Програф капсули по 1 мг, 50 шт.

По 10 капсул у блістері; по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті; по 1 пакету в картонній коробці.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули білого кольору з написом «1 mg» та [f] 617», вміст – порошок білого кольору.

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус – це високоактивний імуносупресивний препарат, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Абсорбція. Такролімус абсорбується із шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при вживанні становить у середньому 20-25%.

Після перорального застосування лікарського засобу Програф® (0,3 мг/кг/добу) у пацієнтів із трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації препарату досягалися протягом 3 днів.

У дослідженнях за участю здорових добровольців показано, що лікарські засоби Програф® 0,5 мг, Програф® по 1 мг та Програф® по 5 мг біоеквівалентні при застосуванні їх у еквівалентних дозах.

Швидкість і ступінь всмоктування такролімусу вище прийому препарату натще. При одночасному застосуванні з їжею знижувалася швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільше виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність лікарського засобу Програф® знижувалась при пероральному застосуванні препарату після їди з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Сmaх (50%) та збільшення tmaх (173%) у нерозведеній крові.

У дослідженні пацієнтів із трансплантатом нирок у стабільному стані при пероральному застосуванні лікарського засобу Програф® Після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2-12%) та максимальної концентрації Сmaх (15-38%) та збільшення tmaх (38-80%) у нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію лікарського засобу Програф®.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв'язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системну дію препарату.

Розподіл

Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазний.

У системному кровотоку такролімус значною мірою пов'язується з еритроцитами. Співвідношення «нерозведена кров/плазмова концентрація» становить приблизно 20: 1. У плазмі крові препарат значною мірою пов'язується (> 98,8%) з білками, в основному з сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний обсяг розподілу з урахуванням плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові становить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, що оцінюється за концентраціями препарату у нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра склали 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. У дітей із трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих на трансплантат печінки.

Слід взяти до уваги такі фактори, що призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та білка (приводять до підвищення рівня незв'язаної фракції такролімусу) або підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення із нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів із трансплантатом нирки. У пацієнтів із трансплантатом підвищення кліренсу препарату призводить до зменшення періоду напіввиведення.

Метаболізм

Такролімус метаболізується у печінці, головним чином цитохромом Р4503А4. Такролімус також метаболізується значною мірою у кишечнику.

Встановлено кілька метаболітів. При використанні моделей in vitro виявлено, що лише один метаболіт має суттєву імуносупресивну активність. Інші метаболіти мають слабку або нульову активність. У системному кровообігу наявний лише один метаболіт у низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Виведення

Після перорального введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилося з калом. Приблизно 2% виводиться із сечею. Менш 1% незміненого такролімусу було провиявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Імуносупресори. Інгібітор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишківника. Одночасний прийом лікарських засобів, зокрема. рослинного походження з встановленою інгібуючою або індукувальною дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу в крові.

При одночасному застосуванні речовин, які можуть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, і, відповідно, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Інгібітори метаболізму

Для нижченаведених речовин клінічно було показано можливість збільшення рівня такролімусу в крові. Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими агентами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол та ізавуконазол, макролідним антибіотиком еритроміцин, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір), та паритапревіру з ритонавіром при застосуванні з дасабувіром або без) або противірусним засобом для лікування цитомегаловірусної інфекції летермовіром, фармакокінетичним підсилювачем кобіцистатом та інгібіторами тирозинкінази Нілотініб та іматинібом.

Одночасне застосування цих речовин може спричинити необхідність зменшувати дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

Слабкі взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, Джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолу, омепразолом, нефазодоном та лікарськими засобами, які містять екстракт. 

У дослідженнях in vitro було визначено речовини, які є потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазол, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.

Грейпфрутовий сік може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол та циклоспорин можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.

Інші взаємодії, що потенційно збільшують рівень такролімусу в крові

Такролімус значною мірою пов'язується з білками плазми. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, що мають високу спорідненість із білками плазми (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби).

Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичним лікарським засобом метоклопрамідом, циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори метаболізму

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити такі препарати: сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарських засобів на основі звіробою; при цьому може знадобитися збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також із фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижують концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, що метаболізуються за участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину та такролімусу не рекомендується, а лікареві слід виявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Для такролімусу було показано, що цей препарат може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові..

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід виявляти особливу увагу та обережність при ухваленні рішення про методи контрацепції.

В даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом та статином. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може зменшити кліренс та збільшити період напіввиведення пентобарбіталу та феназону.

Мікофенолова кислота

Слід дотримуватися обережності при переведенні хворих, які отримують комбіновану терапію з циклоспорином (який впливає на ентерогепатичну рециркуляцію МФК), на такролімус (у якого цей ефект відсутній), оскільки це може змінити вплив МФК. Препарати, що впливають на ентерогепатичний цикл МФК, можуть знизити рівень у плазмі та ефективність МФК.

