Обаджіо 14 мг №28 таблетки

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покритих плівковою оболонкою, в блістері з алюмінію; по 2 блістери вкладено в упаковку типу гаманця; кожна упаковка типу гаманця розміщена в захисному футлярі;  упаковці типу гаманця у футлярі вкладено у картонну коробку.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

блідо-блакитні п'ятикутні таблетки, покриті плівковою оболонкою, з відбитком вмісту діючої речовини у вигляді цифри «14» з одного боку та вигравіруваним корпоративним логотипом з іншого.

Імуносупресивний препарат, призначений для лікування розсіяного склерозу.

Механізм дії

Терифлуномід - імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, селективно і оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогенази (ДГО-ДГ), необхідний для de novo синтезу піримідину. В результаті терифлуномід зменшує проліферацію , розвитку. Точний механізм, за рахунок якого терифлуномід реалізує свій терапевтичний ефект щодо розсіяного склерозу (РС), не до кінця зрозумілий, але він опосередковується зменшенням кількості лімфоцитів.

Фармакодинамічні ефекти.

Імунна система. Вплив на кількість імунокомпетентних клітин у крові: у плацебо-контрольованих дослідженнях терифлуномід у дозі 14 мг один раз на добу викликав легке зменшення кількості лімфоцитів - у середньому менш ніж на 0,3 × 10 9 /л - протягом перших 3 місяців лікування, після чого цей рівень зберігався до кінця лікування.

Потенціал з подовження інтервалу QT. У плацебо-контрольованому комплексному дослідженні інтервалу QT, яке проводилося за участю здорових добровольців, терифлуномід у середній рівноважній концентрації не виявляв ні потенціалу про продовження інтервалу QTcF порівняно з плацебо: велика відмінність між середньою показника на фоні прийому терифлуноміду та плацебо у відповідні моменти часу склала 3,45 мс з верхнім кордоном 90% ДІ 6,45 мс.

Вплив на функцію ниркових канальців. У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, лікованих терифлуномідом, спостерігалося зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові в середньому в діапазоні від 20% до 30% порівняно з тими, хто отримував плацебо.&nb ;Середнє зниження вмісту фосфору в сироватці крові склало близько 10% у групі прийому терифлуноміду порівняно з плацебо. Ці ефекти розглядаються як пов'язані з посиленням ниркового канальцевого виведення і не пов'язані зі змінами у функціях клубочків.

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність препарату Обаджіо була продемонстрована у двох плацебо-контрольованих дослідженнях - TEMSO і TOWER, в яких оцінювався прийом терифлуноміду в дозах 7 мг і 14 мг один раз на добу у пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом (РРС).

У дослідженні TEMSO загалом 1088 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду в дозах 7 мг (n = 366) або 14 мг (n = 359) або плацебо (n = 363) протягом періоду тривалістю 108 тижнів. пацієнти були з підтвердженим діагнозом РС (на основі критеріїв МакДональда, 2001) з рецидивуючим клінічним перебігом, з прогресуванням або без нього, і мали принаймні 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню, або принаймні 2 рецидиви протягом 2 років, що передують дослідженню. На момент включення до дослідження пацієнти отримали ≤ 5,5 бала за Розширеною шкалою оцінки виразності інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Середній вік учасників дослідження становив 37,9 року. , але у невеликій підгрупи пацієнтів був вторинно-прогресуючий (4,7%) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (3,9%). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження склала 1,4, при цьому у 36,2% пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила> 3,5. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження представлені в таблиці 1. 7%) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (3,9%). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження склала 1,4, при цьому у 36,2% пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила gt; 3,5. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження представлені в таблиці 1. 7%) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (3,9%). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження склала 1,4, при цьому у 36,2% пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому у 249 пацієнтів (22,9%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила & gt; 3,5. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження представлені в таблиці 1. 2% пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому в 249 пацієнтів (22,9%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила> 3,5. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження представлені в таблиці 1. 2% пацієнтів на початковому рівні виявлялися контрастовані гадолінієм вогнища ураження. Медіана кількості балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила 2,50, при цьому в 249 пацієнтів (22,9%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила> 3,5. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження представлені в таблиці 1. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. дослідження представлені в таблиці 1. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8,7 року. Більшість пацієнтів (73%) не отримували препаратів, що змінюють протягом розсіяного склерозу, протягом 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження наведено в таблиці 1.

У дослідженні TOWER загалом 1169 пацієнтів з РРС рандомізували для прийому або терифлуноміду в дозах 7 мг (n = 408) або 14 мг (n = 372), або плацебо (n = 389) протягом періодів різної тривалості, які закінчилися через 48 тижнів після рандомізації останнього пацієнта. , або принаймні 2 рецидиви протягом 2 років, що передують дослідженню. На момент включення до дослідження пацієнти мали ≤ 5,5 бали за розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Середній вік учасників дослідження становив 37,9 року. У більшості пацієнтів був розсіяний склероз рецидивно-ремітуючого перебігу (97,5%), але в невеликій підгрупі пацієнтів був вторинно-прогресуючий (0,8%) або прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (1,7%). Середня кількість рецидивів протягом року до включення пацієнтів у дослідження склала 1,4. Про наявність контрастованих гадолінієм вогнищ ураження на початковому рівні дані відсутні. початковому рівні становила 2,50, при цьому 298 пацієнтів (25,5%) кількість балів за шкалою EDSS на початковому рівні становила> 3,5. Середня тривалість захворювання від моменту появи перших симптомів становила 8 років. Більшість пацієнтів (67,2%) не отримували препарат, що змінюють перебіг розсіяного склерозу протягом, 2 років до включення в дослідження. Результати дослідження показані у таблиці 1.

