Мабтера розчин 1400 мг/11.7 мл №1

По 1400 мг/11,7 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:препарат являє собою прозору або опалесцентну рідину, безбарвну або жовтуватого кольору.

Механізм дії

Ритуксимаб - це отримане за допомогою генної інженерії химеричне моноклональне антитіло миші/людини, що являють собою глікозильований імуноглобулін з послідовністю постійних ділянок людського IgG1 та перемінних ділянок з легких та важких ланцюгів мишей. Антитіла виробляються суспензією культури клітин ссавців (яєчників китайських хом’ячків) і очищуються за допомогою афінної хроматографії та іонного обміну, в тому числі специфічної вірусної інактивації та методик вилучення.

Препарат Мабтера® для підшкірного введення містить рекомбінантну гіалуронідазу людини (rHuPH20), фермент, який використовується для підвищення дифузії і всмоктування речовин при їх одночасному підшкірному введенні.

Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, що являє собою неглікозильований фосфопротеїн, розміщений на клітинах-попередниках В-лімфоцитів (пре-В) та зрілих В-лімфоцитах. Антиген експресується на понад 95% усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 знайдено як на нормальних, так і на злоякісних В-клітинах, але він відсутній на гемопоетичних стовбурових клітинах, на попередниках В-клітин, нормальних клітинах плазми крові чи інших здорових тканинах. Цей антиген не інтерналізується при зв’язуванні з антитілами і не мігрує з поверхні клітини. СD20 не циркулює у плазмі крові у вигляді вільного антигену і, таким чином, не конкурує з антитілом за зв’язування.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном СD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc здатний набувати функцій імунного ефектора і брати участь у лізисі В-клітини. Ймовірний механізм опосередкованого ефектором клітинного лізису включає комплементзалежний цитотоксичний вплив, зумовлений зв’язуванням C1q, а також антитілозалежний клітинний цитотоксичний вплив, опосередкований одним чи декількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та природних клітин-кілерів (NK-клітин). Доведено також, що ритуксимаб, зв’язуючись з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, викликає смерть клітин шляхом апоптозу.

Після введення першої дози препарату Мабтера® кількість периферичних В-клітин зменшувалась до рівня нижче нормального. У пацієнтів, які отримують лікування з приводу злоякісних новоутворень крові, поновлення кількості В-клітин відбувається протягом 6 місяців після лікування, повернення до нормального рівня досягається протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому до 23 місяців після індукційної терапії). У пацієнтів з ревматоїдним артритом раптове виснаження В-клітинної популяції у периферичній крові спостерігалось після двох інфузій 1000 мг препарату Мабтера®, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичній крові починала зростати з тижня 24, а ознаки поновлення популяції спостерігались у більшості пацієнтів до тижня 40 незалежно від того, застосовувався препарат Мабтера® у вигляді монотерапії чи в комбінації з метотрексатом.

Iмуногенність

Дані програми розробки препарату Мабтера® для підшкірного введення свідчать, що утворення антитіл до ритуксимабу після підшкірного введення є порівнянним з таким, що спостерігається після внутрішньовенного введення. В дослідженні SABRINA (BO22334) частота індукованого/посиленого лікуванням утворення антитіл до ритуксимабу в групі підшкірного введення була низькою і подібною до такої в групі внутрішньовенного введення (1,9% проти 2% відповідно). Частота індукованого/посиленого лікуванням утворення антитіл до rHuPH20 становила 8% в групі внутрішньовенного введення у порівнянні з 15% в групі підшкірного введення, і у жодного з пацієнтів з позитивними результатами тестування на антитіла до rHuPH20 не були виявлені нейтралізуючі антитіла.

Загальна кількість пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до rHuPH20, загалом залишалась однаковою під час періоду спостереження в обох когортах. Клінічне значення розвитку антитіл до ритуксимабу або антитіл до rHuPH20 після лікування препаратом Мабтера® для підшкірного введення невідоме.

Не спостерігалося очевидного впливу наявності антитіл до ритуксимабу або антитіл до rHuPH20 на безпеку та ефективність.