При переході від циклоспорину до такролімусу або навпаки може бути доцільним терапевтичний моніторинг дії МФК.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які мають нефротоксичну або нейротоксичну дію, може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗЗ, ганцикловір або ацикловір). застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язане з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже наявної гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, тріамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування&raquo). >

Імунодепресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому вакцинація в лікуванні такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу 1 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати лікарський засіб Програф® одночасно з алкоголем.

Вагітність

Відомо, що такролімус проникає крізь плаценту жінки. На основі наявних обмежених даних про реципієнтів після пересадки органів не виявлено доказів існування підвищеного ризику негативного впливу на перебіг та результат вагітності при застосуванні такролімусу у порівнянні з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Проте було зареєстровано випадки спонтанного аборту. В даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок не можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімус рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах та кроликах такролімус викликав прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.

Фертильність.

У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відзначалося зниження кількості сперматозоїдів та їх рухливість.

Період годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Так що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Програф, слід припинити годування груддю.

Для досягнення потрібних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дози, у 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Терапія лікарським засобом Програф® вимагає ретельного контролю з боку кваліфікованого персоналу, що має у розпорядженні відповідне обладнання. Призначати лікарський засіб і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії можуть тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні. 

Дозування лікарського засобу Програф® слід встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання щодо необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Лікарський засіб Програф® можна застосовувати внутрішньовенно та перорально, дозування можна розпочинати з перорального прийому. Загалом застосування можна розпочинати з перорального прийому, якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковому післяопераційному періоді лікарський засіб Програф® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу Програф® можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії. 

Дозування

Трансплантація печінки.

Профілактика відторгнення трансплантата: дорослі

Пероральну терапію лікарським засобом Програф® слід розпочинати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг 2 рази на добу (вранці і ввечері). Прийом препарату розпочинати через 12 годин після оперативного втручання. 

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,05 мг/кг/добу. 

Профілактика відторгнення трансплантата: діти.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат всередину, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія: дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування лікарського засобу Програф®, як правило, знижується. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб Програф® у якості монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення: дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Програф® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності ( див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу Програф®.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф® рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. 

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф® див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата: дорослі.

Пероральну терапію лікарським засобом Програф® необхідно розпочинати з дозування 0,2–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 годин після завершення операції. 

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05–0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата: діти.

Пероральну терапію лікарським засобом Програф® необхідно розпочинати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,075–0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія: дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування лікарського засобу Програф® слід знижувати. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб Програф® у якості базового компонента подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення: дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Програф® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу Програф®.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф® рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. 

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф® див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата: дорослі. 

Лікарський засіб Програф® можна застосовувати разом з антитілами індукції (з урахуванням відкладеного початку терапії лікарським засобом Програф®) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих. 

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом Програф® необхідно розпочинати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,02 мг/кг/добу.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки). У цьому випадку такролімус у початковій дозі 2–4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або одночасно з сиролімусом та кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата: діти.

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію лікарським засобом Програф® можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, лікарський засіб Програф® вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,03–0,05 мг/кг/добу до досягнення концентрації такролімусу у нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8–12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом Програф® необхідно розпочинати з дозування 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія: дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози лікарського засобу Програф® зменшуються. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення: дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Програф® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф® початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію лікарським засобом Програф® початкову дозу препарату 0,2–0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів із терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф® викладена у розділах «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином. 

Лікування відторгнення: трансплантація інших органів.

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози і кишечнику базуються на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Для лікування пацієнтів з трансплантацією легень дозування лікарського засобу Програф® слід розпочинати з 0,1–0,15 мг/кг/добу, для пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози дозування лікарського засобу Програф® розпочинати з 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації підшлункової залози дозування розпочинати з дози 0,3 мг/кг/добу.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Програф® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія лікарським засобом Програф® розпочинається через 12–24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату у нерозведеній крові.

Вибір дози препарату має базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз (ІФА) на мікрочастинках. Порівнювати дані наукових публікацій щодо концентрації такролімусу в крові з індивідуальними клінічними показниками необхідно обережно, з урахуванням методу оцінки, що застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід контролювати кожні 12 годин безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки лікарський засіб Програф® є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл. 

Спосіб застосування.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати одразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача, що не призначений для прийому. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції лікарський засіб слід приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1 годину до або через 2–3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії не обмежена.

Особливості застосування

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване застосування невідповідних лікарських форм такролімусу, наприклад форм з негайним вивільненням або пролонгованої дії. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємодіями, особливо інгібітори CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин) – необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу. 

При застосуванні лікарського засобу Програф® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожує життю чи серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку та тим пацієнтам, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу Програф® або заміни препарату на інший імунодепресант. 