Таблиця 1

Основні результати для схваленої дози (дані для популяції пацієнтів, які були рандомізовані та отримали хоча б одну дозу [ITT])

**** p <0,0001 *** p <0,001 ** p <0,01 * p <0,05 порівняно з плацебо

1 ТС - тяжкість захворювання: загальний обсяг вогнищ ураження (T2 та T1, гіпоінтенсивних) у мілілітрах.

Ефективність лікування пацієнтів з високою активністю захворювання

У дослідженні TEMSO було відзначено стабільний ефект лікування за частотою рецидивів та рівня стійкого прогресування інвалідизації протягом 3 місяців у підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання (n = 127). більше протягом 1 року за наявності на МРТ головного мозку 1 контрастованих гадолінієм вогнища ураження або більше. У дослідженні TOWER подібний аналіз підгруп не виконувався, оскільки в цьому дослідженні не отримували дані МРТ. Відсутні дані за кількістю пацієнтів, у яких відзначалося відповіді на повний та належний курс лікування бета-інтерфероном (зазвичай не менше 1 року лікування),

Дослідження TOPIC було подвійно сліпим плацебо-контрольованим дослідженням, в якому оцінювали терапію терифлуномідом у дозах 7 мг та 14 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 108 тижнів у пацієнтів з першим клінічним проявом демієлінізуючого процесу (3 вік пацієнтів склав ,1 року) . Первинною кінцевою точкою був час до виникнення другого клінічного епізоду (рецидиву). Загалом 618 пацієнтів рандомізували для прийому або терифлуноміду в дозах 7 мг (n = 205) або 14 мг (n = 216) або плацебо (n = 197). Ризик другого клінічного епізоду протягом 2 років становив 35,9% у групі плацебо і 24,0% у групі прийому терифлуноміду в дозі 14 мг (ставлення ризиків: 0,57, 95% довірчий інтервал : 0,38-0,87, p = 0,0087). Результати дослідження TOPIC підтвердили ефективність терифлуноміду При рецидивуючих-ремітуючому розсіяному склерозі (РРРС),

Ефективність терифлуноміду порівнювалася з ефективністю підшкірного введення бета-1а-інтерферону (у рекомендованій дозі – 44 мкг тричі на тиждень) у 324 рандомізованих пацієнтів у дослідженні (TENERE) з мінімальною тривалістю лікування 48 тижнів (максимальною – 114 тижнів). ;Первинною кінцевою точкою був ризик неуспішності лікування (підтверджений рецидив або остаточне припинення лікування досліджуваним препаратом залежно від того, що настає раніше). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі прийому терифлуноміду пацієнтів (19,8%), і причинами цього були побічні реакції (10,8%), відсутність ефективності (3,6%), інші причини (4,5%) та неможливість проведення спостереження за пацієнтом (0,9%). Кількість пацієнтів, яким було остаточно припинено лікування досліджуваним препаратом, у групі підшкірного введення інтерферону бета-1а становила 30 із 104 пацієнтів (28,8%), і причинами цього були побічні реакції (21,2%), відсутність ефективності (1,9%), інші причини (4, 8%) і незадовільне дотримання протоколу дослідження (1%). По первинній кінцевій точці застосування терифлуноміду в дозі 14 мг/добу не мало переваг перед застосуванням бета-1а-інтерферону: відсоток пацієнтів з неуспішністю лікування через 96 тижнів, розрахований методом Каплан -Мейєра, склав 41,1% порівняно з 44,4% (у групі прийому терифлуноміду в дозі 14 мг порівняно з групою прийому бета-1а-інтерферону, p = 0,5953). і причинами цього були побічні реакції (21,2%), відсутність ефективності (1,9%), інші причини (4,8%) та незадовільно е дотримання протоколу дослідження (1%). По первинній кінцевій точці застосування терифлуноміду в дозі 14 мг/добу не мало переваг перед застосуванням бета-1а-інтерферону: відсоток пацієнтів з неуспішністю лікування через 96 тижнів, розрахований методом Каплана-Мейєра, склав 41,1% порівняно з 44,4% ( у групі прийому терифлуноміду в дозі 14 мг порівняно з групою прийому бета-1а-інтерферону, p = 0,5953). І причинами цього були побічні реакції (21,2 %), відсутність ефективності (1,9%), інші причини (4,8%) та незадовільне дотримання протоколу дослідження (1%). За первинною кінцевою точкою застосування терифлуноміду в дозі 14 мг/добу не мало переваг перед застосуванням бета -1а-інтерферону: відсоток пацієнтів з неуспішністю лікування через 96 тижнів, розрахований методом Каплана-Мейєра, склав 41,1% порівняно з 44,4% (у групі прийому терифлуноміду в дозі 14 мг порівняно з групою прийому бета-1а- інтерферону, p=0,5953).

Педіатрична популяція.

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило виробника від зобов'язання надати результати досліджень застосування препарату Обаджіодитям у віці від народження до менше 10 років для лікування розсіяного склерозу (інформацію щодо застосування препарату дітям наведено в розділі «Спосіб застосування та дози»). Європейське агентство з лікарських засобів дало виробнику відстрочка за зобов'язання надавати результати досліджень застосування препарату Обаджіо в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції для лікування розсіяного склерозу (інформацію щодо застосування препарату дітям наведено в розділі «Спосіб застосування та дози»).</.

Абсорбція.

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові після багаторазового прийому терифлуноміду становить від 1 до 4 годин після застосування дози Біодоступність препарату висока (близько 100%).

Їжа не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику терифлуноміду.

На основі середніх прогнозованих фармакокінетичних показників, обчислених за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (ПопФК) з використанням даних про здорових добровольців та пацієнтів з РС, рівноважна концентрація досягається повільно (приблизно протягом 100 днів, 3,5 місяця, до досягнення 95 рівноважної концентрації), а розраховане відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Розподіл.