Всмоктування

Фармакокінетика ритуксимабу після підшкірного введення однієї дози препарату Мабтера® 375 мг/м2, 625 мг/м2 і 800 мг/м2 була порівнянна з такою після внутрішньовенного введення препарату Мабтера® у дозі 375 мг/м2 у пацієнтів з фолікулярною лімфомою. Після підшкірного введення ритуксимаб всмоктується повільно і досягає максимальної концентрації приблизно через 3 дні після введення. На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу абсолютна біодоступність становила 71%. Експозиція ритуксимабу збільшувалася дозопропорційно при підшкірному введенні препарату у дозі від 375 мг/м2 до 800 мг/м2. Такі фармакокінетичні параметри, як кліренс, об’єм розподілу і період напіввиведення, були порівнянними для обох форм випуску препарату Мабтера®.

Дослідження ВР22333 (SparkThera)

Двостадійне дослідження фази Іb було проведено з метою вивчення фармакокінетики, безпеки і переносимості підшкірної форми випуску препарату Мабтера® при застосуванні пацієнтам з фолікулярною лімфомою як складової підтримувальної терапії. Під час стадії 2 препарат Мабтера® для підшкірного введення застосовували у фіксованій дозі 1400 мг під час підтримувальної терапії після щонайменше одного курсу лікування препаратом Мабтера® для внутрішньовенного введення пацієнтам з фолікулярною лімфомою, які відповіли на попередню індукційну терапію препаратом Мабтера® для внутрішньовенного введення.

Порівняння прогнозованої середньої максимальної концентрації препарату Мабтера® для підшкірного введення і препарату Мабтера® для внутрішньовенного введення наведено у таблиці 1.

Таблиця 1. Дослідження ВР22333 (SparkThera): всмоктування - фармакокінетичні параметри препарату Мабтера® для підшкірного введення у порівнянні з препаратом Мабтера® для внутрішньовенного введення

Середній час досягнення максимальної концентрації (Тmax) при застосуванні препарату Мабтера® для підшкірного введення становив близько 3 днів у порівнянні з Тmax, який досягався в кінці або ближче до кінця інфузії внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера®.

Дослідження BO22334 (SABRINA)

Препарат Мабтера® для підшкірного введення вводили у фіксованій дозі 1400 мг протягом 6 циклів підшкірно під час індукційної фази лікування з інтервалом 3 тижні після першого курсу лікування препаратом Мабтера® для внутрішньовенного введення пацієнтам з фолікулярною лімфомою, які не отримували лікування раніше, у комбінації з хіміотерапією. Максимальна концентрація ритуксимабу в сироватці крові через 7 циклів була подібною в двох групах лікування, при цьому геометричне середнє (CV%) становило 250,63 (19,01) мкг/мл і 236,82 (29,41) мкг/мл для внутрішньовенної і підшкірної форми випуску відповідно, із результуючим коефіцієнтом середнього геометричного (Cmax, форма випуску для підшкірного введення/Cmax, форма випуску для внутрішньовенного введення) 0,941 (90% довірчий інтервал: 0,872, 1,015).

Розподіл/виведення

Геометричне середнє мінімальної концентрації і геометричне середнє AUCτ із досліджень BPP22333 і BO22334 представлені в таблиці 2.

Таблиця 2. Розподіл/виведення - фармакокінетичні параметри препарату Мабтера® для підшкірного введення у порівнянні з препаратом Мабтера® для внутрішньовенного введення

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у 403 пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які отримували препарат Мабтера® для підшкірного і/чи внутрішньовенного введення у вигляді одноразових або багаторазових інфузій як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією, популяційні показники неспецифічного кліренсу (CL1), специфічного кліренсу (CL2), що, ймовірно, відбувався за рахунок В-клітин або пухлинної маси, а також об’єму розподілу у центральному компартменті (V1) становили 0,194 л/день, 0,535 л/день і 4,37 л/день відповідно. Розрахована медіана термінального періоду напіввиведення препарату Мабтера® для підшкірного введення становила 29,7 дня (діапазон від 9,9 до 91,2 дня). Набір даних аналізу включав 6003 вимірюваних зразки від 403 пацієнтів, які отримували препарат Мабтера® для підшкірного введення і/чи внутрішньовенного введення в дослідженнях ВР22333 (3736 зразків від 277 пацієнтів) і ВО22334 (2267 зразків від 126 пацієнтів). 29 (0,48%) спостережень після введення дози (всі із дослідження ВР22333) були нижче рівня кількісного визначення. Не спостерігалося відсутніх значень коваріат, за винятком початкового числа В-клітин. Дані щодо початкового пухлинного навантаження були наявними лише в дослідженні ВО22334.

