Метотрексат-Тева розчин для ін'єкцій, 25 мг/мл, по 2 мл у флаконі

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин, який практично не містить видимих частинок.

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу – фермент, що сприяє перетворенню фолієвої кислоти у тетрагідрофолієву кислоту. Інгібування утворення тетрагідрофолату обмежує кількість моновуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів і перетворення дезоксіуридилату в тимідилат при синтезі ДНК, що спричиняє пригнічення процесів репарації та репродукції клітин.

Абсорбція. Після парентерального застосування метотрексат зазвичай повністю поглинається. Після ін'єкції пік концентрації метотрексату в сироватці досягається через 30-60 хвилин.

Розподіл. Після внутрішньовенного застосування інтерстиціальний обсяг розподілу становить приблизно 0,18 л/кг (18% маси тіла) та у стаціонарному стані – приблизно 0,4-0,8 л/кг (40-80% маси тіла).

Метотрексат повільно проникає в інтерстиціальні рідини, такі як плевральний випіт та асцит, після чого стабілізація плазмової концентрації метотрексату досягається через 6 годин. Метотрексат конкурує з редукованими фолатами за активний транспорт через клітинні мембрани. При сироватковій концентрації більше 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним шляхом, завдяки якому досягаються ефективні внутрішньоклітинні концентрації. У сироватці крові близько 50% метотрексату пов'язані з білками. Метотрексат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтичних концентраціях після прийому або парентерального застосування. Високі концентрації можуть бути досягнуті в цереброспінальній рідині під час інтратекального застосування.

Метаболізм. Після абсорбції метотрексат метаболізується в печінці і внутрішньоклітинно в поліглутаміновані форми, можуть знову бути перетвореними на метотрексат за допомогою ферментів гідролаз. Ці поліглутамати діють як інгібітори дигідрофолатредуктази та тимідилатсинтетази. Незначні кількості поліглутаматів метотрексату можуть залишатися у тканинах протягом довгих періодів часу. Зміст і тривалий ефект цих активних метаболітів різняться у різних клітинах, тканинах і пухлинах. При звичайній дозі незначна кількість може метаболізується у печінці у 7-гідроксиметотрексат. Накопичення цього неактивного метаболіту може стати важливим при лікуванні високими дозами. Водна розчинність 7-гідроксиметотрексат від 3 до 5 разів нижча, ніж оригінальної молекули. Період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у хворих, які лікувалися з приводу псоріазу, та при терапії новоутворень низькими дозами (менше 30 мг/м2). У пацієнтів, які отримують метотрексат у високих дозах, період напіввиведення становить 8-15 годин.

Екскреція. Виведення відбувається, перш за все, шляхом екскреції нирками та залежить від дози та шляху застосування. При внутрішньовенному введенні 44-100% дози виводиться у незміненому вигляді із сечею в межах 24 годин. 10% або менше дози виділяється із жовчю. Підтверджено шлунково-печінкову рециркуляцію метотрексату. Ниркова екскреція відбувається шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої екскреції. Нелінійна елімінація завдяки поглинанню при ренальній канальцевій реабсорбції спостерігалася у хворих на псоріаз при дозах 7,5-30 мг. Знижена функція нирок, як і супутній прийом лікарських засобів, що також підлягають канальцевій секреції (таких як слабкі органічні кислоти), можуть значно збільшити концентрацію метотрексату у сироватці крові. Відзначається кореляція між кліренсом метотрексату та кліренсом ендогенного креатиніну. Кліренс метотрексату суттєво змінюється і, як правило, зменшується при високих дозах. Було показано, що уповільнення кліренсу є одним із головних факторів, відповідальних за метотрексату. Метотрексата у нормальній тканині швидше залежить від тривалості експозиції, ніж від отриманої пікової концентрації. Якщо у пацієнта відзначається затримка елімінації внаслідок порушеної функції нирок, випоту в трансцелюлярну рідину або у зв'язку з іншою причиною, сироваткова концентрація метотрексату може залишатися високою протягом тривалого періоду часу.

Ризик токсичності при застосуванні високих доз або при затримці елімінації зменшується при застосуванні фолінату кальцію протягом останньої фази елімінації метотрексату з плазми. Щодо розчинності метотрексату в нирках, то при лікуванні високими дозами ризик преципітації вищий за рН <7. Тому при застосуванні високих доз метотрексату гіпергідратація та вилуження сечі рекомендуються для запобігання нефротоксичності. Фармакокінетичний контроль за концентрацією метотрексату в сироватці крові може бути корисним у разі спостереження за хворими зі збільшеним ризиком токсичності метотрексату та у разі потреби у корекції токсичних ефектів за допомогою прийому кальцію фолінату.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B A01.

Слід з обережністю поєднувати метотрексат з потенційно гепатотоксичними речовинами (такими як алкоголь, лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин, метамізол).

При комбінованій терапії метотрексатом та лефлуномідом частота розвитку панцитопенії та гепатотоксичних ефектів збільшується. Комбіноване лікування метотрексатом та ретиноїдами, наприклад, ацитретин або Етретинат, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю.

Пероральні антибіотики (включно тетрациклін, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектру дії, що не абсорбуються організмом, так звані кишкові антисептики) можуть зменшувати абсорбцію метотрексату або впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишківника або пригнічення бактеріального метаболізму.

Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфаніламіди, ципрофлоксацин та Цефалотин можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватися його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення та травневий тракт.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад, петлеві діуретики) та піразоли (фенілбутазон) можуть уповільнювати виведення метотрексату (знижуючи канальцеву секрецію метотрексату), внаслідок чого може зростати його концентрація у сироватці крові та посилюватись гематологічна токсичність. Ризик токсичних ефектів також зростає при комбінованому застосуванні метотрексату в низьких дозах та нестероїдних протизапальних препаратів або саліцилатів. Потенційна токсичність метотрексату особливо збільшується при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів та сечогінних препаратів. У ревматології зазвичай слід застосовувати комбінацію метотрексату у невеликих дозах із нестероїдними протизапальними засобами. Слід уважно спостерігати за станом хворого при одночасному застосуванні цих препаратів.

Пов'язаний з білками плазми крові метотрексат може витіснятися саліцилатами, нестероїдними протизапальними засобами (наприклад, фенілбутазоном), сульфаніламідами, гіпоглікемічними засобами, діуретиками, фенітоїном, барбітуратами, транквілізаторами, транквілізаторами, доксорубіцином, блеоміцином, циклофосфамідом, аміноглікозидами, алопуринолом, вінкрістином, гідрокортизоном, преднізоном, аспарагіназою та цитозином арабінозиду. Це призводить до підвищення рівня незв'язаного метотрексату у плазмі крові. При підвищенні концентрації у плазмі незв'язаного метотрексату можуть посилюватись токсичні гематологічні ефекти.

Не слід призначати нестероїдні протизапальні засоби до або під час лікування високими дозами метотрексату (10 мг метотрексату на тиждень). Зафіксовано летальні наслідки внаслідок тяжких гематологічних розладів та кровотечі, які пов'язані з одночасним призначенням високих доз метотрексату та деяких нестероїдних протизапальних засобів.

Слід обережно поєднувати високі дози метотрексату з потенційно нефротоксичними препаратами (цисплатин).

При одночасному застосуванні препаратів, які можуть спричинити побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень.

При застосуванні в комбінації з іншими цитостатичними препаратами можлива фармакодинамічна взаємодія, що виявляється у підвищенні терапевтичної активності та посиленні токсичності.

У пацієнтів, які проходять променеву терапію, можлива взаємодія з радіоактивними речовинами.

Пацієнтам, які приймають метотрексат, не слід проводити вакцинацію живими вакцинами. Частковий або повний захист забезпечується інактивованими вакцинами.

За рахунок можливого впливу на імунну систему застосування метотрексату може призвести до отримання некоректних результатів вакцинації та лабораторних тестів (імунологічні процедури для реєстрації імунної реакції).

Вітамінні розчини, що містять фолієву кислоту, можуть зменшити ефективність метотрексату, що системно застосовується. Високі дози фолінату кальцію можуть зменшити ефективність інтратекально введеного метотрексату. Недолік фолієвої кислоти може посилити токсичність метотрексату.

У деяких випадках повідомляли про потенціювання пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, лікованих метотрексатом у комбінації з антагоністами фолієвої кислоти (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендується застосування метотрексату у поєднанні з сульфаніламідами.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну.

Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, кофеінвмісні напої, чорний чай), оскільки це может зменшити ефективність метотрексату через можливу взаємодію метотрексату та метилксантинів.

Метотрексат підвищує рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, при застосуванні такої комбінації може виникнути необхідність корекції дози.

Комбінацію метотрексату з імуномодулюючими агентами слід застосовувати з обережністю, особливо при ортопедичній хірургії, коли підвищується сприйнятливість до інфекції.

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад, солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприн, циклоспорин) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу) може спостерігатися взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексат, що може супроводжуватися розвитком міалгії та тремору.

Під час комбінованого застосування з сульфасалазином дія може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (внаслідок чого може зростати частота побічних ефектів).

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом та флуклоксациліном, антиконвульсантами та 5-фторурацилом.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.

Засоби для анестезії на основі закису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком є ​​непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості, стоматит і, у разі інтратекального введення, тяжка прогнозована нейротоксичність. Хоча цей ефект можна зменшити шляхом введення фолінату кальцію, слід уникати одночасного застосування закису азоту та метотрексату.

Холестирамін може посилювати позанирковим виведення метотрексату за рахунок втручання у процес печінкової циркуляції.

Під час проведення променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток.

З огляду на те, що метотрексат може спричинити втомлюваність, сонливість, запаморочення, розлади зору, парез та геміпарез, препарат чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів необхідно проінформувати щодо необхідності дотримуватися обережності при початку терапії метотрексатом, а у разі наявності впливу необхідно уникати потенційно небезпечної діяльності, такої як керування автотранспортом або іншими механізмами.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у жінок

У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування та протягом не менше 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та виключити вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. У період лікування тести на вагітність необхідно проводити у разі клінічної необхідності (наприклад, після будь-якої перерви контрацепції).

Контрацепція у чоловіків

Немає даних щодо вмісту метотрексату в спермі. У дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку або викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Даних недостатньо для оцінки ризику виникнення вад розвитку або викидня після впливу більш високих доз на організм батька.

В якості запобіжного заходу, статево активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнерки рекомендується користуватися надійними методами контрацепції в період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми в період лікування або протягом 6 місяців після відміни метотрексату.