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT або для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення експозиції такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися засобом Програф®, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна — Барр (ВЕБ) (див. розділ «Побічні ефекти»). Пацієнтам, яких перевели на лікування засобом Програф®, не слід одночасно отримувати антилімфоцити. У ВЕБ-серонегативних дітей віком до 2 років було виявлено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи перед початком лікування засобом Програф® необхідно проводити серологічне дослідження з визначенням капсидного антигену ВЕБ. Протягом лікування обережно контролювати ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу Епштейна — Барр. Позитивна ПЛР ВЕБ може персистувати місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, у зв’язку з ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту. 

Ризик виникнення вторинного раку при застосуванні імуносупресивних лікарських засобів невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром оборотної постеріорної енцефалопатії.

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми СОЗЕ, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні СОЗЕ необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску. Більшість пацієнтів повністю одужували після відповідного лікування. 

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігали порушення з боку очей, що іноді прогресували до втрати зору. В окремих випадках виникала потреба переходу на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту поля зору — в такому разі рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо потрібно.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Програф®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких як нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Також існує підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад, реактивація гепатитів В та С або нове інфікування, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати клінічним настановам.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігалися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з IEA.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб Програф® містить лактозу (одна капсула 0,5 мг містить 62,85 мг лактози моногідрату, одна капсула 1 мг містить 61,35 мг лактози моногідрату, одна капсула 5 мг містить 123,60 мг лактози моногідрату), тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул лікарського засобу Програф®, містить соєвий лецитин (0,48% загального складу друкарської фарби). Якщо у пацієнта гіперчутливість до арахісових або соєвих продуктів, слід зважити користь від застосування лікарського засобу Програф® та ризик реакцій гіперчутливості.

1 капсула Прографа (0,5 мг, 1 мг, та 5 мг) містять менше, ніж 1 ммоль натрію (23 мг).

У зв'язку з особливостями основного захворювання та великою кількістю лікарських препаратів, одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Більшість побічних реакцій, описаних нижче, оборотні та/або зникають при зниженні дози.

Під час перорального застосування відзначається менша кількість випадків побічних реакцій у порівнянні з внутрішньовенним застосуванням.

Частота побічних реакцій визначається так: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). В рамках кожної частотної групи побічні ефекти вказані як зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг існуючих інфекцій. Можуть бути прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі лікарський засіб Програф®, повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри, асоційовані з вірусом Епштейна - Барр (ВЕБ).

З боку крові та лімфатичної системи

Часто анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках аналізу еритроцитів.

Нечасто коагулопатії, зміни показників коагуляції та кровотечі, панцитопенія, нейтропенія.

Рідко тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія, тромботична мікроангіопатія.

Частота невідома: справжня еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.

Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Дуже часто безсоння.

Часто симптоми тривожності, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади.
Нечасто психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто тремор, головний біль.

Часто судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи.

Нечасто кома, крововиливи в центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, паралічі та парези, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія.

Рідко гіпертонія.

Дуже рідко міастенія.

З боку органів зору

Часто затуманювання зору, світлобоязнь, порушення з боку очей.

Нечасто катаракта.

Рідко сліпота.

Частота невідома: зорова нейропатія.

З боку органів слуху та рівноваги

Часто шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму та частоти серцевих скорочень та пульсу.

Рідко перикардит.

Дуже рідко патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на ЕКГ, аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто артеріальна гіпертензія.

Часто кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади.

Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен, звичайностей, шок.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Часто задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа та риніт.

Нечасто дихальна недостатність, порушення дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто діарея, нудота.

Часто запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит та виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспепсичні прояви та симптоми, запор, мете та розтягнення в животі, рідкий випорожнення, шлунково-кишкові прояви та симптоми.
Нечасто паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий та хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції.

Рідко часткова непрохідність кишечника (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.

З боку травної системи

Часто: порушення функції печінки та печінкових ферментів, холестаз та жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холангіт.

Рідко тромбоз печінкової артерії, тромбоз захворювання печінки.

Дуже рідко печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто дерматит, світлочутливість.

Рідко токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко синдром Стівенса - Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто біль у суглобах, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині.

Нечасто розлади суглобів.

Рідко: зменшення рухливості.

З боку нирок та сечових органів

Дуже часто: порушення функції нирок

Часто ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та уретри.

Нечасто анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто дисменорея та маткова кровотеча.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення препарату

Часто астенічні стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції,
Нечасто поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску в грудей, почуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла.

Рідко спрага, падіння, стискає біль у грудній клітці, зниження рухливості, виразки.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Частота невідома: фебрильна нейтропенія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто первинна дисфункція трансплантату.

Повідомлялося про помилки в лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантату (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Біль у кінцівках описується у ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому. Цей біль, як правило, двостороннім, симетричним, важким, висхідним у нижніх кінцівках, може бути пов'язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу та може реагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках необхідно було перейти на альтернативну імуносупресію.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до лікарського засобу Програф®. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Препарат для лікування та профілактики відторгнення алотрансплантату.