Спеціальні популяції

В клінічному дослідженні ВО22334 спостерігався зв'язок між розміром тіла і співвідношенням експозиції, яке спостерігалося після 7 циклів, ритуксимабу підшкірної форми випуску (1400 мг із введенням кожні 3 тижні) і внутрішньовенної форми випуску (375 мг/м2 із введенням кожні 3 тижні) та співвідношенням мінімальної концентрації ритуксимабу 2,29, 1,31 і 1,41 у пацієнтів з малою, середньою і великою площею поверхні тіла відповідно (мала площа поверхні тіла £ 1,70 м2; 1,70 м2 < середня площа поверхні тіла < 1,90 м2; велика площа поверхні тіла ³ 1,90 м2). Відповідні значення AUCτ становили 1,66, 1,17 і 1,32.

Клінічно значимого впливу віку та статі на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось.

Антитіла до ритуксимабу були виявлені лише у 13 пацієнтів і не призвели до будь-якого клінічно значимого збільшення кліренсу в рівноважному стані.

Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01 XC02.

На сьогодні дані щодо можливої взаємодії лікарських засобів з препаратом Мабтера® є обмеженими.

Немає свідчень того, що одночасне введення препаратів з препаратом Мабтера® впливає на фармакокінетику флударабіну чи циклофосфаміду. Крім того, не виявлено помітного впливу флударабіну та циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.

У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл або антитіл до лікарського засобу можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при застосуванні інших діагностичних або терапевтичних моноклональних антитіл.

діюча речовина:ритуксимаб;

1 флакон містить ритуксимабу 1400 мг/11,7 мл.

допоміжні речовини:рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, L-метіонін, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Досліджень впливу препарату Мабтера® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили, хоча його фармакологічна дія та зареєстровані на цей час побічні реакції свідчать про відсутність або незначний вплив препарату Мабтера® на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з деплецією В-клітин, жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Мабтера®.

Вагітність

Відомо, що імуноглобуліни IgG проходять через плацентарний бар’єр.

Рівні В-клітин у немовлят, матері яких отримували препарат Мабтера® під час вагітності в клінічних дослідженнях не вивчалися. Достатні та належним чином контрольовані дані досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про транзиторну деплецію В-клітин та лімфоцитопенію у деяких немовлят, матері яких отримували препарат Мабтера® під час вагітності. Подібні ефекти спостерігалися в дослідженнях на тваринах. Із цих міркувань препарат Мабтера® не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь не перевищує потенційний ризик.

Годування груддю

Обмежені дані щодо екскреції ритуксимабу в грудне молоко свідчать про дуже низький рівень ритуксимабу в грудному молоці (відносна доза для немовляти менше 0,4 %). Декілька випадків подальшого спостереження немовлят, які отримували грудне вигодовування, описують нормальний ріст і розвиток до 1,5 року. Однак, оскільки ці дані є обмеженими і довгострокові результати у немовлят, які отримували грудне вигодовування, залишаються невідомими, годування груддю не рекомендується під час лікування ритуксимабом і оптимально протягом 12 місяців після лікування ритуксимабом.

Фертильність

В дослідженнях на тваринах не було виявлено негативного впливу ритуксимабу або рекомбінантної гіалуронідази людини (rHuPH20) на репродуктивні органи.

Безпека та ефективність застосування препарату Мабтера® дітям не встановлені. Немає жодних даних.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

Лікування не лікованої раніше фолікулярної лімфоми III - IV стадії, в комбінації з хіміотерапією.

Підтримувальна терапія фолікулярної лімфоми після отримання відповіді на індукційну терапію.

Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків, гіалуронідази чи будь-якої з допоміжних речовин.
• Активні тяжкі інфекції.
• Виражений імунодефіцит.

Введення препарату Мабтера® слід проводити під ретельним наглядом досвідченого лікаря в умовах, де є можливість негайного проведення реанімаційних заходів у повному обсязі (див. розділ «Особливості застосування»).

Перед кожним введенням препарату Мабтера® необхідно проводити премедикацію (антипіретик, наприклад парацетамол, і антигістамінний препарат, наприклад дифенгідрамін).

Слід розглянути питання про премедикацію глюкокортикоїдами, якщо Мабтера® не застосовується в комбінації з хіміотерапією, до складу якої входить глюкокортикоїд.

Дозування

Рекомендована доза препарату Мабтера® для підшкірного введення дорослим становить 1400 мг (фіксована доза) у вигляді підшкірної ін’єкції незалежно від площі поверхні тіла. Доза 1400 мг призначена для підшкірного введення лише пацієнтам з неходжкінською лімфомою (НХЛ).