Терифлуномід значною мірою зв'язується з білками плазми крові (> 99%), ймовірно, з альбуміном, і розподіляється переважно в плазмі. Обсяг розподілу після одноразового введення препарату становить 11 л. є заниженим, оскільки у щурів спостерігався значний розподіл до органів.

Метаболізм

Терифлуномід помірно метаболізується і є єдиною сполукою, що виявляється в плазмі крові. Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз; менш значущим шляхом - окислення. >

Виведення.

Терифлуномід виводиться в шлунково-кишковий тракт переважно з жовчю в незміненому вигляді лікарського препарату, найбільш ймовірно, шляхом прямої секреції. Терифлуномід є субстратом ефлюксного транспортера ВCRP, що може брати участь у прямій секреції. 60,1% введеної дози виводиться з калом (37,5%) та сечею (22,6%). Після процедури швидкого виведення з використанням колестираміну виводиться ще 23,1% (переважно з калом). За результатами індивідуального прогнозу фармакокінетичних показників з використанням ПопФК моделі терифлуноміду, у здорових добровольців та пацієнтів з РС медіана термінального періоду напіввиведення (t 1/2z) становила приблизно 19 днів після багаторазового прийому препарату в дозі 14 мг. Після однократного ,5 мл/год.

Процедура прискореного виведення: холестирамін та активоване вугілля.

Виведення терифлуноміду з кровообігу можна прискорити, застосувавши холестирамін або активоване вугілля, які, як вважається, блокують процеси реабсорбції в кишечнику. на добу, 4 г колестираміну тричі на добу або 50 г активованого вугілля двічі на добу після припинення лікування терифлуномідом, продемонстрували ефективність цих режимів для прискорення виведення терифлуноміду, які забезпечували зменшення концентрації терифлуноміду в плазмі крові більш ніж на 98%; холестирамін діяв швидше, ніж активоване вугілля. Після відміни терифлуноміду та призначення колестираміну в дозі 8 г три рази на добу концентрації терифлуноміду в плазмі крові зменшилися на 52% на кінець дня 1, на 91% на кінець дня 3, на 9 ;2% на кінець дня 7 та на 99,9% на кінець дня 11 Вибір однієї з цих трьох процедур прискорення виведення препарату визначається переносимістю пацієнта. Якщо холестирамін у дозі 8 г три рази на добу переноситься погано, можна призначити холестирамін у дозі 4 г три рази на добу. В якості альтернативи може також використовуватися активоване вугілля (ці 11 днів не обов'язково повинні бути послідовними, якщо немає необхідності швидкого зниження концентрації терифлуноміду в плазмі крові).

Лінійність/нелінійність.

Системна експозиція після прийому терифлуноміду у дозах від 7 до 14 мг зростає пропорційно дозі.

Характеристики в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти чоловічої/жіночої статі, пацієнти похилого віку, педіатричні пацієнти. За результатами ПопФК аналізу у здорових добровольців та пацієнтів з РС виявлено кілька індивідуальних факторів варіабельності фармакокінетики препарату: вік, маса тіла, стать, расова приналежність та рівень білірубіну. Однак вплив цих факторів на фармакокінетику препарату залишається обмеженим (≤ 31%).

Печонічна недостатність. Легке та помірне порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв'язку з цим корекція дози для пацієнтів з легкою та помірним порушенням функції печінки не передбачена. Однак терифлуномфун (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Ніркова недостатність. Тяжке порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику терифлуноміду. У зв'язку з цим коррекція дози для пацієнтів з легкою, помірною та тяжким порушенням функції нирок не передбачена.

Доклінічні дані з безпеки. При багаторазовому пероральному застосуванні терифлуноміду мишам, щурам та собакам протягом періоду тривалістю до 3, 6 та 12 місяців відповідно було встановлено, що основними органами-мішенями токсичності препарату були червоний кістковий мозок, лімфоїдні органи, порожнина рота / шлунково-кишковий тракт, репродуктивні органи і підшлункова залоза. Також спостерігалися ознаки окисного впливу на еритроцити. на червоний кістковий мозок і/або лімфоїдні органи. Більшість ефектів є відображенням основного механізму дії сполуки (інгібування поділу клітин). Тварини більш чутливі до фармакологічних і, відповідно, до токсичних ефектів терифлуноміду, ніж людина.

Терифлуномід мутагенних in vitro або кластогенне in vivo. Кластогенність, виявлена ​​in vitro, розглядалася як непрямий ефект, пов'язаний з дисбалансом нуклеотидного пулу в результаті фармакологічних ефектів інгібування ДГО-ДГ. Второстепенний метаболіт мутагенність та кластогенність in vitro, але не in vivo.

Ознак канцерогенності препарату у щурів та мишей не виявлено.

Фертильність у щурів не зазнала змін, незважаючи на небажаний вплив терифлуноміду на репродуктивні органи самців, у тому числі зменшення кількості сперматозоїдів. У потомства самців щурів, яким терифлуномид вводили до спаровування з інтактними самками, не спостерігалося зовнішніх пороків ;Терифлуномід був ембріотоксичними у щурів і кроликів при застосуванні в дозах, що знаходяться в межах терапевтичного діапазону для застосування людині. При введенні терифлуноміду вагітним самкам щурів протягом гестації і під час лактації також спостерігався небажаний вплив на потомство. в результаті прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким. Очікується, що розрахована плазмова експозиція у жінок в результаті передачі препарату через сім'ю пацієнта, який отримує лікування препаратом, буде в 100 разів нижче.

Селективні імунодепресанти. Терифлуномід.

Код АТХ L04A A31.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив інших речовин на терифлуномід.

Основним шляхом біотрансформації терифлуноміду є гідроліз, менш значущим шляхом – окислення.