Вагітність

Застосування метотрексату за неонкологічними показаннями у період вагітності протипоказане. Якщо пацієнтка все ж таки завагітніє в період лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, її необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.

У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо в І триместрі. Була виявлена ​​тератогенна дія метотрексату, повідомляли про смерть плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу під час вагітності метотрексат підвищує ризик виникнення спонтанних абортів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

Спонтанні аборти були зареєстровані у 42,5% вагітних, які отримували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5% у пацієнток, які отримували інші препарати.
Знакові вроджені дефекти виникали у 6,6 % живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) у період вагітності, проти приблизно 4% живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо даних про застосування в період вагітності метотрексату в дозах 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних абортів та вроджених вад розвитку, зокрема при дозах, які зазвичай застосовують при застосуванні препарату за онкологічними показаннями.

При припиненні прийому метотрексату до зачаття повідомляли про нормальну вагітність.

При застосуванні за онкологічними показаннями метотрексат не слід вводити під час вагітності, зокрема протягом першого триместру вагітності. У кожному конкретному випадку необхідно зважити користь від лікування та можливий ризик для плода. Якщо препарат застосовувати у період вагітності або якщо пацієнтка, яка лікується метотрексатом, завагітніє, її необхідно поінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід.

Годування грудьми

Метотрексат виводиться у грудне молоко. Через можливість серйозних побічних реакцій у немовлят метотрексат протипоказаний у період годування груддю. Тому годування груддю під час лікування необхідно припинити.

Фертильність

Метотрексат впливає на сперматогенез та оогенез і може знижувати фертильність. Повідомлялося, що метотрексат може спричинити олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея. У більшості випадків ці ефекти виявляються зворотними після припинення терапії.

При застосуванні метотрексату за онкологічними показаннями жінкам, які планують вагітність, рекомендується звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії, оскільки метотрексат може бути генотоксичним.

Препарат можна застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз, нейролейкоз та неходжкінські лімфоми, тільки у складі комбінованої терапії. Застосування препарату для лікування дітей віком до 3 років не рекомендоване, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки застосування терапії цій групі пацієнтів.

Трофобластичні пухлини (хоріокарцинома, хоріоаденома, міхурове занесення),

гострий лімфобластний лейкоз,

нейролейкоз,

остеосаркому,

неходжкінська лімфома,

лімфома Беркітта,

запущений рак голови та шиї,

рак молочної залози,

запущені стадії грибоподібного мікозу,

важкі форми псоріазу,

Важкі випадки ревматоїдного артриту.

• Підвищена чутливість до компонентів препарату,
• період вагітності (при застосуванні за неонкологічними показаннями) та годування груддю,
• незадовільний стан харчування, значні порушення функції печінки (рівень білірубіну 85,5 мкмоль/л),
• значні порушення функції нирок (кліренс креатиніну <20 мл/хв),
• порушення системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія),
• зловживання алкоголем,
• легкова токсичність, спричинена дією метотрексату,
• тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або СНІД),
• імунодефіцитний синдром (при застосуванні у пацієнтів з псоріазом або ревматоїдним артритом),
• стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту,
• вакцинація живими вакцинами під час лікування метотрексатом.

Дози та тривалість лікування встановлюються індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, переносимості препарату. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід застосування метотрексату та розуміє ризики, пов'язані із застосуванням метотрексату.

Розчин для ін'єкцій Метотрексат-Тева не містить жодних антимікробних консервантів і тому не може бути використаний з того самого флакона для застосування наступних доз.

Трофобластичні пухлини. Для пацієнтів, у яких немає метастазів або трофобластичних пухлин з метастазами не становить ризику, щоденна доза становить 15-30 мг протягом 5 днів. Такі курси в разі потреби слід повторювати 3-5 разів із перервою в 1 і більше тижнів.

Для пацієнтів з високим ризиком розвитку трофобластичних пухлин часто призначають комбіновану терапію, що включає 300 мг/м2 метотрексату, а потім – фолієву кислоту.

Ефективність терапії оцінюється за показниками концентрації хоріонічного гонадотропіну в сироватці.

Гострий лімфобластний лейкоз. Метотрексат застосовувати у складі комплексної терапії при гострому лімфобластному лейкозі в дозі 15-30 мг/м2 внутрішньом'язово або внутрішньовенно раз на тиждень. Гострий лімфобластний лейкоз у дітей лікують шляхом проведення протокольної хіміотерапії. Лікувальний протокол складається з протоколів індукції, консолідації та реіндукції та регулюється відповідним наказом регуляторного органу країни.

Нейролейкоз. Препарат вводити інтратекально, з інтервалом щонайменше 1 тижня. Максимальна концентрація при інтратекальному введенні становить 1 мг/мл. Можна розводити розчином 0,9% хлориду натрію. Дозування препарату при інтратекальному введенні: дітям від 3 років – 12 мг.

Для дорослих доза не повинна перевищувати 15 мг. Лікування продовжувати до нормалізації цитології спинномозкової рідини, після чого рекомендується додаткове введення ще 1 дози, а потім переходити на профілактичні дози, які за величиною збігаються з лікувальними, а за інтервалами – суворо індивідуальні.