Перед початком лікування препаратом Мабтера® для підшкірного введення всі пацієнти повинні отримати повну дозу препарату Мабтера® для внутрішньовенного введення (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо пацієнт не отримав одну повну дозу внутрішньовенної інфузії препарату Мабтера® до переведення його на лікування препаратом Мабтера® для підшкірного введення, слід продовжити наступний цикл препарату Мабтера® для внутрішньовенного введення до моменту отримання повної внутрішньовенної дози. Таким чином, переведення пацієнтів на застосування препарату Мабтера® для підшкірного введення можливе лише на момент введення 2-го або наступних циклів лікування.

Важливо перевірити етикетку препарату, щоб впевнитися, що застосовується відповідна форма випуску (внутрішньовенна чи підшкірна) та доза згідно з призначенням лікаря.

Препарат Мабтера® для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення і вводиться виключно у вигляді підшкірної ін’єкції. Підшкірну форму випуску препарату Мабтера® слід вводити лише у вигляді підшкірної ін’єкції.

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Мабтера® в комбінації з хіміотерапією для індукційної терапії раніше не лікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивними/рефрактерними фолікулярними лімфомами, які не отримували раніше лікування, становить: перший цикл - Мабтера® внутрішньовенно інфузійно у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла із наступним застосуванням препарату Мабтера® для підшкірного введення у фіксованій дозі 1400 мг на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Мабтера® слід вводити у день 1 кожного циклу хіміотерапії після введення глюкокортикоїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримувальна терапія

Раніше не лікована фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Мабтера® для підшкірного введення для підтримувальної терапії пацієнтів з раніше не лікованими фолікулярними лімфомами, в яких спостерігалась клінічна відповідь на індукційну терапію, становить: 1400 мг кожні 2 місяці (починаючи через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування хвороби або впродовж максимального періоду тривалістю два роки (загалом 12 введень препарату).

Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Мабтера® для підшкірного введення при застосуванні для підтримувальної терапії пацієнтів з рецидивними/рефрактерними фолікулярними лімфомами, в яких спостерігалась клінічна відповідь на індукційну терапію, становить: 1400 мг кожні 3 місяці (починаючи через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду тривалістю 2 роки (загалом 8 введень препарату).

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома

Препарат Мабтера® слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР. Рекомендоване дозування: перший цикл - Мабтера® внутрішньовенно інфузійно у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла із наступними курсами препарату Мабтера® для підшкірного введення у фіксованій дозі 1400 мг на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Мабтера® слід вводити у день 1 кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдного компонента схеми СНОР.

Безпеку та ефективність застосування препарату Мабтера® в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлено.

Корекція дозування під час лікування

Зменшення дози препарату Мабтера® не рекомендується. Якщо Мабтера® застосовується в комбінації з хіміотерапією, слід дотримуватися стандартних підходів до зниження дози хіміотерапевтичних лікарських засобів (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі запобіжні заходи при утилізації чи іншому поводженні з препаратом

Препарат Мабтера® постачається у стерильних, без консервантів, апірогенних флаконах для одноразового використання. Для приготування препарату Мабтера® до введення використовують стерильні голку і шприц. Слід строго дотримуватися нижчезазначених рекомендацій щодо використання та утилізації шприців та інших гострих виробів медичного призначення:

• Голки і шприци ніколи не слід використовувати повторно

• Поміщати усі використані голки і шприци у контейнери для гострих предметів (одноразовий контейнер, стійкий до проколів).

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Особливі популяції

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Мабтера® дітям не встановлені. Немає жодних даних.

Пацієнти похилого віку

Корекція дози при застосуванні пацієнтам літнього віку (віком понад 65 років) не потрібна.

Спосіб введення

Підшкірні ін’єкції

Підшкірну форму випуску препарату Мабтера® у дозі 1400 мг слід вводити лише у вигляді підшкірної ін’єкції тривалістю близько 5 хвилин. Голку для підшкірного введення слід приєднати до шприца безпосередньо перед введенням з метою уникнення забруднення голки.

Підшкірну ін’єкцію слід вводити підшкірно в черевну стінку. Не можна вводити препарат у ділянки шкіри з почервонінням, у забиті місця, з болісністю, затвердінням, невусом або шрамами.