Потужні індуктори цитохрому Р450 (CYP) і транспортерів. При одночасному багаторазовому введенні (600 мг один раз на добу протягом 22 днів) рифампіцину (індуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3е) транспортерів Р-глікопротеїну [P-gp] та білка резистентності раку молочної залози [ breast cancer resistant protein, BCRP], та застосування терифлуноміду (одноразовий прийом у дозі 70 мг) спостерігалося зменшення експозиції терифлуноміду приблизно на 40%. потужні індуктори CYP та транспортерів, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн та звіробій, необхідно з обережністю використовувати при лікуванні терифлуномідом.

Холестирамін або активоване вугілля. Рекомендується, щоб пацієнтам, які отримують терифлуномід, не призначалася холестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та суттєвого зниження концентрації терифлуноміду в плазмі крові, за винятком випадків, коли прискорене виведення препарату з організму бажаним. Вважається, що механізм цього ефекту обумовлений припиненням печінкової рециркуляції терифлуноміду та/або шлунково-кишковим діалізом терифлуноміду.

Зумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив терифлуноміду на інші речовини.

Вплив терифлуноміду на субстрати CYP2C8: репаглінід. Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів C max і AUC репаглініду (в 1,7 та 2,4 разу відповідно) vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, необхідно застосовувати з обережністю при лікуванні терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на пероральні контрацептиви: 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу. Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося зростання середніх значень C max і AUC&nb ,54 рази відповідно) і C max і AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 та 1,41 рази відповідно). Хоча небажаного впливу цієї взаємодії з терифлуномідом на ефективність пероральних контрацептивів при виборі перорального контрацептиву або доборі його дози при застосуванні в комбінації з терифлуномідом.

Вплив терифлуноміду на субстрат CYP1A2: кофеїн. Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося зниження середніх значень C max і AUC кофеїну (субстрату CYP1A2) на 18% і 55% відповідно індуктором CYP1A2 in vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP1A2 (такі як дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин), слід застосовувати з обережністю при лікуванні терифлуномідом, оскільки він може викликати зниження. >

Вплив терифлуноміду на варфарин. Після багаторазового прийому терифлуноміду не спостерігалося впливу на фармакокінетику S-варфарину, що свідчить про те, що терифлуномід не є ні інгібітором, ні індуктором CYP2C9. максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНО) на 25% порівняно з таким на тлі монотерапії варфарином. У зв'язку з цим при одночасному прийомі варфарину з терифлуномідом рекомендується ретельний контроль та моніторинг МНО.

Вплив терифлуноміду на субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3). Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів C max і AUC цефаклору (в 1,43 та 1,54 рази відповідно), що терифлуноміду на OAT3 in vivo. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному призначенні терифлуноміду та субстратів OAT3, як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин.

Вплив терифлуноміду на субстрати BCRP та/або поліпептидних транспортерів органічних аніонів B1 і B3 (OATP1B1 / B3). Після багаторазового прийому терифлуноміду спостерігалося збільшення середніх рівнів C&max AUC розувастатину (у 2,5,5,5 ). Однак було відзначено будь-якого помітного впливу цього збільшення експозиції розувастатину в плазмі крові на активність ГМГ-КоА (гідроксиметилглутарил-коензим А) редуктази. При одночасному призначенні з терифлуномідом рекомендується зниження дози розувастатину на 5; застосування з терифлуномідом інших субстратів BCRP (наприклад, метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) і транспортерів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоА редуктази (наприклад симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглінід, репаглініду, ріфампіт концентрацій цих лікарських засобів у крові та зважувати доцільність зниження їх дози.

діюча речовина: теріфлуномід;

1 таблетка, покрита оболонкою, містить терифлуноміду 14 мг

допоміжні речовини: ядро таблетки : лактоза, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмалю (тип А), магнію стеарат оболонка таблетки&nb ), тальк, макрогол, індиго (Е 132).

Вплив Обаджіона на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами відсутній або незначний. У разі розвитку таких побічних реакцій, як запаморочення, що було зареєстровано на фоні застосування лефлуноміду (сполучення-попередника терифлуноміду), може погіршуватися здатність пацієнта уваги та належної швидкості реакції. У таких випадках пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з механізмами.

Застосування чоловікам. 

Ризик ембріофетальної токсичності внаслідок прийому терифлуноміду батьком дитини вважається низьким (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Вагітність. 

Терифлуномід протипоказаний у період вагітності (див. Розділ «Протипоказання»). Доказові дані щодо застосування терифлуноміду вагітним жінкам поки обмежені. За результатами досліджень на тваринах було показано токсичну дію препарату на репродуктивн див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі застосування в період вагітності терифлуномід може призвести до серйозних вроджених вад розвитку.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та після його закінчення, поки концентрація терифлуноміду в плазмі крові складе більше 0,02 мг/л. Під час цього періоду жінки повинні обговорювати зі своїм лікарем будь-які плани щодо припинення використання контрацепції або зміни методу контрацепції.

Пацієнтку необхідно поінформувати, що у разі затримки початку менструацій або при підозрі на вагітність вона повинна негайно звернутися до лікаря для проведення тесту на вагітність, а у разі позитивного результату цього тесту лікар та пацієнтка повинні обговорити ризики для вагітності. Існує ймовірність те, що швидке зниження рівня терифлуноміду в крові шляхом застосування процедури прискореного виведення, описаної нижче, за перших ознак затримки менструації може зменшити ризик для плода.

Жінкам, які отримують лікування терифлуномідом і хочуть завагітніти, необхідно відмінити препарат, і при цьому рекомендується застосувати процедуру прискореного виведення з метою швидшого досягнення концентрацій нижче 0,02 мг/л (див. нижче).