Остеосаркому. При лікуванні остеосаркоми препарат застосовувати у високих дозах (8-12 г/м2) у комбінації з іншими цитостатичними препаратами з подальшою терапією із застосуванням фолієвої кислоти (див. Пункт «Високі дози метотрексату»).

Лімфоми (в т.ч. лімфома Беркітта). На I-II стадії захворювання метотрексат у деяких випадках забезпечує тривалу ремісію навіть при прийомі внутрішньо. На ІІІ стадії метотрексат застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Лікування всіх стадій потребує кількох курсів терапії з перервою 7-10 днів. Доза метотрексату у складі комплексної терапії становить 0,625-2,5 мг/кг на добу. Дітям з неходжкінською лімфомою препарат застосовувати за схемою лікування гострий лімфобластний лейкоз.

Рак голови та шиї. При монотерапії вводити 40 мг/м2 1 раз на тиждень до настання терапевтичного ефекту. Кальціумфолінат не застосовувати.

Рак молочної залози. Метотрексат вводити у дозі 10-60 мг/м2, при поширених формах раку, як правило, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Такі ж режими застосовувати для ад'ювантної терапії після мастектомії та/або променевої терапії.

Грибоподібний мікоз. Метотрексат призначати внутрішньом'язово в дозі 50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг 2 рази на тиждень.

У половині випадків терапія із застосуванням метотрексату призводила до клінічної ремісії. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого та гематологічними показниками.

Псоріаз. Лікування псоріазу у жінок слід розпочинати відразу після закінчення менструального циклу. За тиждень до початку терапії із застосуванням метотрексату слід ввести пробну дозу 5-10 мг парентерально для визначення ідіосинкратичних реакцій у пацієнтки.

Для дорослих схема дозування така: 10-25 мг внутрішньом'язово або внутрішньовенно на тиждень. Дозу підвищувати поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту, починати зниження дози до мінімальної ефективної. Оптимальний результат у більшості пацієнтів досягається через 2-3 місяці, а покращення настає через 4 тижні лікування. Відміна препарату призводить до рецидиву симптомів протягом періоду від 2 тижнів до 6 місяців.

Ревматоїдний артрит. При застосуванні метотрексату або початкова доза пацієнтів становить 10 мг на тиждень. У разі потреби це дозування метотрексату можна поступово збільшувати на 2,5 мг щотижня до досягнення максимальної дози 25 мг. При подальшому збільшенні дози слід дотримуватись одного режиму інтервалів – приблизно 6 тижнів. За тиждень до початку терапії метотрексатом необхідно призначити пробну дозу 5-10 мг парентерально для визначення ідіосинкразії у пацієнта.

У більшості пацієнтів покращення спостерігається через 4-6 тижнів. Через 6 місяців досягається клінічний результат терапії, після якого іноді необхідно коригувати дози для підтримання оптимального клінічного результату.

Після припинення терапії може настати рецидив ревматоїдного артриту.

При лікуванні псоріазу та ревматоїдного артриту метотрексат слід застосовувати лише 1 раз на тиждень. Помилки дозування при застосуванні метотрексату можуть спричинити серйозні побічні реакції, у тому числі смерть. Слід уважно прочитати цей розділ інструкції щодо застосування лікарського засобу.

Високі дози метотрексату. Принаймні за 24 години до введення метотрексату необхідно призначити гідрокарбонат натрію всередину 1 г кожні 4-6 годин. Введення слід продовжувати протягом 24 годин після введення останньої дози фолієвої кислоти. До початку терапії метотрексатом рівень рН у сечі має бути вищим за 7,5, КК – перевищувати 60 мл/хв та вміст креатиніну у сироватці крові – менше 120 мкмоль/л. Діурез повинен перевищувати 2000 мл/м2/добу.

Дозування метотрексату варіює від 200 мг/м2 до 12000 мг/м2. Таке дозування можна призначати внутрішньовенно у концентрації від 2,5 до 25 мг/мл, у 0,9% розчині натрію хлориду від 100 мл до 1 л відповідно. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 6 годин відповідно. Протягом 24 годин після проведення такої терапії слід розпочати терапію із застосуванням кальцію фолінату для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Дозування кальцію фолінату залежить від дози метотрексату. Стандартна терапія включає 15 мг кальцію фолінату кожні три години протягом перших 24 годин, а потім - 15 мг кальцію фолінату перорально кожні шість годин протягом наступних 24 годин. Якщо концентрація метотрексату в плазмі крові менша за 10-7 моль/л, терапію Кальціумфолінат можна припиняти. У разі високого вмісту креатиніну у сироватці крові або у разі низького кліренсу креатиніну слід збільшити дозування кальцію фолінату. Альтернативна схема відновної терапії включає призначення кальцію фолінату в дозі 5% від загальної дози метотрексату, призначеної пацієнту (максимальна доза кальцію фолінату становить 500 мг), в 200 мл 0,9% розчину натрію хлориду протягом 2 годин. 24 години після початку введення метотрексату. Після цього призначати 15 мг фолінату кальцію перорально кожні 6 годин протягом 3 днів.

Зміна дозування.

Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів знижується в перший день терапії, дозування метотрексату при стандартній терапії з дозуванням 40 мг/м2 потрібно змінити відповідно до нижченаведеної схеми у розрахунку на найнижчий показник.