Немає жодних даних щодо проведення ін’єкцій в інші ділянки тіла, тому ін’єкції слід проводити лише у черевну стінку.

Під час курсу лікування препаратом Мабтера® для підшкірного введення вводити інші лікарські засоби для підшкірного застосування слід переважно в інші ділянки.

У разі переривання ін’єкції її можна продовжити в те ж саме місце або інше місце, якщо це можливо.

Застереження щодо зберігання препарату після першого відкриття флакона

Після перенесення розчину для підшкірного введення з флакона в шприц фізичні та хімічні властивості препарату є стабільними протягом 48 годин при температурі від 2 до 8 °С і надалі протягом 8 годин при температурі 30 °С за умови зберігання при розсіяному денному світлі.

З мікробіологічної точки зору препарат слід використати відразу. Якщо препарат не використаний відразу, то приготування має відбуватися у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Користувач несе відповідальність за час та умови зберігання препарату до його введення.

Застосування внутрішньовенної форми препарату Мабтера®

Дивись інструкцію для медичного застосування препарату Мабтера®, концентрату для розчину для інфузій, 100 мг і 500 мг, щодо дозування і способу введення.

Інформація, вказана в цьому розділі, стосується застосування препарату Мабтера® в онкології. Щодо аутоімунних захворювань див. інструкцію для медичного застосування препарату Мабтера® для внутрішньовенного введення.

Резюме профілю з безпеки

Під час програми розробки профіль безпеки підшкірної форми випуску препарату Мабтера® був порівнянним з таким внутрішньовенної форми випуску, за винятком реакцій з боку шкіри в місці введення. Реакції в місці введення з боку шкіри, у тому числі реакції в місті ін’єкції, були дуже поширеними у пацієнтів, які отримують підшкірну форму випуску препарату Мабтера®. В дослідженні 3 фази SABRINA (BO22334) про локальні реакції з боку шкіри повідомлялися з частотою до 20% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера® підшкірно. Найбільш поширеними локальними реакціями з боку шкіри в групі підшкірного застосування препарату Мабтера® були еритема в місці ін’єкції (13%), біль в місці ін’єкції (7%) та набряк в місці ін’єкції (4%). Реакції, які спостерігалися після підшкірного введення, були легкого чи помірного ступеня тяжкості, за винятком одного пацієнта, у якого розвинувся один епізод висипання 3-го ступеня в місці ін’єкції після першого підшкірного введення препарату Мабтера® (цикл 2). Локальні реакції з боку шкіри будь-якого ступеня в групі підшкірного застосування препарату Мабтера® були найбільш поширеними під час першого циклу підшкірного введення (цикл 2) і далі при другому введенні, а під час наступних ін’єкцій частота зменшувалася.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні підшкірної форми випуску препарату Мабтера®

Ризик розвитку гострих реакцій, асоційованих із застосуванням підшкірної форми випуску препарату Мабтера®, оцінювався в двох відкритих дослідженнях, у яких брали участь пацієнти з фолікулярною лімфомою під час індукційної і підтримувальної терапії (SABRINA (BO22334) і під час лише підтримувальної терапії (SparkThera BP22333). В дослідженні SABRINA тяжкі реакції, пов’язані із введенням (≥3 ступеня), спостерігалися у двох (2%) пацієнтів після введення підшкірної форми випуску препарату Мабтера®. Це були реакції 3-го ступеня тяжкості: висипання у місці ін’єкції та сухість у роті. В дослідженні SparkThera не повідомлялося про тяжкі реакції, пов’язані із введенням.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера®

Пацієнти з неходжкінськими лімфомами і хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ)

Загальний профіль безпеки застосування препарату Мабтера® при неходжкінській лімфомі та хронічній лімфоцитарній лейкемії визначено на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та даних постреєстраційного спостереження. Ці пацієнти отримували лікування препаратом Мабтера® або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримувального лікування після індукційного лікування), або в комбінації з хіміотерапією.

Найбільш частими побічними реакціями (ПР) у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, були пов’язані з інфузією реакції, що розвивались у більшості пацієнтів під час першої інфузії.

Частота появи пов’язаних з інфузією симптомів істотно зменшується при наступних інфузіях і складає менше 1% після восьмої дози препарату Мабтера®.

Інфекційні явища (переважно бактеріальної та вірусної природи) спостерігалися приблизно у 30 - 55% пацієнтів з НХЛ під час клінічних досліджень та у 30 - 50% пацієнтів з ХЛЛ під час клінічних досліджень.

