Дія тіаміну інактивується 5-фторурацилом, оскільки останній конкурентно інгібує фосфорилювання тіаміну в тіаміне-пірофосфаті. .
Протипоказане одночасне застосування з леводопою, оскільки вітамін В 6 може зменшувати Протипаркінсонічна дія леводопи. Одночасний прийом з антагоністами піридоксину (наприклад, ізоніазид, гідралазин, пеніциламін або циклосерин), оральними контрацептивами може підвищувати потребу у вітаміні В 6.
Вживання напоїв, що містять сульфіти (наприклад, вино), підвищує деградацію тіаміну. Інші вітаміни можуть бути інактивовані в присутності продуктів розладу вітаміну В1
Лідокаїн підсилює пригнічуючу дію на дихальний центр засобів для наркозу (гексобарбітал, тіопентал натрію внутрішньовенно), снодійних та седативних засобів; послаблює кардіотонічний вплив дигітоксину. При одночасному застосуванні зі снодійними та седативними засобами можливе посилення гнітючої дії на ЦНС. Етанол посилює пригнічуючу дію лідокаїну на функцію дихання.
Адреноблокатори (в т.ч. пропранолол, надолол) – уповільнюють метаболізм лідокаїну в печінці, посилюють ефекти лідокаїну (в т.ч. токсичні) та підвищують ризик розвитку брадикардії та гіпотензії.
Курареподібні препарати – можливе поглиблення міорелаксації (аж до паралічу дихальних м'язів).
Норепінефрін, мексилетин – посилюється токсичність лідокаїну (знижується кліренс лідокаїну).
Ізадрін та глюкагон – підвищується кліренс лідокаїну.
Циметидин, мідазолам – Підвищується концентрація лідокаїну в плазмі крові. Циметидин витісняє із зв'язку з білками і уповільнює інактивацію лідокаїну в печінці, що призводить до підвищення ризику посилення побічної дії лідокаїну. Мідазолам рівномірно збільшує концентрацію лідокаїну в крові.
Протисудомні засоби, барбітурати (в т.ч. з фенобарбіталом) – можливе прискорення метаболізму лідокаїну в печінці, зниження концентрації у крові.
Антиаритмічні засоби (аміодарон, верапаміл, хінідин, аймалін, дизопірамід), протисудомні засоби (похідні гідрантину) – посилюється кардіодепресивна дія; одночасне застосування з аміодароном може призводити до розвитку судом.
Новокаїн, новокаїнамід – при комбінованому застосуванні з лідокаїном можливе порушення центральної нервової системи, галюцинації.
Інгібітори моноаміноксидази, аміназин, бупівакаїн, амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін – при комбінованому застосуванні з лідокаїном підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії та пролонгується місцевоанестезуюча дія останнього.
Наркотичні анальгетики (морфін тощо) – при комбінованому застосуванні з лідокаїном посилюється аналгетичний ефект наркотичних аналгетиків, проте посилюється і пригнічення дихання.
Преніламін – підвищується ризик розвитку шлуночкової аритмії типу "пірует".
Пропафенон – можливе збільшення тривалості та підвищення тяжкості побічних ефектів з боку центральної нервової системи.
Ріфампіцин – можливе зниження концентрації лідокаїну в крові.
Поліміксин В – слід контролювати функцію дихання.
Прокаїнамід – можливі галюцинації.
Серцеві глікозиди – при комбінованому застосуванні з лідокаїном послаблюється кардіотонічний ефект серцевих глікозидів.
Глікозиди наперстянки – на тлі інтоксикації лідокаїн може посилювати тяжкість AV-блокади.
Вазоконстриктори (епінефрин, метоксамін, фенілефрин) – при комбінованому застосуванні з лідокаїном сприяють уповільненню всмоктування лідокаїну та пролонгують дію останнього.
Гуанадрель, гуанетидин, мекаміламін, триметафан – при комбінованому застосуванні для спинальної та епідуральної анестезії підвищується ризик вираженої гіпотензії та брадикардії.
β-адреноблокатори – при комбінованому застосуванні уповільнюють метаболізм лідокаїну в печінці, посилюються ефекти лідокаїну (в т.ч. токсичні) і підвищується ризик розвитку брадикардії та гіпотензії.
Ацетазоламід, тіазидні та петлеві діуретики – при комбінованому застосуванні з лідокаїном, внаслідок створення гіпокаліємії, зменшують ефект останнього.
Антикоагулянти (в т.ч. ардепарин, далтепарин, данапароїд, еноксапарин, гепарин, варфарин тощо) – при комбінованому застосуванні з лідокаїном збільшують ризик розвитку кровотеч.
Протисудомні засоби, барбітурати (фенітоїн) – при комбінованому застосуванні з лідокаїном можливе прискорення метаболізму лідокаїну в печінці, зниження концентрації в крові. З іншого боку, фенітоїн може посилити пригнічуючу дію лідокаїну на серці.
Препарати, що визначають блокаду нервово-м'язової передачі – при комбінованому застосуванні з лідокаїном посилюється дія препаратів, що зумовлюють блокаду нервово-м'язової передачі, оскільки останні зменшують провідність нервових імпульсів.
Серцеві побічні дії можуть підвищуватися, коли парентеральний лідокаїн вводиться одночасно з адреналіном або норадреналіном. Взаємодія також відбувається з сульфонамідами.
При передозуванні місцевих анестетиків адреналін або норадреналін не слід застосовувати одночасно.