Якщо кількість лейкоцитів становить 2500-3500 на мм3 та/або кількість тромбоцитів становить 75000-125000 на 1 мм3, слід припинити лікування на тиждень. Якщо показники крові нормалізуються, лікування можна продовжити. Якщо показники крові не нормалізуються, слід зменшити дозу препарату.

Метотрексат не слід призначати пацієнтам, у яких кліренс креатиніну менше 60 мл/хв. У разі токсичної дії на печінку лікування слід припинити.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнти з нирковою недостатністю потребують зниження дози. Дозу скоригувати так:

Пацієнти з порушенням функції печінки

Метотрексат слід призначати з великою обережністю, або зовсім не призначати для пацієнтів з клінічно значними готівкою або наявними захворюваннями печінки, особливо якщо вони пов'язані з надмірним споживанням алкоголю. Застосування метотрексату протипоказане, якщо рівень білірубіну складає. 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (див. Розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з накопиченням патологічної рідини

Виведення метотрексату знижується у пацієнтів із накопиченням патологічної рідини (рідини третього простору), наприклад з асцитом або гідротораксом, які можуть призвести до збільшення періоду напіввиведення метотрексату з плазми та виникнення несподіваної токсичності. Перед початком терапії метотрексатом слід провести дренування плеврального випоту та асциту. Дозу метотрексату необхідно зменшити відповідно до сироваткової концентрації метотрексату.

Пацієнти похилого віку

Для пацієнтів похилого віку необхідно розглядати можливість зниження дози через зниження функції печінки та нирок, а також зниження запасів фолатів, яке відбувається зі збільшенням віку людини.

Особливості застосування

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої ​​токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик важких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати про можливі ускладнення та рекомендовані заходи.

Припинення прийому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.

Обов'язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.

У пацієнтів з патологічним накопиченням рідини в порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату з плазми крові збільшується.

Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. За наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування на початок лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не слід застосовувати.

Кров та лімфатична система

Метотрексат може пригнічувати гемопоез, викликаючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.

Під час лікування пухлинних захворювань терапію метотрексатом слід продовжувати, лише якщо потенційна користь переважує ризик важкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові та шкірні кровотечі. Під час тривалої терапії у пацієнтів похилого віку спостерігали мегалобластну анемію.

Метотрексат не слід застосовувати за наявності виразкової хвороби або виразкового коліту (див. розділ «Протипоказання»).

Після лікування лікарськими засобами з кумулятивною мієлотоксичністю або після застосування променевої терапії, що вплинуло на функціонування кісткового мозку, слід враховувати порушення роботи кісткового мозку, а саме підвищення чутливості кісткового мозку до терапії метотрексатом із посиленим пригніченням гемопоетичної системи. При проведенні тривалої терапії із застосуванням метотрексату потрібне проведення біопсії кісткового мозку.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може спричинити біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).

Функція печінки

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування не слід без крайньої необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити споживання алкоголю.

Метотрексат може спричинити гострий гепатит та хронічний, з можливим летальним кінцем, печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай лише після тривалого застосування. Часто спостерігається стійке підвищення активності печінкових ферментів, зазвичай є тимчасовим та безсимптомним і не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки.

Метотрексат може призвести до реактивації інфекції гепатиту В або її ускладнення, або загострення гепатиту C з летальним кінцем у деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату. Тому пацієнтам із гепатитом B або С в анамнезі слід проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізуючий лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію.

Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на фоні терапії із застосуванням метотрексату без попереднього підвищення активності трансаміназ.

Функція нирок

Через зниження екскреції метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. розділ «Спосіб ін.імена та дози»).

Під час лікування метотрексатом функції нирок може погіршуватися, що супроводжується збільшенням рівнів певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечової кислоти у сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях.

Порушення, що призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть посилювати токсичну дію метотрексату за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У цих випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом слід припинити до зникнення симптомів.

З боку шлунково-кишкового тракту

Порушення є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичну дію метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У разі подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів. Дуже важливо виявити пацієнтів з можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсична дія метотрексату може бути необоротною. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу і вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, інакше можливий геморагічний ентерит та летальний кінець через перфорацію стінки кишечника.

У разі блювання з домішкою крові, чорного кольору випорожнення або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід скасувати.

Нервова система

Після введення метотрексату у пацієнтів, яким проводилася краніальна променева терапія, спостерігалась лейкоенцефалопатія.

Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалася у пацієнтів, яким проводилося повторне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної променевої терапії.

Є дані, що комбіноване застосування краніального опромінення одночасно з інтратекальним введенням метотрексату підвищує частоту розвитку лейкоенцефалопатії (див. також розділ «Побічні реакції»).

Після інтратекального введення метотрексату слід спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак нейротоксичності (порушення нервової системи, наприклад, менінгіт, минучий або постійний параліч або енцефалопатія).

Випадки важких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми та інсульту спостерігалися у підлітків та молодих пацієнтів, які отримували метотрексат у поєднанні з цитарабіном.

Під час терапії метотрексатом у високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може виявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локальні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) та аномальні рефлекси. Точної причини не встановлено.

Функція легенів

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів із порушенням функції легень.

