Мірена спіраль внутрішньоматкова

В упаковці 1 внутрішньоматкова спіраль.

Внутрішньоматкова система з левоноргестрелом.

Основні фізико-хімічні властивості: внутрішньоматкова система з левоноргестрелом та з інсертером (пристроєм для введення).

Внутрішньоматкова система (ВМС) доставки лікарських засобів, яка складається з гормон-еластомерного резервуара матриці, розташованого на Т-подібному корпусі з поліетилену. Ядро резервуара на 50 % складається з левоноргестрелу та на 50 % з полідиметилсилоксанового еластомеру, вкрите полідиметилсилоксановою мембраною. На одному кінці Т-подібного корпусу знаходиться петля, на іншому – два плічка білого або майже білого кольору. Дві нитки видалення коричневого кольору прикріплені до петлі. На поверхні системи не повинно бути візуально помітних часток.

Пристрій для введення складається з трубки для введення, поршня, фланця, корпусу та повзуна.

Левоноргестрел виділяється у порожнину матки та діє місцево. Очікувана швидкість вивільнення левоноргестрелу in vivo для різних часових проміжків представлена у таблиці 1.

Таблиця 1. Очікувана швидкість вивільнення левоноргестрелу для ВМС Мірена

Всмоктування. Після встановлення системи левоноргестрел одразу починає виділятися у порожнину матки, що встановлено визначенням сироваткових концентрацій. Вивільнений левоноргестрел є повністю системно доступним.

Після введення системи Мірена левоноргестрел можна виявити в сироватці крові вже через 1 годину. Максимальна концентрація досягається протягом 2 тижнів після введення. Оскільки показник вивільнення знижується, знижується концентрація левоноргестрелу в сироватці крові. Відповідно до зниження швидкості вивільнення, середня сироваткова концентрація левоноргестрелу знижується з 206 пг/мл (25-й – 75-й процентилі: від 151 до 264 пг/мл) через 6 місяців до 194 пг/мл (від 146 до 266 пг/мл) через 12 місяців і до 131 пг/мл (від 113 до 161 пг/мл) через 60 місяців у жінок репродуктивного віку, маса тіла яких понад 55 кг.

Виражена місцева дія препарату у порожнині матки призводить до великого градієнта концентрації (різниця концентрації ендометрій/міометрій більш ніж 100-кратна), а також до низької концентрації левоноргестрелу в сироватці крові (градієнт ендометрій/сироватка крові > 1000-кратний). Через низьку концентрацію препарату в плазмі крові системний ефект прогестогену є мінімальним. 

Розподіл. Фармакокінетика левоноргестрелу всебічно вивчалась та описувалась в спеціальній літературі. При пероральному застосуванні левоноргестрел швидко та повністю всмоктується, абсолютна біодоступність становить близько 90 %. Левоноргестрел неспецифічно зв’язується з сироватковим альбуміном і специфічно з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). Менше 2 % загальної концентрації левоноргестрелу в сироватці крові представлено у формі вільного стероїду. Левоноргестрел із високою спорідненістю зв’язується із ГЗСС. Відповідно, зміни концентрації ГЗСС у сироватці призводять до підвищення (при вищій концентрації ГЗСС) або до зниження (при нижчій концентрації ГЗСС) загальної концентрації левоноргестрелу в сироватці. Протягом першого місяця після введення системи Мірена концентрація ГЗСС знижується в середньому на 20–30 %, залишається стабільною протягом першого року застосування і потім дещо підвищується. Для левоноргестрелу середній об’єм розподілу становить приблизно 106 л.

Маса тіла і концентрації сироваткового ГЗСС впливають на системну концентрацію левоноргестрелу, тобто низька маса тіла та/або високий рівень ГЗСС призводять до підвищення концентрації левоноргестрелу. У жінок репродуктивного віку з низькою масою тіла (від 37 до 55 кг) середня сироваткова концентрація левоноргестрелу приблизно у 1,5 раза вища.

У жінок у постменопаузі при застосуванні системи Мірена в комбінації з непероральною терапією естрогенами середня сироваткова концентрація левоноргестрелу знижується з 
257 пг/мл через 12 місяців лікування (25-й – 75-й процентиль: від 186 до 326 пг/мл) до 
149 пг/мл (від 122 до 180 пг/мл) через 60 місяців. При застосуванні системи Мірена у комбінації з пероральною терапією естрогенами сироваткова концентрація левоноргестрелу через 12 місяців збільшується до 478 пг/мл (від 341 до 655 пг/мл) через індукцію ГЗСС при пероральному лікуванні естрогенами. 