Якщо процедуру прискореного виведення не застосовувати, можна очікувати, що рівні терифлуноміду в плазмі крові залишатимуться вище 0,02 мг/л протягом у середньому 8 місяців, проте деяким пацієнтам може знадобитися до 2 років для досягнення рівня плазмової концентрації нижче 0 ,02 мг/л. У зв'язку з цим необхідно визначити концентрацію терифлуноміду в плазмі крові, перш ніж жінка почне спроби завагітніти. Після того, як буде визначено концентрацію терифлуноміду в плазмі крові нижче 0,02 мг/л, його плазмову концентрацію потрібно визначити повторно через інтервал часу тривалістю не менше 14 днів.

Якщо результати обох досліджень плазмових концентрацій нижче 0,02 мг/л, жодного ризику для плода не очікується.

Для отримання додаткової інформації з тестування зразка крові для визначення цього показника слід звертатися до власника реєстраційного посвідчення або його місцевих представників (див. Розділ «Виробник»).

Процедура прискореного виведення

Після припинення лікування терифлуномідом:

• призначати холестирамін 8 г тричі на добу протягом періоду тривалістю 11 днів або застосовувати холестирамін 4 г тричі на добу, якщо холестирамін 8 г тричі на добу погано переноситься пацієнтом;
• як альтернативу призначати по 50 г порошку активованого вугілля кожні 12 годин протягом періоду тривалістю 11 днів.

Однак після будь-якої з процедур прискореного виведення необхідно також виконати підтвердження шляхом проведення двох окремих тестів з інтервалом не менше 14 днів та витримати період очікування тривалістю півтора місяці між першим отриманням результату визначення плазмової концентрації нижче 0,02 мг/л та заплідненням.

І холестирамін, і порошок активованого вугілля можуть вплинути на абсорбцію естрогенів та прогестагенів таким чином, що при застосуванні пероральних контрацептивів може не гарантуватися надійна контрацепція під час процедури прискореного виведення за допомогою колестираміну або порошку активованого вугілля.  .

Годування грудьми. 

У дослідженнях на тваринах було виявлено екскретування терифлуноміду у грудне молоко. У зв'язку з цим жінкам, які годують дитину грудним молоком, не слід застосовувати терифлуномід.

Фертильність. 

Результати досліджень на тваринах не показали жодного впливу препарату на фертильність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Хоча відповідних даних для людини не отримували, не очікується жодного впливу препарату на фертильність чоловіків та жінок.

Безпека та ефективність застосування препарату Обаджиодетям віком від 10 до 18 років в даний час не встановлені. Значимий досвід застосування терифлуноміду дітям від народження до 10 років для лікування розсіяного склерозу поки що відсутня. Даних немає.

Препарат Обаджіо показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом (РС) (у розділі «Фармакологічні» наведено важливу інформацію про популяцію пацієнтів, для якої було визначено ефективність лікування).

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».

Тяжке порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю).

Вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування терифлуномідом і після його закінчення, поки рівень препарату в плазмі крові залишається вище 0,02 мг/л (див. Розділ «Застосування у період вагітності або годування грудьми»). Необхідно виключити вагітність до початку лікування (див. Розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжкі імунодефіцитні стани, наприклад синдром набутого імунодефіциту (СНІД).

Знакові порушення функції червоного кісткового мозку або значуща анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія.

Важка активна інфекція, до одужання (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжке порушення функції нирок, що потребує діалізу, оскільки досвід клінічного застосування препарату за таких обставин поки що недостатній.

Важка гіпопротеїнемія, наприклад, при нефротичному синдромі.

Усі невикористані лікарські препарати або їх залишки підлягають утилізації відповідно до місцевих вимог.

Лікування слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування. Рекомендована доза Обаджіо становить 14 мг перорально один раз на добу. Таблетки ковтати повністю, запиваючи невеликою кількістю води. Обаджіо можна приймати незалежно від їди.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку. Обаджіо необхідно з обережністю призначати пацієнтам віком від 65 років через недостатність даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату цієї популяції пацієнтів.

Ніркова недостатність. Корекція дози для пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок, які не отримують діаліз, не потрібна.

Пацієнти з тяжким порушенням функції нирок, які отримують діаліз, не оцінювали. Терифлуномід протипоказаний цій популяції пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Печонічна недостатність. Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки корекція дози препарату не потрібна. Терифлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. Розділ «Протипоказання»).

Особливості застосування

Цей лікарський засіб містить натрію крохмалю (тип А). Слід дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів, застосовують натрій-контрольовану дієту.

Моніторинг

До лікування.

До початку лікування терифлуномідом необхідно оцінити такі показники:

• артеріальний тиск;
• рівень аланінамінотрансферази / сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (АЛТ/СГПТ)
• розгорнутий загальний аналіз крові, у т.ч. лейкоцитарна формула та визначення вмісту тромбоцитів.

Під час лікування. Під час лікування терифлуномідом необхідно контролювати такі показники:

• артеріальний тиск (періодично перевіряти)
• рівень аланінамінотрансферази / сироваткової глутамат-піруват-трансамінази (АЛТ/СГПТ). Печонні ферменти слід оцінювати кожні два тижні протягом перших 6 місяців лікування, потім кожні 8 тижнів або при виникненні клінічних симптомів, таких як , блювання, біль у животі, втома, анорексія, жовтяниця та/або темна сеча. При підвищенні рівня АЛТ (СГПТ) у 2-3 рази вище верхньої межі норми слід проводити моніторинг щотижня;
• під час лікування необхідно виконувати розгорнутий загальний аналіз крові з урахуванням виникнення симптомів (наприклад, при інфекціях).

Процедура прискореного висновку.