Легкові ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмо , можуть свідчити про потенційно небезпечну і, можливо, летальну поразку. Захворювання легенів, викликані метотрексатом, який завжди є повністю оборотними. Захворювання легень, спричинені метотрексатом, такі як пневмоніт, можуть починатися раптово і на будь-якому етапі терапії, не завжди проходять повністю, і спостерігалися при застосуванні метотрексату всіма терапевтичними дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиж). Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматичних та подібних показаннях. Це також може бути пов'язане з васкулітом та іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати експрес-тестів при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

Токсична дія на шкіру.

Повідомлялося про розвиток тяжких, іноді з летальним кінцем, шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Псоріатичні ураження можуть загострюватися після УФ-опромінення при супутній терапії метотрексатом. Під час терапії метотрексатом існує ризик виникнення променевого дерматиту та сонячних опіків (рецидив побічних ефектів променевої терапії).

Імунна система

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, у тому числі плазмоклітинна пневмонія, можуть призвести до летального результату. За наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід приймати до уваги можливість наявностіплазмоклітинних пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію та впливати на результати імунологічних тестів. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів із прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам із синдромами імунодефіциту, які очевидні чи підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями, які викликають вітряну віспу та оперізуючий лишай.

Новоутворення

У пацієнтів із швидкозростаючими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може спричинити синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви цих ускладнень.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які отримують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

У разі проведення променевої терапії на фоні прийому метотрексату підвищується ризик некрозу м'яких тканин або кісток.

Препарати фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та підвищення активності печінкових ферментів).

Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B12, оскільки застосування фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B12, особливо у осіб старше 50 років.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролювати з метою негайного виявлення токсичних ефектів.

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, активності печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки крові, аналіз на виявлення гепатиту (A, B, C), а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки та функціональні ниркові тести. За наявності клінічних показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту. У разі підозри на захворювання легень (наприклад, інтерстиціальна пневмонія) слід проводити перевірку функції легень, особливо за наявності результатів попередньо проведених аналізів.

Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії, необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату (див. також розділ «Передозування»). Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексатом. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, дегідратацію, зниження рН сечі, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилася попередня терапія цисплатином, або пацієнти з порушенням функції нирок мають підвищений ризик збільшення або повільного зниження рівнів метотрексату в сироватці крові. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

У деяких пацієнтів можливе також уповільнене виведення метотрексату без зазначених вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки її збільшення може призвести до необоротної токсичності метотрексату.

Під час введення метотрексату в дозі 100 мг/м2 ППТ слід проводити захисну терапію Кальціумфолінат. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфузії слід застосовувати різні дози кальцію фолінату для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну захисну терапію Кальціумфолінат слід розпочинати протягом 42-48 годин після введення метотрексату. Отже, слід контролювати рівень метотрексату мінімум через 24, 48 та 72 години і, у разі потреби, продовжувати контролювати для визначення тривалості захисної терапії Кальціумфолінат.

Під час терапії метотрексатом необхідно проводити повний аналіз крові з диференціальним аналізом крові, включаючи підрахунок тромбоцитів та лейкоцитів (щодня або щотижня).

До початку комбінованої терапії, включаючи прийом метотрексату у високих дозах, кількість лейкоцитівтромбоцитів повинна бути вище мінімальних значень, зазначених у відповідному протоколі лікування (лейкоцити від 1000 до 1500/мкл, тромбоцити від 50000 до 100000/мкл).

Максимальне зниження рівня циркулюючих лейкоцитів, гранулоцитів нейтрофілів та тромбоцитів зазвичай спостерігається через 5-13 днів після введення метотрексату (феномен рикошету відзначається через 14-28 днів). Іноді реєструють два максимальні зниження рівня лейкоцитів та гранулоцитів нейтрофілів, перше – через 4-7 днів, а друге – через 12-21 день з наступним феноменом рикошету.

Регулярно слід проводити функціональні ниркові та печінкові проби, а також аналіз сечі.

Повідомлялося про транзиторне підвищення рівня трансаміназ (до 2-3 разів вище за верхню межу норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичної дії, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, наявний фіброз можна визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, цироз печінки.

Слід контролювати рівень креатиніну, сечовини та електролітів, особливо при застосуванні метотрексату у високих дозах, на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії. 

Якщо є ознаки порушення функції нирок (виражені побічні ефекти попередньої терапії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Лікування метотрексатом у високих дозах слід проводити тільки якщо рівень креатиніну знаходиться в межах норми.

Якщо рівень креатиніну збільшується, дозу слід зменшити. У разі підвищення рівня креатиніну у сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які мають можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих похилого віку). Це особливо важливо у випадку супутньої терапії препаратами, що знижують виведення метотрексату, несприятливо впливають на нирки (зокрема НПЗЗ) або на систему кровотворення.

Під час проведення інфузії метотрексату слід контролювати секрецію сечі та pH сечі. Для зниження ниркової токсичності та попередження розвитку ниркової недостатності при лікуванні високими дозами метотрексату слід внутрішньовенно вводити достатню кількість рідини та підлужувати сечу (рН сечі ≥ 7).

Щодня слід проводити обстеження ротової порожнини та горла для виявлення змін слизових оболонок.

Слід проводити ретельний контроль стану пацієнта у разі попередньої інтенсивної променевої терапії, погіршення загального стану, а також у підлітків або пацієнтів похилого віку.