Біотрансформація. Левоноргестрел інтенсивно метаболізується. Найважливішим шляхом метаболізму є відновлення Δ4-3-оксогрупи та гідроксиляція у позиціях 2α, 1β та 16β з подальшою кон’югацією. Також CYP3A4 залучений у оксидативний метаболізм левоноргестрелу. Наявні дані in vitro вказують на те, що зазначений шлях метаболізму має меншу значущість для левоноргестрелу порівняно з відновленням та кон’югацією.

Виведення з організму. Загальний кліренс левоноргестрелу з плазми крові становить приблизно 1 мл/хв/кг. Тільки слідові кількості левоноргестрелу виводяться у незміненому вигляді. Метаболіти виводяться з калом і сечею в однаковій кількості. Період напіввиведення становить приблизно 1 добу.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика левоноргестрелу залежить від концентрації ГЗСС на яку, у свою чергу, впливають естрогени і андрогени. Зниження рівня ГЗСС призводить до зниження загальної концентрації левоноргестрелу в сироватці, яке вказує на нелінійну фармакокінетику левоноргестрелу з часом. Оскільки система Мірена чинить переважно місцеву дію, не очікується будь-якого впливу на її ефективність.

Контрацептив для місцевого застосування. 

Внутрішньоматковий контрацептив. 

Код АТХ G02В А03.

Взаємодії можливі при одночасному застосуванні із засобами, що індукують печінкові ферменти та можуть призводити до підвищення кліренсу статевих гормонів.

Діючі речовини, що підвищують кліренс левоноргестрелу, наприклад: фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин та, можливо, окскарбазепін, топіромат, фелбамат, гризеофульвін та рослинні засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum). 

Вплив цих лікарських засобів на контрацептивну ефективність системи Мірена невідомий, однак вважається, що він є незначним через переважно місцевий механізм дії препарату.

Діючі речовини із непостійним впливом на кліренс левоноргестрелу, наприклад: при одночасному застосуванні зі статевими гормонами велика кількість інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. 

Діючі речовини, що знижують кліренс левоноргестрелу (інгібітори ферментів): одночасне застосування сильних та помірних інгібіторів CYP3A4, таких як азольні протигрибкові засоби (наприклад флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік можуть підвищувати концентрацію прогестину у плазмі крові.

Особливі заходи безпеки

Інструкція щодо використання

Систему Мірена має вводити лікар в асептичних умовах.

Система Мірена надходить у продаж у стерильному пакеті, який слід розкривати безпосередньо перед встановленням системи. Не можна повторно стерилізувати та повторно використовувати. Тільки для одноразового використання.

При процедурах із системою без упаковки слід дотримуватися асептичних застережних заходів. Якщо захисний шар упаковки був пошкоджений, внутрішньоматкову систему, не використовуючи, слід утилізувати як медичні відходи.

Не вводити після закінчення терміну придатності. Для визначення часу введення див. розділ «Спосіб застосування та дози».

діюча речовина: levonorgestrel;

1 внутрішньоматкова система містить левоноргестрелу 52 мг (20 мкг/24 год);

допоміжні речовини: еластомер полідиметилсилоксан, поліетилен, барію сульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид (Е 172).

• Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не проводились.

Вагітність

Застосування системи Мірена протипоказано у період вагітності або у разі підозри на вагітність (див. розділ «Протипоказання»). 

Якщо жінка завагітніла при встановленій системі Мірена, рекомендується видалити систему, оскільки будь-який внутрішньоматковий контрацептив, що залишиться у матці під час вагітності, збільшує ризик викидня та передчасних пологів. Видалення системи Мірена може призвести до спонтанного аборту. Якщо внутрішньоматкову систему обережно видалити неможливо, слід розглянути питання про переривання вагітності. Якщо жінка бажає зберегти вагітність і не має можливості видалити систему, її слід поінформувати про ризик для дитини і можливі наслідки передчасних пологів. Перебіг такої вагітності потребує ретельного нагляду. Слід виключити позаматкову вагітність. Лікар повинен порадити жінці інформувати його про всі симптоми, що можуть бути пов’язані з ускладненнями вагітності, наприклад судомний біль у черевній порожнині з підвищенням температури.

