками плазми. Об'єм розподілу на стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг 2 рази на добу максимальна концентрація у плазмі становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29%). Середня концентрація у плазмі крові на стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окислення системою цитохрому P450 3A4

Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв'язується з білками плазми. Об'єм розподілу на стадії стабільного рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг 2 рази на день максимальна концентрація у плазмі становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29%). Середня концентрація у плазмі крові на стадії стабільного рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окислення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-десметилований дериват (S 18982), концентрація якого становить 40% від концентрації вихідної сполуки. У метаболізмі цього активного метаболіту також беруть участь CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість із CYP3A4, не активує та не інгібує його клінічно значущим заходом, а отже, ймовірно, не змінить метаболізм субстрату CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Однак сильні інгібітори та індуктори можуть істотно впливати на концентрацію івабрадину в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Висновок. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 год (70-75 % площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в плазмі від часу спостереження [AUC]), а ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс становить 400 мл/хв, а нирковий кліренс – ndash; ; 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в рівній мірі через сечу та кал. Приблизно 4% пероральної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для діапазону пероральних доз 0,5-24 мг лінійна.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку: фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у пацієнтів похилого віку (≥ 65 років) та старші (≥ 75 років) не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози& ;raquo;).

Ніркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частину ниркового кліренсу (близько 20%) від загальної елімінації івабрадину та його основного метаболіту. «Спосіб застосування та дози»).

Печкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (до 7 балів за класифікацією Чайльда-П&R) AUC івабрадину та основного активного метаболіту були приблизно на 20% вищими, ніж у хворих з нормальною функцією печінки. Наявних даних недостатньо, щоб зробити висновки про застосування препарату пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки показав майже лінійну залежність зменшення частоти серцевих скорочень від збільшення концентрації івабрадину та S 18982 у плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на добу. При Застосування великих доз зниження ЧСС стає непропорційним концентрації івабрадину в плазмі крові та має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути обумовлена ​​використанням івабрадину в комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до надмірного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину в комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили. Особливості застосування»і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби.

Код ATХ C01E B17.

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації.

Препарати, що подовжують інтервал QT:

• кардіоваскулярні (наприклад, хінідин, дизопірамід, беприділ, соталол, ібутилід, аміодарон).кекардіоваскулярні (наприклад пімозид,
• зіпразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний).

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних та некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити подовження інтервалу QT. У разі необхідності застосування такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю.

Салуретики (тіазидні та петльові діуретики): гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадін може викликати виникнення брадикардії, комбінація якої з гіпокаліємією може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT як уродженого, так і викликаного лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується лише за допомогою CYP3A4 та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було виявлено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі інших субстратів CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, що вивчають взаємодію препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі, тоді як індуктори CYP3A4 її знижують. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі може підвищити ризик розвитку надлишкової брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Протипоказане одночасне застосування івабрадину з сильними інгібіторами CYP3A4, такими як протигрибкові препарати, що стосуються похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, джозаміцин, ритонавір) та нефазодон (див. розділ «Протипоказання»). Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол (200 мг 1 раз на добу) та джозаміцин (по 1 г двічі на добу) підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі у 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: спеціальні дослідження взаємодії за участю здорових добровольців та пацієнтів показали, що комбінація івабрадину з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2-3 рази за показником AUC). та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину з цими лікарськими засобами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нерекомендовані комбінації.

Грейпфрутовий сік: одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію препарату у плазмі крові.Тому слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: одночасне застосування івабрадину з іншими інгібіторами помірної дії (наприклад, флуконазолом) може бути розпочато з дози 2,5 мг двічі на добу, якщо частота серцевих скорочень у стані спокою перевищує 70 уд/хв; при цьому необхідно контролювати ЧСС.

Індуктори CYP3A4: індуктори CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum)) можуть зменшити концентрацію та активність івабрадину. Одночасне застосування лікарських засобів, які індукують CYP3A4, може призвести до корекції дози івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину в дозі 10 мг двічі на добу та звіробою AUC івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою в період лікування івабрадином.

Інші комбінації.

Спеціальні дослідження, під час яких вивчали взаємодію препаратів, які показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін). Крім того, івабрадин не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину та варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

У клінічних дослідженнях ІІІ фази івабрадин регулярно застосовували з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами ангіотензину ІІ, блокаторами, діуретиками, антиальдостероновими препаратами, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ- та протидіабетичними препаратами; при цьому жодних проблем безпеки не було.

діюча речовина: івабрадин (у формі івабрадину гідроброміду);

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, що містить івабрадину 5 мг, що відповідає 5,863 мг івабрадину гідроброміду,

або

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить івабрадину 7,5 мг, що відповідає 8,795 мг івабрадину гідроброміду;

Допоміжні речовини: лактоза, маніт (E 421), мальтодекстрин, натрію кроскармелозу, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий (E 1203), тальк (E 553b), титану діоксид (E 171), макрогол/PEG 3350 (E 1521), метакрилатний сополімер (1:1), заліза оксид жовтий (E 172) , заліза оксид червоний (Е 172), гідрокарбонат натрію (E 500).

Під час цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом. Однак у післяреєстраційний період повідомляли про випадки порушення здатності керувати автомобілем через симптоми з боку зору. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, в основному у вигляді фосфенів (див. розділ «Побічні реакції»). Можливість виникнення таких зорових феноменів необхідно враховувати при керуванні автомобілем та роботі з механізмами в ситуаціях, коли інтенсивність світла може раптово змінюватися, особливо при керуванні автомобілем.