Серйозними лікарськими реакціями, що найчастіше спостерігались, були:

• Пов’язані з інфузією реакції (в тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); див. розділ «Особливості застосування».
• Інфекції; див. розділ «Особливості застосування».
• Явища з боку серцево-судинної системи; див. розділ «Особливості застосування».

Інші серйозні ПР, про які повідомлялось, включають реактивацію гепатиту В та прогресуючу багатовогнищеву лейкоенцефалопатію (див. розділ «Особливості застосування»).

Частоту побічних реакцій, про які повідомлялось при застосуванні препарату Мабтера® окремо або в комбінації з хіміотерапією, показано в таблиці 3. В межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення їх серйозності. Частоту визначено як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) і частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних).

Побічні реакції, виявлені тільки під час постреєстраційного спостереження, частота яких не може бути оцінена, віднесені до категорії «Частота невідома».

Таблиця 3. Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень або постреєстраційного спостереження пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ, які отримували лікування препаратом Мабтера® як монотерапію/підтримувальну терапію або в комбінації з хіміотерапією

Для кожної реакції частоту розраховували з урахуванням реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкого до тяжкого), за винятком реакцій, позначених «+», частоту яких розраховували з урахуванням тільки тяжких реакцій (≥ ступеня 3 згідно із загальними токсикологічними критеріями Національного інституту онкології [NCI]). Показано тільки найвищу частоту, що спостерігалася в дослідженнях.

1 В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC при рецидивній/рефрактерній ХЛЛ.

2 Також див. розділ «Інфекції» нижче.

3 Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

4 Також див. інформацію про пов’язані з інфузією реакції нижче. В рідких випадках повідомлялось про випадки з летальним наслідком.

5 Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час протягом декількох місяців після завершення терапії препаратом Мабтера®..

6 Спостерігалося переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також переважно асоціювалося з пов’язаними з інфузією реакціями.

7 В тому числі випадки з летальним наслідком.

Побічні явища, про які повідомлялося, під час клінічних досліджень, при цьому частота в групі лікування препаратом Мабтера® була такою ж або нижчою порівняно з контрольними групами: токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень препарату Мабтера® для внутрішньовенного введення у більше ніж 50% пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на пов’язані з інфузією реакції; вони спостерігалися переважно під час першої інфузії, зазвичай впродовж перших двох годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висип, слабість, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивались приблизно у 12% випадків.

Іншими реакціями, про які повідомлялося в окремих випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легень та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення уже існуючих серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігались із нижчим ступенем частоти або з невідомою частотою. Частота появи пов’язаних з інфузією симптомів істотно зменшувалась при наступних інфузіях і становила < 1% пацієнтів до восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом Мабтера®.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Мабтера® викликає деплецію В-клітин приблизно у 70 - 80% пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату Мабтера® супроводжувалось зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також випадки оперізувального лишаю спостерігалися із вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували препарат Мабтера®. Тяжкі інфекції розвинулись приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® як монотерапію. Більш висока частота розвитку інфекцій загалом, в тому числі інфекцій ступенів 3 чи 4, порівняно із групою спостереження, спостерігалася на фоні підтримувального лікування препаратом Мабтера® протягом 2 років.

Не було помічено кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом 2-річного періоду лікування. Крім того, при лікуванні препаратом Мабтера® повідомлялось про інші серйозні вірусні інфекції - першу появу, реактивацію чи загострення, у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували препарат Мабтера® в комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірус Джона Канінгема (JC) (прогресуюча багатовогнищева лейкоенцефалопатія (ПБЛ)) та вірус гепатиту С.

Випадки ПБЛ з летальним наслідком, що траплялись після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігались під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера® в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією.

Прогресування саркоми Капоші спостерігалось у пацієнтів з уже існуючою саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Ці випадки відзначалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

В клінічних дослідженнях монотерапії препаратом Мабтера®, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігались у меншої частини пацієнтів і зазвичай мали легкий ступінь та оборотний характер.