Не можна повністю виключити вірилізацію внаслідок локального впливу гормону. Завдяки високій контрацептивній ефективності клінічний досвід результатів вагітностей із системою Мірена обмежений. Однак на даний момент не було виявлено вроджених вад у дітей внаслідок використання матерями системи Мірена у випадках, коли вагітність тривала при встановленій системі Мірена.

Лактація

Добова доза та концентрація левоноргестрелу в плазмі крові є нижчими при застосуванні системи Мірена, ніж при багатьох інших методах гормональної контрацепції, проте левоноргестрел було виявлено в грудному молоці. Близько 0,1 % дози левоноргестрелу потрапляє в організм немовляти під час грудного вигодовування. Гормональні контрацептиви не рекомендується застосовувати як засоби першого вибору під час лактації, але препарати з вмістом тільки прогестогену є препаратами вибору після негормональних методів. Не було виявлено шкідливого впливу на ріст і розвиток дитини при застосуванні системи через шість тижнів після пологів. Методи з використанням тільки прогестагенів продемонстрували відсутність впливу на кількість чи якість грудного молока.

Фертильність

Після видалення системи Мірена фертильність жінки відновлюється.

Препарат не показаний для застосування до настання менархе.

• Контрацепція;
• ідіопатична менорагія;
• гіперменорея;
• дисменорея;
• місцева терапія прогестагенами під час замісного лікування естрогенами.

• Вагітність або підозра на вагітність;
• прогестагензалежні пухлини, наприклад рак молочної залози;
• гостре чи рецидивуюче запальне захворювання органів малого таза;
• цервіцит;
• інфекційне захворювання нижніх відділів статевих шляхів;
• післяпологовий ендометрит;
• інфікований викидень або аборт протягом останніх 3 місяців;
• стани, пов’язані з підвищеною сприйнятливістю до інфекційних захворювань;
• цервікальна дисплазія;
• підтверджені або підозра на злоякісні пухлини шийки матки або матки;
• маткові кровотечі, причина яких не з’ясована;
• вроджена або набута патологія матки, включаючи лейоміому, в разі деформації порожнини матки;
• захворювання печінки в гострій стадії або пухлини печінки;
• підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин препарату.

Система Мірена вводиться у порожнину матки та діє ефективно протягом 5 років.

Рекомендується, щоб систему Мірена вводив тільки лікар, який має досвід введення системи і/або пройшов навчання щодо введення системи.

Застосування з метою контрацепції

Жінкам репродуктивного віку систему Мірена можна вводити у порожнину матки протягом 7 днів від початку менструації. Провести заміну системи Мірена на нову систему можна в будь-який день менструального циклу. Систему також можна вводити одразу після аборту. 

Післяпологове введення слід відкласти до повної інволюції матки, але не раніше, ніж через 6 тижнів після пологів. Якщо інволюція настає повільно, доцільно розглянути питання про введення системи через 12 тижнів після пологів. У разі труднощів при введенні системи і/або незвичного болю або кровотечі протягом або після введення слід негайно провести фізикальне обстеження та УЗД з метою виключення перфорації. Проведення лише фізикального обстеження (перевірка ниток) може бути недостатнім для виключення часткової перфорації.

Систему Мірена не можна використовувати як посткоїтальний контрацептив. При застосуванні з метою контрацепції система Мірена повинна бути видалена через п’ять років. Якщо жінка бажає використовувати той самий метод контрацепції, тоді ж можна ввести нову систему. 

Якщо пацієнтка не бажає завагітніти, жінці репродуктивного віку слід проводити видалення системи протягом семи днів від початку менструації, якщо менструальний цикл збережений. Якщо систему видалити посеред менструального циклу або якщо у жінки відсутні регулярні менструальні кровотечі і якщо за тиждень до видалення жінка мала статеві стосунки, вона ризикує завагітніти. Для забезпечення постійного/безперервного контрацептивного ефекту слід негайно встановити нову систему або почати використовувати альтернативний метод контрацепції.

Застосування для лікування менорагії, гіперменореї та дисменореї

Система Мірена вводиться в порожнину матки протягом семи днів від початку менструації. Провести заміну системи Мірена на нову систему можна в будь-який час менструального циклу.

Використання системи Мірена з метою захисту ендометрія під час замісної терапії естрогенами.