Терифлуномід повільно виводиться з плазми крові. Без застосування процедури прискореного виведення необхідно в середньому 8 місяців для досягнення плазмових концентрацій нижче 0,02 мг/л, хоча через індивідуальну варіабельність кліренсу діючої речовини цей процес може тривати до 2 років. ;Процедуру прискореного висновку можна застосовувати будь-коли після припинення прийому терифлуноміду (див. Детальний опис процедури в розділах «Фармакокінетика» та «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Вплив на печінку. У пацієнтів, які приймали терифлуномід, спостерігалося підвищення активності печінкових ферментів (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення виникає переважно протягом перших 6 місяців лікування.

Якщо є підозра на ураження печінки, лікування терифлуномідом необхідно припинити; питання про скасування терифлуноміду слід розглянути, якщо підтверджено підвищення рівня печінкових ферментів більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН. Пацієнти з вже існуючими захворюваннями печінки можуть мати підвищений ризик зростання рівня печінкових ферментів на фоні прийому терифлуноміду та підлягають ретельному контролю за ознаками захворювання печінки.

Цей лікарський засіб слід обережно застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем.

Гіпопротеїнемія

Оскільки терифлуномід має високий рівень зв'язування з білками і так зв'язування залежить від концентрації альбуміну, очікується підвищення концентрацій незв'язаного терифлуноміду в плазмі у пацієнтів з гіпопротеїнемією, наприклад, при нефротичному синдромі.Терифлуномід не слід застосовувати пацієнтам при тяжкій. >

Вплив на артеріальний тиск. На фоні лікування терифлуномідом можливе підвищення артеріального тиску (див. Розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень артеріального тиску перед початком терапії терифлуномідом і періодично надалі.  вимагає відповідного лікування до та під час терапії терифлуномідом.

Інфекції. У пацієнтів з тяжкими активними інфекціями слід відкласти початок терапії терифлуномідом до одужання.

У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалося підвищення частоти серйозних інфекцій на фоні лікування терифлуномідом (див. розділ «Побічні реакції»). Однак, враховуючи імуномодулюючий ефект терифлуноміду, при розвитку у пацієнта серйозної інфекції і повторно оцінити його користь та ризики, перш ніж відновити терапію. Зважаючи на тривалий період напіввиведення, можна розглянути можливість прискореного виведення за допомогою колестираміну або активованого вугілля.

Пацієнтів, які приймають Обаджіо, Слід проінформувати про необхідність повідомляти лікаря про симптоми інфекції. Пацієнтам з активними або хронічними інфекціями не слід розпочинати лікування препаратом Обаджіо до усунення інфекції (ій).

Безпека застосування терифлуноміду пацієнтам з латентним туберкульозом поки що невідома, оскільки в клінічних дослідженнях з вивчення препарату не виконувалось систематичного скринінгу на туберкульоз. розпочинати терапію препаратом Обаджіо.

Респіраторні реакції.

У післяреєстраційний період надходили повідомлення про випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ) на фоні застосування терифлуноміду.

Випадки розвитку ІЗЛ та погіршення перебігу вже існуючого ІЗЛ спостерігалися при лікуванні лефлуномідом - з'єднанням попередником терифлуноміду. Цей ризик зростає у пацієнтів, у яких в анамнезі відзначається ІЗЛ на фоні лікування лефлуномідом.

ІЗЛ може розвиватися гостро у будь-який момент під час терапії та мати різні клінічні прояви.

ІЗЛ може призводити до летального результату. Поява або погіршення існуючих легеневих симптомів, таких як стійкий кашель та задишка, можуть бути підставою для скасування терапії та для подальшого обстеження, якщо це показано. У разі необхідності припинення лікування потрібно розглянути доцільність проведення процедури прискореного висновку.

Вплив на кровотворення. Відзначалося зменшення кількості лейкоцитів у середньому на менш ніж 15% від вихідного рівня (див. розділ «Побічні реакції»). В якості запобіжного заходу необхідно незадовго до початку лікування Обаджіо отримати результати розгорнутого загального аналізу крові, у тому числі з лейкоцитарною формулою та визначенням вмісту тромбоцитів, та виконувати розгорнутий загальний аналіз крові під час терапії препаратом Обаджіо з огляду на клінічні ознаки та симптоми (наприклад, у разі розвитку інфекції).

У пацієнтів з вже існуючою анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушенням функції червоного кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції червоного кісткового мозку зростає ризик розвитку розладів кровотворення. Якщо виникають такі ефекти, слід зважити доцільність застосування процедури прискореного виведення (див. нижче «Процедура прискореного виведення») для зниження рівня терифлуноміду в плазмі крові.

У разі розвитку тяжких гематологічних реакцій, у тому числі панцитопенії, необхідно відмінити препарат Обаджіо та всі супутні мієлосупресивні засоби та зважити доцільність застосування процедури прискореного виведення терифлуноміду.

Шкірні реакції . У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки тяжких шкірних реакцій (у тому числі синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз).

У пацієнтів, які отримували лефлуномід (поєднання терифлуноміду), також спостерігалися дуже рідкісні випадки реакції на лікарський засіб з боку шкіри з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

У разі розвитку виразкового стоматиту терифлуномід необхідно відмінити. Якщо у пацієнта спостерігаються реакції з боку шкіри та/або слизових оболонок, які є підозрілими щодо розвитку тяжкої генералізованої серйозної шкірної реакції (синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз ), необхідно скасувати терифлуномід та всі інші засоби, з якими може бути пов'язана така реакція, та негайно розпочати процедуру прискореного виведення. У таких випадках пацієнтам не можна повторно призначати терифлуномід (див. Розділ «Протипоказання»).

