Раеном 7,5 мг №56 таблетки покрытые оболочкой

По 56 таблеток в упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг:

Светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя «V»-подобными рисками для деления на боках, с гравировкой «CK3» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Размер ~8,6 мм × 4,5 мм;

таблетки по 7,5 мг:

светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK4» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Диаметр ~6 мм.

Механизм действия.

Ивабрадин – вещество, исключительно снижающее частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования I_f-канала, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и интравентрикулярную проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-каналом сетчатки глаза, что похоже по структуре с I_f-каналом синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного возбуждения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапном изменении освещения) частичное ингибирование I_h-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ уменьшения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;

- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 по сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Была подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг дважды в сутки. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в ​​междозовый период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки.; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов по возрасту ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время до депрессии ST-сегмента на 1  мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозировки ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, который назначался дополнительно к атенололу в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в ​​междозовый период (через 12 часов).

Исследования эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. В ходе исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и во время физической нагрузки. Влияние ивабрадина на артериальное давление и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Было продемонстрировано стойкое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин в течение не менее 1 года (n = 713). Воздействия на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.

У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии (86,9 % пациентов получают . Основным комбинированным критерием эффективности было количество смерти летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателе между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p=0,945).

При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n=1507) не было обнаружено сигналов безопасности относительно летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0 % сравнительно плацебо 15,5%, p=0,05).

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛП и 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В данном исследовании применяли терапевтическую схему с более высокой дозировкой, чем зарегистрированное (начальная доза – 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте 75 лет] и титрация дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель случаев смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В течение исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (годовой показатель 3,4 % против 2,9 %, относительный риск ивабрадин/плацебо (1,18; р=0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n=14286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).

Использование в исследовании выше утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, включавшее 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (продолжительностью ≥ 4 недель) II-IV функциональных классов (по классификации Нью-Йоркской ассоциации) ), с пониженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостероновых препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с начальным значением 80 уд/мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд/мин после 28 дней приема, 9,1 уд/мин. через 12 месяцев и 8,3 уд/мин. через 24 месяца.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18 % (соотношение рисков: 0,82, 95 % довер ] 0,75-0,90;p, 0,0001), очевидно уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное уменьшение риска составило 4,2%. Результаты первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 4,7%) и смерти летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 1,1%).

Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и диабета или гипертензии в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24 % (соотношение рисков: 0,76, 95 % ДИ [0,68; 0,85] – p<0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальное последствие по какой-либо причине (соотношение рисков: 0,83, 95 % ДИ [0,72; 0,96] – p=0,0109) и летальное последствие из-за сердечно-сосудистой патологии ( соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,71;0,97] – p=0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.

Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами (соотношение рисков: 0,85, 95 % ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендуемых дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95 % ДИ [0,74;1,28]) и другие вторичные конечные точки, в частности госпитализацию по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или летальное последствие от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69, 95% ДИ [ 0,31;1,53]).

У 887 (28%) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентами в группе плацебо (р=0,001).

При рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поле зрения, цветной ) у пациентов, принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не обнаружили токсичности для сетчатки.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не показавшим биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых плёночной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.

Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальные колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной дозы 5 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации [CV] = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое родство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его клинически значимой мерой, а значит, вероятно, не изменит метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут оказывать существенное влияние на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 ч (70-75 % площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения − 11 часов. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс – ; 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в равной степени через мочу и кал. Приблизительно 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5-24 мг линейна.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и старше (≥ 75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы&raquo;).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую часть почечного клиренса (около 20%) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита. «Способ применения и дозы»).

Печечная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайльда-П&R) AUC ивабрадина и основного активного метаболита были примерно на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы о применении препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики показал почти линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена ​​использованием ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы. Особенности применения»и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства.

Код ATХ C01E B17.

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендуемые комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• кардиоваскулярные (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).кекардиоваскулярные (например пимозид,
• зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать возникновение брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было обнаружено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 подвержены взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, изучающие взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 ее снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития избыточной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, джозамицин, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC). и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендуемые комбинации.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например, флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд/мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут уменьшить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может привести к коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого воздействия на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ- блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

В клинических исследованиях ІІІ фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина ІІ, блокаторами, диуретиками, антиальдостероновыми препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-и противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами; при этом никаких проблем безопасности не было.

действующее вещество: ивабрадин (в форме ивабрадина гидробромида);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержащая ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида,

или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг ивабрадина гидробромида;

Вспомогательные вещества: лактоза, маннит (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), стеарат магния;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E 553b), титана диоксид (E 171), макрогол/PEG 3350 (E 1521), метакрилатный сополимер (1:1), железа оксид желтый (E 172) , железа оксид красный (Е 172), гидрокарбонат натрия (E 500).

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может повлечь за собой временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения таких зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно изменяться, особенно при вождении.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность. Данные по применению ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Также было обнаружено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Районом в период беременности противопоказано.

(см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью. Исследования на животных свидетельствуют, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Районом в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам, требующим лечения ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (<18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Раен показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин). Препарат следует назначать:

• взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению блокаторов β
• или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемо при применении оптимальной дозы β-блокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;
• частота сердечных сокращений в состоянии покоя < 70 уд/мин до начала лечения;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (< 90/50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада III степени;
• комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «quot; и «Фармакокинетика»);
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• период беременности или кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Райеном назначают взрослым.

Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 5 мг, можно разделить на уровне дозы.

Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 7,5 мг не подлежат разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза препарата Районом не должна превышать 5 мг дважды в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина, брадикардия и фотопсия носили дозозависимый характер и были обусловлены механизмом его фармакологического действия.

Во время клинических исследований выявлялись побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); одиночные (от ≥1/10 000 до <1/1 000); редкие (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить согласно имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто

- Эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; нечасто – вертиго, спазмы мышц; частота неизвестна - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны органа зрения: очень часто – изменения мировосприятия (фотопсия 1); часто – нечеткость зрения; частота неизвестна – диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия 2, AV-блокада I степени, желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто – ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, удлинение интервала QT на ЭКГ; очень редко – фибрилляция предсердий, AV-блокада II-III степени, CCCУ; частота неизвестна – чрезмерное снижение артериального давления, возможно связанное с брадикардией.

Далее указаны нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, которые встречались с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и в контрольной группе, что предусматривает их связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, стенокардия, в т.ч. нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – тошнота, запор, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – спазмы мышц.

Аллергические реакции: частота неизвестна - кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто – гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Другие: частота неизвестна – астения, повышенная утомляемость, недомогание, возможно связанные с брадикардией.

1 Фотопсии - преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцируются резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. Чаще фотопсия появлялась в первые 2 мес терапии с последующим повторением. Выразительность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия исчезала на фоне терапии или после ее завершения.

2 Брадикардия наблюдалась чаще в первые 2-3 мес терапии, и только у некоторых пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС в пределах 40 уд. /мин.

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. Раздел «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Хранить в сухом, защищенном от солнечного света месте.

Препарат для лечения заболеваний сердца и сосудистой системы.