Для жінок, які застосовують систему Мірена у складі замісної гормональної терапії, можливе її використання в комбінації з пероральними або трансдермальними препаратами, що містять естроген. Оскільки кровомазання протягом перших місяців лікування є поширеним явищем, перед введенням системи Мірена необхідно взяти зіскрібок із порожнини матки з метою оцінки стану ендометрія. Якщо жінка продовжує використовувати систему Мірена як частину замісної терапії гормонами, коли більше немає необхідності в контрацепції, зіскрібок ендометрія слід брати лише у разі виникнення кровотечі після початку терапії естрогенами або в разі її виникнення пізніше у процесі терапії. Мірену можна вводити жінкам з аменореєю у будь-який день або в останні дні менструації або кровотечі відміни.

Під час лікування менорагії та під час локального лікування прогестогенами в комбінації з естрогензамісною терапією система Мірена протягом 5 років виділяє достатню кількість левоноргестрелу для запобігання проліферації ендометрія. При заміні системи Мірена на нову її можна oдразу вводити у порожнину матки.

Систему Мірена слід видаляти обережно, потягнувши за нитки хірургічним пінцетом. Якщо нитки непомітні, а система знаходиться у порожнині матки, її можна вийняти за допомогою підходящого інструмента. Для цього може бути потрібно провести розширення цервікального каналу або вжити інших заходів. Введення чи видалення системи може супроводжуватися короткотривалим болем та кровотечею. Процедура може спровокувати вазовагальну реакцію або напад у жінок, хворих на епілепсію.

Після видалення систему Мірена слід перевірити та впевнитися, що вона видалена повністю. Під час складних видалень були зареєстровані поодинокі випадки, коли циліндр з гормоном проходив по горизонтальним плічкам, приховуючи їх усередині. Це не вимагає подальшого втручання якщо було встановлено, що видалена вся система. Вузлики горизонтальних плічок зазвичай не допускають повного відокремлення циліндра від Т-подібного корпусу.

При правильному введенні системи Мірена згідно з інструкцією вірогідність вагітності становить приблизно 0,2 % на рік, протягом 5 років кумулятивна вірогідність вагітності становить приблизно 0,7 %. Вірогідність вагітності може зростати у разі експульсії (виходу) системи або перфорації матки.

Інструкції щодо введення внутрішньоматкової системи з левоноргестрелом Мірена (20 мкг/24 год)

Підготовка пацієнтки перед введенням системи

• Провести гінекологічне обстеження жінки, щоб встановити розмір та положення матки, виявити, чи немає у пацієнтки гострих інфекційних захворювань статевих органів або інших протипоказань для використання системи Мірена, а також з метою виключення вагітності.
• Встановити вагінальне дзеркало так, щоб бачити шийку матки, та ретельно обробити шийку матки та піхву відповідним антисептичним розчином.
• Якщо потрібно, можна скористатися допомогою асистента.
• Захопити верхню губу шийки матки затискачем. При загині матки захопити нижню губу шийки матки затискачем. Як показує практика, цервікальний канал розпрямляється, якщо злегка потягти затискачем. Протягом процедури введення затискач залишається на місці, щоб підтримувати легкий натяг шийки матки проти сили штовхання під час введення.

Обережно переміщують зонд по порожнині матки до дна, щоб визначити напрям цервікального каналу та глибину порожнини матки (за результатами зондування) та щоб виключити наявність патологій матки (наприклад маткової перегородки, фібром підслизової оболонки) або наявність невидаленого внутрішньоматкового контрацептиву. Якщо цервікальний канал занадто вузький, рекомендується провести розширення каналу, при цьому можна застосувати анальгетики або провести парацервікальну блокаду.

Введення

1. Спершу повністю відкрити стерильну упаковку. Після цього використовувати стерильне обладнання та рукавички.

2. Штовхати повзун вперед у напрямку стрілки у найдальше положення для зарядження системи Мірена у трубку для введення.

ВАЖЛИВО! Не треба тягнути повзун донизу, оскільки це може призвести до передчасного вивільнення системи Мірена. Після вивільнення систему не можна зарядити у пристрій повторно.

3. Тримати повзун у найдальшому положенні та встановити верхній край фланця відповідно до глибини матки, визначеної за допомогою зонда.
 
4. Тримаючи повзун у найдальшому положенні, просувати пристрій для введення через цервікальний канал у матку, поки фланець не опиниться на відстані 1,5-2 см від шийки матки.

ВАЖЛИВО! Не потрібно штовхати пристрій для введення надто сильно. У разі необхідності розширити цервікальний канал.

5. Міцно тримати пристрій для введення та тягнути повзун до мітки для того, щоб розкрити горизонтальні плічки системи Мірена. Для повного розкриття необхідно почекати 5-10 секунд.
 