Периферична нейропатія . Повідомлялося про випадки розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували препарат Обаджіо(Див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів після відміни препарату Обаджіоспостерігалося поліпшення стану.&nbвари остаточних наслідків цієї побічної реакції, тобто у деяких пацієнтів нейропатія повністю усувалась, а у деяких пацієнтів залишалася стійка симптоматика. Якщо у пацієнта на фоні прийому препарату Обаджіо розвивається підтверджена периферична нейропатія, слід зважити доцільність відміни лікування Обаджіо та виконання процедури прискореного виведення.

Вакцинація. Два клінічні дослідження показали, що щеплення інактивованої неоантигени (перша вакцинація) або сенсибілізуючі антигеном (повторна вакцинація) були безпечними та ефективними при лікуванні препаратом Обаджио. Застосування живих атенуйованих вакцин із цим його слід уникати.

Імуносупресорна або імуномодулююча терапія. Оскільки лефлуномід є з'єднанням-попередником терифлуноміду, одночасне застосування терифлуноміду та лефлуноміду не рекомендується.

Одночасне застосування з антинеопластичними або імуносупресорними лікарськими засобами, що використовуються для лікування РС, не вивчалося. Дослідження з вивчення безпеки препарату, в яких терифлуномид протягом періоду тривалістю до одного року приймався одночасно з інтерфероном бета або глатирамера пов'язаних з безпекою проблем, проте при цьому спостерігалася більш висока частота побічних реакцій порівняно з монотерапією терифлуномідом. Довгострокова безпека таких комбінацій при лікуванні розсіяного склерозу в даний час не визначена.

Переведення з Обаджіо на інший препарат або іншого препарату на Обаджіо. Враховуючи клінічні дані щодо одночасного застосування терифлуноміду з інтерфероном бета або глатирамера ацетатом, немає необхідності у витримуванні періоду очікування у разі початку терапії терифлуномідом після застосування або у разі початку терапії інтерфероном бета або глатирамера ацетатом після застосування терифлуноміду.

Через тривалий період напіввиведення наталізумабу у разі початку терапії препаратом Обаджіосразу після відміни наталізумабу протягом періоду до 2-3 місяців можлива одночасна наявність цих препаратів у крові і, як наслідок, одночасний прояв їх імунних ефектів. У зв'язку з цим слід з обережністю переводити пацієнтів з терапії наталізумабу на терапію препаратом Обаджіо.

Враховуючи період напіввиведення Фінголімоду, після відміни Фінголімоду потрібен 6-тижневий період без лікування для його виведення з кровообігу та 1-2-місячний період для того, щоб рівень лімфоцитів повернувся до норми. до одночасної наявності терифлуноміду і Фінголімоду в крові. Це може викликати адитивний вплив на імунну систему, у зв'язку з чим рекомендується бути обережним.

У пацієнтів з РС після багаторазового застосування терифлуноміду в дозі 14 мг медіана термінального періоду напіввиведення (t 1/2z ) становила приблизно 19 днів. Якщо прийнято рішення про припинення терапії препаратом ОбаджиоПочаток лікування іншим способом періодів напіввиведення (що становить приблизно 3,5 місяців, хоча у деяких пацієнтів може бути довшим) призведе до одночасного знаходження терифлуноміду і цього засобу в крові. Це може зумовити адитивний вплив на імунну систему, у зв'язку з чим рекомендується дотримуватися обережності. /p>

Лактоза. Оскільки таблетки Обаджіо містять лактозу, пацієни з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність саамів або мальабсорбція глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Вплив на результати визначення рівнів іонізованого кальцію

При визначенні рівнів іонізованого кальцію на фоні лікування лефлуномідом та/або терифлуномідом (активний метаболіт лефлуноміду) можуть бути отримані помилково низькі значення, залежно від типу використовуваного аналізатора для визначення іонізованого кальцію (наприклад, при застосуванні аналізатора газів крові).  У зв'язку з цим у пацієнтів, які отримують лефлуномід або терифлуномід, слід зважувати достовірність отриманих знижених рівнів іонізованого кальцію. У разі сумнівних результатів визначення рекомендується визначати концентрацію кальцію в крові з поправкою на загальний рівень альбуміну.

Резюме профілю безпеки. Всього 2267 пацієнтів приймали терифлуномід (1155 у дозі 7 мг і 1112 у дозі 14 мг) один раз на добу при середній тривалості лікування 672 днів в рамках 4 плацебо-контрольованих досліджень (де 104 приймали препарат у дозі 7 мг та 14 мг відповідно) та одного дослідження з активним контролем (по 110 пацієнтів у кожній групі лікування терифлуномідом) за участю пацієнтів з рецидивуючими формами РС (рецидивуючий розсіяний склероз, РРС).

Терифлуномід є основним метаболітом лефлуноміду. Профіль безпеки застосування лефлуноміду у пацієнтів, які страждають на ревматоїдний артрит або псоріатичний артрит, може бути релевантним при призначенні терифлуноміду пацієнтам з РС.

Плацебо-контрольований об'єднаний аналіз проводився на основі даних про 2047 пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом, які приймали терифлуномід один раз на добу. підвищення рівня АЛТ, нудота і алопеція. Як правило, головний біль, діарея, нудота і алопеція мали легку або помірну тяжкість, були скороминущими і нечасто призводили до відміни препарату.

Табличний перелік побічних реакцій . У таблиці наведені побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які приймали терифлуномід у дозах 7 мг або 14 мг, в рамках плацебо-контрольованих досліджень з вивчення препарату Обаджіо з частотою, на ≥ 1% вище, ніж частота цих реакцій на фоні прийому плацебо. Частоту визначали за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); ;нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних). В межах кожної частотної групи побічні реакції зазначено в порядку зменшення серйозності.