Чаще слід перевіряти стан на початку лікування, при корекції дози або у разі підвищеного ризику збільшення рівня метотрексату (наприклад, дегідратація, порушення функції нирок, додаткові супутні лікарські засоби або збільшення кількості супутніх лікарських засобів, таких як нестероїдні протизапальні засоби). /p>

Застосування для дітей

При застосуванні метотрексату дітям та підліткам слід дотримуватися обережності та використовувати відповідні спеціально розроблені для дітей протоколи лікування. У дітей із гострим лімфобластним лейкозом тяжка нейротоксичність може спостерігатися після лікування помірно високими дозами (1 г/м2 ППТ) метотрексату. Він часто розглядається як генералізований або осередковий епілептичний напад. У симптоматичних хворих при діагностичній візуалізації зазвичай спостерігалася лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Під час лікування пацієнтів похилого віку необхідна особлива обережність. Пацієнти слід регулярно спостерігати виявлення ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів похилого віку не повністю вивчена. Дозу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Дозу знизити з огляду на літній вік. Для пацієнтів похилого віку (старше 55 років) було розроблено частково модифіковані протоколи, наприклад, для лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Репродуктивна функція

Повідомлялося, що метотрексат може викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорея під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припинення, що може призвести до порушення фертильності, викликаючи порушення овогенезу та сперматогенезу під час лікування. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом.

Тератогенність - репродуктивний ризик

Метотрексат викликає ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Ітак, лікар повинен попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку плода (див. розділ «Побічні реакції»). Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Застосування чоловіків

Метотрексат може виявляти генотоксичність. Тому чоловіки повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами в період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до серйозного та потенційно необоротного порушення сперматогенезу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шляхом розведення метотрексату «Ебеве» 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 10% розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізично та хімічно стабільними протягом не менше 24 годин при зберіганні у захищеному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (20-25 °C).

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу після приготування.

Це лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто, по суті, є таким, що не містить натрію.

Частота виникнення та тяжкість побічних реакцій залежать від дози та частоти застосування метотрексату. Оскільки важкі побічні реакції можуть виникати навіть за низьких доз, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу або припинити терапію та вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом відновлюється, його слід продовжувати обережно при ретельній оцінці необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.

З огляду на наявність онкологічного захворювання, супутнє лікування та фонові захворювання, дуже складно визначити, наскільки певні побічні реакції пов'язані з цим лікарським засобом.

Інфекції та інвазії: пневмонія, оперізувальний лишай, опортуністичні інфекції (іноді з летальним результатом), сепсис, цитомегаловірусна інфекція, цистити, вагініти, підвищення сприйнятливості до інфекцій, сепсис, , гістоплазмоз, криптококоз, герпесний гепатит, дисемінований простий герпес, фурункульоз.

Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): лімфома, лімфопроліферативні порушення (окремі випадки розвитку лімфом та інших лімфопроліферативних порушень, які зникали у ряді випадків після припинення терапії).

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія та/або тромбоцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, мегалобластна анемія, апластична анемія, нейтропенія, лімфадепатія оборотні), еозинофілія, порушення функції кровотворення. Першими ознаками таких загрозливих для життя реакцій можуть бути: лихоманка, біль у горлі, виразки слизових оболонок ротової порожнини, грипоподібний синдром, втома, носові кровотечі та крововиливи в шкіру. При значному зниженні вмісту формених елементів крові подальшу терапію із застосуванням метотрексату слід скасувати негайно.

З боку імунної системи: алергічні реакції, гіпогаммаглобулінемія, анафілактичні реакції, у тому числі анафілактичний шок, імуносупресія, алергічний васкуліт.

З боку метаболізму: цукровий діабет.

З боку психіки: порушення настрою, депресія, сплутаність свідомості, безсоння.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення типу вертиго, сонливість, стомлюваність, незвичайні відчуття в області черепа, важкі розлади зору, апатія, сплутаність свідомості, депресія, зміни настрою, тимчасові когнітивні порушення , розлади мови (зокрема дизартрія, афазія), порушення чутливості, геміпарез, парези, судоми, лейкоенцефалопатія / енцефалопатія, біль, м'язова астенія, парестезії / гіпестезія, зміни відчуття смаку (металевий присмак), менінгізм (менінгізм) менінгіт
при внутрішньовенному введенні відзначається лейкоенцефалопатія у пацієнтів з остеосаркомою та у хворих, які отримували краніоспінальну променеву терапію; гострі неврологічні синдроми (аномальна поведінка, фокальні сенсомоторні порушення та аномальні рефлекси) спостерігаються у пацієнтів, які застосовують високі дози метотрексату; при інтратекальному введенні спостерігаються хімічний арахноменінгіт (з такими симптомами як біль голови, біль у спині, ригідність потиличних м'язів, підвищення температури тіла); парези, зазвичай тимчасові, параплегія, що вражає один або більше нервів спинного мозку, лейкоенцефалопатія (яка супроводжується сплутаністю свідомості, ажитацією, сонливістю, атаксією, деменцією та іноді сильними судомами) мієлопатія.

З боку органу зору: подразнення очей, порушення зору, нечіткість зору, кон'юнктивіт, минуща сліпота, втрата зору, ретинопатія.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбофлебіт, тромбоз судин головного мозку, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки ока, емболію пери .