6. Просувати пристрій для введення обережно до дна матки, поки фланець не торкнеться шийки матки. Тепер система Мірена знаходиться у положенні біля дна матки.
 
7. Міцно утримуючи пристрій для введення в одному положенні, зняти його з системи Мірена, відвівши повзун повністю вниз. Обережно вивести пристрій для введення з матки, тримаючи повзун у найдальшому положенні. Обрізати нитки, залишивши зовні шийки матки приблизно по 2–3 см.
 
ВАЖЛИВО! При підозрі на те, що система встановлена у неправильному положенні, слід перевірити її розташування (наприклад, за допомогою ультразвукового дослідження). Видалити систему, якщо вона неправильно розташована у порожнині матки.

Вилучену систему не можна встановлювати вдруге. 

Видалення/заміна

Систему Мірена можна видалити, потягнувши затискачем за нитки.

Можна встановити нову систему Мірена одразу після видалення старої.

Особливості застосування

Суб’єктивні небажані ефекти можуть виникати в перші місяці після введення системи, зазвичай вони послаблюються з часом. Додатково до побічних реакцій, зазначених у розділі «Особливості застосування», у жінок, які застосовували систему Мірена, спостерігалися нижчевказані побічні реакції.

Дуже часті побічні реакції (що спостерігалися у більше ніж 10 % жінок) включають маткові/вагінальні кровотечі (в тому числі кровомазання), олігоменорею, аменорею, незначне збільшення фолікулів.

У жінок репродуктивного віку кількість днів кровомазання на місяць знижується поступово з дев’яти до чотирьох днів протягом перших шести місяців застосування. Після першого місяця застосування у 20 % жінок відмічаються тривалі кровотечі (більше восьми днів). У багатьох жінок після цього тривалість менструацій скорочується, і через три місяці застосування тривалі кровотечі спостерігалися тільки у 3 % жінок. У ході клінічних досліджень у 17 % жінок протягом першого року застосування системи спостерігалася аменорея тривалістю щонайменше три місяці.

При застосуванні системи Мірена як місцевої прогестогенової терапії у комбінації із замісною терапією естрогенами у більшості жінок спостерігається кровомазання та нерегулярні кровотечі протягом перших місяців лікування. Кровотечі та кровомазання поступово зменшуються і майже у 40 % жінок зовсім припиняються протягом останніх трьох місяців першого року застосування системи. У жінок у перименопаузі порушення менструальних кровотеч спостерігається частіше, ніж у жінок у постменопаузі.

Частота виявлення доброякісних кіст яєчника залежить від методу діагностики, що застосовується. У 7 % жінок, які застосовували систему, були діагностовані доброякісні кісти яєчника як побічна реакція. У більшості випадків збільшення фолікулів є безсимптомним і зникає спонтанно протягом трьох місяців.

У таблиці 3 представлено узагальнені дані щодо побічних реакцій за класами систем органів MedDRA. Їх частота базується на даних клінічних досліджень.

Таблиця 3. Побічні реакції

Для опису конкретної побічної реакції і пов’язаних станів використовувалися найбільш прийнятні терміни MedDRA.

* Ця частота базується на даних проспективного неінтервенційного когортного дослідження, яке показало, що годування груддю на момент установки системи та установка системи до 36 тижнів після пологів є незалежними факторами ризику перфорації (див. розділ «Особливості застосування»). Частота перфорацій становила «нечасто» у ході клінічних досліджень із застосуванням ВМС Мірена, які виключали жінок, що годували груддю.

Інфекції. Були повідомлення про випадки сепсису (включаючи сепсис, етіологічним чинником якого є стрептокок групи А) після введення внутрішньоматкових контрацептивів (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність, післяпологовий та перинатальний період. Якщо жінка із встановленою внутрішньоматковою системою завагітніла, існує підвищений відносний ризик позаматкової вагітності (див. розділ «Особливості застосування»).

Репродуктивна система та молочні залози. Про випадки раку молочної залози також повідомлялося у зв’язку із застосуванням ВМС (частота невідома; див. розділ «Особливості застосування»). 

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про небажані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дають змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які небажані побічні реакції.

Неможливе.

Зберігати при температурі не вище +30 °С в захищеному від вологи та прямого сонячного світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Внутрішньоматкова спіраль «Мірена» вважається одним із ефективних засобів контрацепції, оскільки вона поєднує в собі перевагу гормональної та внутрішньоматкової контрацепції.