Тяжка нейтропенія (ступеня 3/4) відзначалась у 4,2% пацієнтів, анемія - у 1,1%, а тромбоцитопенія - у 1,7% пацієнтів. Під час підтримувального лікування препаратом Мабтера® протягом 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялось частіше, ніж у групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1, ступінь 3/4) у всіх групах лікування. У дослідженнях препарату Мабтера® в комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (R-CHOP 88% проти CHOP 79%), нейтропенія (R-CVP 24% проти CVP 14%; R-CHOP 97% проти CHOP 88%) зазвичай спостерігались із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера® з хіміотерапією, не асоціювалась із вищою частотою розвитку інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Повідомлення щодо відмінностей стосовно випадків анемії були відсутні. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалась більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату Мабтера®.

У дослідженнях препарату Мабтера® за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може асоціюватися з підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне підвищення рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Реакції з боку серцево-судинної системи

Реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії препаратом Мабтера® спостерігалися у 18,8% пацієнтів, найчастіше - артеріальна гіпотензія та артеріальна гіпертензія. Були випадки аритмії ступенів 3 або 4 (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії під час інфузій. Під час підтримувального лікування частота розладів з боку серця ступеня 3/4 була порівнянною у пацієнтів, яких лікували препаратом Мабтера®, та в групі спостереження.

Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні побічні явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера®, порівняно з частотою < 1% в групі спостереження. В дослідженнях застосування препарату Мабтера® в комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії ступенів 3 та 4, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та мерехтіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%).

Усі ці аритмії розвивались або під час інфузії препарату Мабтера®, або асоціювались із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи уже існуючі захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця ступенів 3 і 4, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалось.

Органи дихання

Повідомлялось про випадки інтерстиціального захворювання легень, подеколи з летальним наслідком.

Явища з боку нервової системи

Під час лікування у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували індукційне лікування не більше 8 циклів за схемою R-CHOP і мали фактори ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей у групах лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, три пацієнти (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР мали цереброваскулярні явища, що розвинулись під час періоду подальшого спостереження.

Повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувались або не супроводжувались артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії/ синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, були наявні визначені фактори ризику розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

В деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера® для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалась перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком. У більшості таких випадків препарат Мабтера® застосовували разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

В клінічних дослідженнях, що оцінювали підтримувальне лікування препаратом Мабтера® при рецидивній/рефрактерній фолікулярній лімфомі, медіана рівнів IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування препаратом Мабтера®. В групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалась незмінною в групі лікування препаратом Мабтера®. Частка пацієнтів з рівнями IgG нижче НМН становила близько 60% в групі прийому препарату Мабтера® впродовж 2 років періоду лікування, тоді як у групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса - Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.

Субпопуляції пацієнтів: монотерапія препаратом Мабтера®

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років):

Частота ПР усіх ступенів тяжкості та ПР ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).

Масивна лімфаденопатія

У пацієнтів з масивним ураженням лімфатичних вузлів частота ПР ступеня 3/4 була вищою, ніж у тих, хто не мав масивної лімфаденопатії (25,6% проти 15,4%). Частота ПР усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які повідомили про ПР при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому препарату Мабтера®, була близькою до частки пацієнтів, які повідомили про ПР під час первинного лікування (ПР усіх ступенів та ступеня 3/4).

На основі клінічних досліджень у людей існує обмежений досвід застосування доз, що перевищують зареєстровані дози препарату Мабтера® для внутрішньовенного введення. На сьогодні найвищою внутрішньовенною дозою, що досліджували у людини, є 5000 мг (2250 мг/м2), яка вивчалася у дослідженні з підвищення дози пацієнтам з хронічним лімфолейкозом. Додаткових сигналів стосовно безпеки не було виявлено.

При передозуванні слід негайно припинити інфузію і ретельно спостерігати за пацієнтом.

Трьом пацієнтам в дослідженні SABRINA (BO22334) препарату Мабтера® для підшкірного введення ненавмисно було введено максимально до 2780 мг ритуксимабу для підшкірного введення внутрішньовенно без виникнення небажаних ефектів. У разі передозування або помилки у застосуванні препарату слід ретельно спостерігати за пацієнтами.

В ході постреєстраційного спостереження надійшли повідомлення про п’ять випадків передозування препарату Мабтера®. В трьох випадках про побічні явища не повідомлялось. Двома побічними явищами, про які йшлося у повідомленнях, були грипоподібні симптоми при дозі ритуксимабу 1,8 г і дихальна недостатність з летальним наслідком при дозі ритуксимабу 2 г.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Препарат застосовується у лікуванні не лікованої раніше фолікулярної лімфоми III-IV стадії у комбінації з хіміотерапією.