^aІнформація наводиться у розділі з детальним описом цих реакцій

Опис окремих побічних реакцій

Алопеція. Алопеція у вигляді стоншення волосся, зменшення густоти волосся, втрати волосся, асоційованого зі змінами текстури волосся або не асоційованого, спостерігалася у 13,9% пацієнтів, які отримували терифлуномід у дозі 14 мг, порівняно з 5,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків зміни описувалися як дифузні або генералізовані з поширенням на всю волосисту частину голови (про повне облисіння не повідомлялося), які найчастіше виникали протягом перших 6 місяців лікування і спонтанно зникали при продовженні лікування в 121 з 139 (87,1%) пацієнтів, які отримували терифлуномід у дозі 14 мг. Кількість випадків відміни препарату у зв'язку з алопецією склала 1,3% у групі прийому терифлуноміду у дозі 14 мг порівняно з 0,1% у групі плацебо.

Вплив на печінку. Під час плацебо-контрольованих досліджень було виявлено:

У групах пацієнтів, які отримували терифлуномід, частіше, ніж у групах плацебо, спостерігалося легке підвищення рівнів трансаміназ АЛТ на рівні трикратної ВГН або нижче. Частота підвищення рівня цього показника вище триразової ВМН у різних групах лікування була подібною.&nbsp ;Ці підвищення рівня трансаміназ спостерігалися тільки в перші 6 місяців лікування і були оборотними після відміни препарату. Час до відновлення нормальних рівнів цього показника варіював від кількох місяців до кількох років.

Вплив на артеріальний тиск. Під час плацебо-контрольованих досліджень було виявлено наступне:

• систолічний артеріальний тиск був> 140 мм рт. ст. у 19,9% пацієнтів, які отримували терифлуномід у дозі 14 мг/добу порівняно з 15,5% пацієнтів, які отримували плацебо;
• систолічний артеріальний тиск був> 160 мм рт. ст. у 3,8% пацієнтів, які отримували терифлуномід у дозі 14 мг/добу порівняно з 2,0% пацієнтів, які отримували плацебо;
• діастолічний артеріальний тиск був> 90 мм рт. ст. у 21,4% пацієнтів, які отримували терифлуномід у дозі 14 мг/добу порівняно з 13,6% пацієнтів, які отримували плацебо.

Інфекції. У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалося зростання частоти серйозних інфекцій при застосуванні терифлуноміду 14 мг (2,7%) у порівнянні з плацебо (2,2%). Серйозні опортуністичні інфекції виникли у 0,2 % пацієнтів у кожній групі. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки тяжких інфекцій, у тому числі сепсису, який іноді був летальним.

Вплив на кровотворення. Під час плацебо-контрольованих досліджень на фоні застосування препарату Обаджіспостерігалося зниження кількості лейкоцитів у крові (в середньому на <15% початкових рівнів, переважно за рахунок зниження рівнів нейтрофілів та лімфоцитів), хоча у деяких пацієнтів відзначалося більш виражене зниження цього показника. Це зниження середніх рівнів лейкоцитів у порівнянні з вихідними значеннями відбувалося під час перших 6 тижнів лікування, після чого згодом стабілізувалося при продовженні прийому препарату, але на нижчих рівнях (менш ніж на 15% нижче вихідних). рівнів). Вплив на вміст еритроцитів (<2%) та тромбоцитів (<10%) був менш виражений.

Периферична нейропатія. Під час плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів, які приймали терифлуномід, частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігалися випадки периферичної нейропатії, у тому числі як полінейропатії, так і мононейропатії (наприклад, тунельний синдром зап'ястя) . У базових плацебо-контрольованих дослідженнях частота розвитку периферичної нейропатії, підтвердженої оцінки нервової провідності, склала 1,9% (17 пацієнтів з 898) при застосуванні терифлуноміду в дозі 14 мг порівняно з 0,4% (4 пацієнти з 898) при застосуванні плацебо. Терапію було відмінено у 5 пацієнтів з периферичної нейропатії, які отримували терифлуномід у дозі 14 мг. У 4 з цих пацієнтів периферична нейропатія зникала після припинення лікування.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (в т.ч. кісти та поліпи). За результатами досвіду застосування терифлуноміду в рамках клінічних досліджень не було виявлено підвищення ризику розвитку злоякісних захворювань. Ризик розвитку злоякісних захворювань, особливо лімфопролі , збільшувався при застосуванні інших засобів, що впливають на імунну систему (ефект класу лікарських засобів).

Шкірні реакції. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки розвитку тяжких шкірних реакцій на фоні застосування терифлуноміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Астенія

У плацебо-контрольованих дослідженнях частота астенії становила 2,0%, 1,6% та 2,2% у групах застосування плацебо, терифлуноміду 7 мг та терифлуноміду 14 мг відповідно.

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції

Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію з безпеки.

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції після схвалення лікарського засобу регуляторними органами є важливою процедурою. Вона дозволяє продовжувати моніторити співвідношення користь / ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про всіх підозрюваних побічні реакції через національну систему повідомлень. /p>

Симптоми. Досвід передозування терифлуноміду або обумовленої цим препаратом інтоксикації людини відсутня. Терифлуномід у дозі 70 мг на добу призначався протягом 14 днів здоровим добровольцям. терифлуноміду у пацієнтів із розсіяним склерозом.

Лікування. При значному передозуванні або за наявності ознак токсичності рекомендується прийом холестираміну або активованого вугілля для прискорення виведення препарату. Добу протягом 11 днів. Якщо ця схема погано переноситься пацієнтом, можна застосовувати холестирамін у дозі 4 г три рази на добу протягом 11 днів. рази на добу протягом 11 днів. Крім того, якщо це необхідно з причин переносимості, застосування колестираміну або активованого вугілля не обов'язково повинно виконуватися протягом наступних 11 днів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не вимагає спеціальних умов зберігання.

Імуносупресивний препарат, призначений для лікування розсіяного склерозу.