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння: інтерстиціальний альвеоліт / пневмоніт (часто з еозинофілією) з легеневими ускладненнями і пов'язані з ними летальні випадки (незалежно від дози та тривалості лікування метотрексатом): типовими симптомами можуть бути загальне захворювання, сухий дратівливий кашель, задишка, може прогресувати грудей, лихоманка (при підозрі розвитку таких ускладнень лікування метотрексатом слід негайно припинити та виключити можливість інфекцій (у тому числі пневмонії)) легеневий фіброз, задишка, плеврит, альвеоліт, гострий набряк легенів, носові кровотечі, плевральний випот, фаринг , реакції, подібні до бронхіальної астми з кашлем, задишкою, порушенням результатів тестів для визначення легеневої функції; інфекції, у тому числі пневмонія, інтерстиціальна плазмоклітіна пневмонія, викликана Pneumocystis carinii, та інші інфекційні захворювання легень, хронічні обструктивні захворювання легень, синдром, який проявляється плевральним болем та потовщенням плеври. Повідомлялося про випадки легеневої альвеолярної кровотечі при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями.

З боку травного тракту: втрата апетиту, анорексія, диспепсія, запалення та виразки слизової оболонки рота та горла (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), гінгівіт, стоматит, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин після введення метотрексату), гематемезис, шлунково-кишкові виразки та кровотечі, ентерит, біль у животі, мелений, синдром мальабсорбції, токсичний мегаколон.

З боку травної системи: значне підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ, AСТ), підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, гепатотоксичність, фіброз та цироз печінки (виникає часто, незважаючи на регулярне спостереження, нормальні значення ферментів печінки), діабетичний метаболізм, стеатоз печінки, жирова дистрофія печінки, гострий гепатит, рецидиви хронічного гепатиту, гостра дегенерація печінки, герпетичний гепатит, печінкова недостатність, атрофія печінки, некроз печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, еритема, еритематозні висипання, свербіж, кропив'янка, виразки, підвищена світлочутливість, посилена пігментація шкіри, аномальна пігментація, випадання волосся, алопеція, екхімози, телеан , акне, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайелла) , синдром Стівенса-Джонсона, раптовий псоріаз, мультиформна еритема, раптове збільшення кількості ревматоїдних вузлів у пацієнтів з ревматоїдним артритом, оперізуючий герпес, ран, поява псоріатичних бляшок, петехії, утворення виразок у хворих на псоріаз, посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз, нокардіозний, гістоплазмовий та криптококовий мікоз, дисемінований простий герпес, алергічний васкуліт, дераден

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія, остеопороз, стресові переломи, остеонекроз щелепи (вторинний до лімфопроліферативних розладів).

З боку сечовивідної системи: запалення та виразки сечового міхура, порушення функції нирок, порушення сечовипускання, тяжка нефропатія або ниркова недостатність, азотемія, дизурія, гематурія, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: порушення овогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, тимчасова олігоспермія, порушення менструального циклу та вагінальні виділення, безпліддя, викидні, відхилення в розвитку плода, пригнічення спероген , запалення піхви, втрата лібідо, виділення з піхви, гінекомастія .

Інші: місцеві пошкодження (формування стерильного абсцесу, ліподистрофія) у місці введення при або підшкірному застосуванні, відчуття печіння в місці ін'єкції, некроз, мукозит, підвищена стомлюваність, озноб, погане самопочуття, лихоманка, набряк, погіршення загоєння ран, раптова смерть.

Лабораторні дослідження: підвищені рівні печінкових ферментів, зниження рівня сироваткового альбуміну.

Ушкодження, отруєння, процедурні ускладнення: маршева стопа, повторна поява симптомів хвороб при радіаційних або сонячних опіках шкіри в анамнезі.

Симптомами передозування є посилення однієї або більше побічних реакцій. Токсичні ефекти стають виразнішими у пацієнтів, які отримують тривалу терапію.

Спостерігаються переважно симптоми, пов'язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи.

Симптомами є лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, пригнічення функції кісткового мозку, мукозит, стоматит, виразкові ураження слизових оболонок порожнини рота, нудота, блювота, виразкові ураження шлунково-кишкового тракту. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутніми. Є повідомлення про летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Специфічним антидотом метотрексату є фолінат кальцію.

У разі випадкового передозування кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі, рівну або вище дозу метотрексату, не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Потім вводити ще кілька доз кальцію фолінату, поки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10-7 моль/л.

Інтратекальне передозування лікується негайною люмбальною пункцією з наступною вентрикулолюмбальною перфузією та системною терапією із застосуванням фолієвої кислоти. У разі потреби можна вжити загальних підтримуючих заходів та провести переливання крові.

При значному передозуванні необхідна гідратація та вилужування сечі, для попередження осадження метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз та перитонеальний діаліз не покращує виведення метотрексату. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів з високою проникністю («high-flux»).

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Метотрексат-Тева до складу входить метотрексат, який є антагоністом фолієвої кислоти, конкурентно інгібує дегідрофолатредуктази - фермент, що сприяє перетворенню фолієвої кислоти на тетрагідрофолієву кислоту. Інгібування утворення тетрагідрофолату обмежує кількість одновуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів та перетворення дезоксиуридилату в тимідилат при синтезі ДНК, спричиняє пригнічення процесів репарації та репродукції клітин.