Жінки репродуктивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід вживати належних заходів контрацепції (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію. Також було виявлено наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий, тому застосування препарату Районом у період вагітності протипоказане.

(див. розділ «Протипоказання»).

Годування грудьми. Дослідження на тваринах свідчать, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування препарату Районом у період годування груддю протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та вибрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

Безпека та ефективність застосування івабрадину дітям (<18 років) не досліджували. Дані відсутні.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Раєн показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 ударів на хвилину (уд/хв). Препарат слід призначати:

• дорослим пацієнтам, які мають протипоказання або обмеження щодо застосування блокаторів β
• або у комбінації з β-блокаторами пацієнтам, стан яких недостатньо контрольований при застосуванні оптимальної дози β-блокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини;
• частота серцевих скорочень у стані спокою < 70 уд/хв до початку лікування;
• кардіогенний шок;
• гострий інфаркт міокарда;
• важка артеріальна гіпотензія (< 90/50 мм рт. ст.);
• тяжка печінкова недостатність;
• синдром слабкості синусового вузла;
• синоатріальна блокада;
• нестабільна або гостра серцева недостатність;
• залежність від штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму);
• нестабільна стенокардія;
• AV-блокада III ступеня;
• комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати – похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ- протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділи «quot; та «Фармакокінетика»);
• одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, що відноситься до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що має властивості знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• період вагітності або годування груддю, репродуктивний вік у жінок, які не вживають належних заходів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Залежно від необхідної дози слід призначати таблетки, покриті плівковою оболонкою, що містять 5 мг або 7,5 мг івабрадину.

Райєном призначають дорослим.

Раєном, таблетки, покриті плівковою оболонкою по 5 мг, можна розділити на рівні дози.

Раєном, таблетки, покриті плівковою оболонкою по 7,5 мг не підлягають поділу.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Рішення про початок лікування або титрування дози рекомендується приймати за результатами послідовних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

У пацієнтів віком до 75 років початкова доза препарату Районом не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу.

Найчастіші побічні ефекти івабрадину, брадикардію та фотопсію мали дозозалежний характер і були зумовлені механізмом його фармакологічної дії.

Під час клінічних досліджень виявлялися побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (від ≥1/100 до <1/10); нечасті (від ≥1/1000 до <1/100); одиночні (від ≥1/10000 до <1/1000); рідкісні (<1/10000); частота невідома (неможливо визначити відповідно до наявної інформації).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто

- Еозинофілія.

З боку обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіперурикемія.

З боку нервової системи: часто – головний біль (особливо в перший місяць терапії); запаморочення, можливо пов'язане з брадикардією; нечасто – вертиго, спазми м'язів; частота невідома - непритомність, можливо пов'язана з брадикардією.

З боку органу зору: дуже часто – зміни світосприйняття (фотопсія 1); часто – нечіткість зору; частота невідома – диплопія, порушення зору.

З боку серцево-судинної системи: часто – брадикардія 2, AV-блокада І ступеня, шлуночкова екстрасистолія, короткочасне підвищення АТ; нечасто – відчуття серцебиття, надшлуночкова екстрасистолія, подовження інтервалу QT на ЕКГ; дуже рідко – фібриляція передсердь, AV-блокада ІІ-ІІІ ступеня, CCCУ; частота невідома – надмірне зниження артеріального тиску, можливо пов'язане із брадикардією.

Далі вказані небажані явища, виявлені в клінічних дослідженнях, які зустрічалися з однаковою частотою як у групі пацієнтів, які отримували івабрадин, так і в контрольній групі, що передбачає їх зв'язок із захворюванням як таким, а не з прийомом івабрадину: синусова аритмія, стенокардія, зокрема. нестабільна стенокардія, миготлива аритмія, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та шлуночкова тахікардія.

З боку дихальної системи: не часто – задишка.

З боку травної системи: не часто – нудота, запор, діарея.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто – спазми м'язів.

Алергічні реакції: частота невідома - шкірний висип, свербіж, еритема, ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

З боку лабораторних та інструментальних досліджень: нечасто – гіперурикемія, еозинофілія, підвищення концентрації креатиніну у сироватці крові.

Інші: частота невідома – астенія, підвищена втома, нездужання, можливо пов'язані з брадикардією.

1 Фотопсії - тимчасова зміна яскравості в обмеженій зоні зорового поля. Як правило, подібні явища провокуються різкою зміною інтенсивності освітлення у зоні зорового поля. Найчастіше фотопсія з'являлася в перші 2 місяці терапії з подальшим повторенням. Виразність фотопсії, як правило, була слабкою або помірною. Фотопсія зникала на тлі терапії або після її завершення.

2 Брадикардія спостерігалася частіше в перші 2-3 місяці терапії, і тільки у деяких пацієнтів розвивалася виражена брадикардія з ЧСС в межах 40 уд. /хв.

Передозування може призвести до важкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі форми брадикардії вимагають симптоматичної терапії у спеціалізованих установах. У разі виникнення брадикардії з поганою гемодинамічною переносимістю можна розглянути доцільність застосування внутрішньовенних β-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У разі потреби можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Зберігати в сухому, захищеному від сонячного світла місці.

Препарат для лікування захворювань серця та судинної системи.