Мабтера 1400 мг/11.7 мл №1 раствор

По 1400 мг/11,7 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или опалесцирующую жидкость, бесцветную или желтоватую.

Механизм действия

Ритуксимаб представляет собой полученное с помощью генной инженерии химерическое моноклональное антитело мыши/человека, представляющее собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков легких и тяжелых цепей мышей. Антитела производятся суспензией культуры клеток млекопитающих (яичников китайских хомячков) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, в том числе специфической вирусной инактивации и методик извлечения.

Препарат Мабтера содержит рекомбинантную гуалорунидаз человека (rHuPH20), фермент, который используется для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, представляющим собой негликозилированный фосфопротеин, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов (пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген экспрессируется более чем на 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 найден как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, но он отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, на предшественниках В-клеток, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканей. Этот антиген не интернализируется при связывании с антителами и не мигрирует с клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и таким образом не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен принимать функции иммунного эффектора и участвовать в лизисе В-клетки. Вероятный механизм опосредованного эффектором клеточного лизиса включает комплементзависимое цитотоксическое воздействие, обусловленное связыванием C1q, а также антителозависимое клеточное цитотоксическое воздействие, опосредованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и природных клеток. Доказано также, что ритуксимаб связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы Мабтера количество периферических В-клеток уменьшалось ниже нормального уровня. У пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований крови, возобновление количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, которое возвращается к нормальным уровням в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало возрастать с недели 24, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до недели 40, независимо от того, применялся препарат Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Всасывание

Фармакокинетика ритуксимаба после подкожного введения одной дозы препарата Мабтера 375 мг/м2, 625 мг/м2 и 800 мг/м2 была сравнима с таковой после внутривенного введения препарата Мабтера в дозе 375 мг/м2 у пациентов с фолликулярной лимфой. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации приблизительно через 3 дня после введения. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 71%. Экспоцизия ритуксимаба увеличивалась дозопропорционально при подкожном введении в дозе от 375 мг/м2 до 800 мг/м2. Такие фармакокинетические параметры, как клиренс, объем распределения и период полувыведения были сравнимы для обеих форм выпуска препарата Мабтера.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших препарат Мабтера для подкожного и/или внутривенного введения в виде однократных или многократных инфузий препарата

Мабтера в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, специфического клиренса (CL2), вероятно, происходившего за счет В-клеток или опухолевой массы, а также объема распределения в центральном компартменте (V1) составляли 0,194 л/день, 0,535 л/день и 4,37 л/день в соответствии. Рассчитанная медиана терминального периода полувыведения препарата Мабтера для подкожного введения составляла 29,7 дня (диапазон от 9,9 до 91,2 дня). Набор данных анализа включал 6003 измеряемых образца от 403 пациентов, получавших препарат Мабтера для подкожного введения и/или внутривенного введения в исследованиях ВР22333 (3736 образцов от 277 пациентов) и ВО22334 (2267 образцов от 126 пациентов). 29 (0,48%) наблюдений после введения дозы (все из исследования ВР22333) были ниже уровня количественного определения. Не наблюдалось отсутствующих значений ковариата, за исключением начального числа В-клеток. Данные относительно начальной опухолевой нагрузки были доступны только в исследовании ВО22334.

Специальные популяции

В клиническом исследовании ВО22334 наблюдалась связь между размером тела и соотношением экспозиции, которое наблюдалось через 7 циклов, между подкожной формой выпуска ритуксимаба 1400 мг с введением каждые 3 недели и внутривенной формы выпуска ритуксимаба 375 мг/м2 с введением каждые 3 концентрации ритуксимаба 2,29, 1,31 и 1,41 у ​​пациентов с малой, средней и большой площадью поверхности тела соответственно (малая площадь поверхности тела £ 1,70 м2; 1,70 м2 < средняя площадь поверхности тела < 1,90 м2 ;большая площадь поверхности тела ³ 1,90 м2). Подходящие значения AUCτ составляли 1,66, 1,17 и 1,32.

Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось.

Антитела к ритуксимабу были обнаружены только у 13 пациентов и не привели к какому-либо клинически значимому увеличению клиренса в равновесном состоянии.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ. L01 XC02.

На сегодняшний день данные о возможном взаимодействии лекарственных средств с препаратом Мабтера являются ограниченными.

Нет свидетельств того, что одновременное введение препаратов с препаратом Мабтера влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, не выявлено заметного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетику препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерических антител (ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимаб 1400 мг/11,7 мл.

Другие составляющие: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Исследований влияния препарата Мабтера на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные в настоящее время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии препарата Мабтера на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Контрацепция у мужчин и женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с деплецией В-клеток, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентарный барьер.

Уровни В-клеток у новорожденных после лечения матерей препаратом Мабтера в клинических исследованиях не изучались. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о транзиторной деплеции В-клеток и лимфоцитопении у некоторых младенцев, рожденных матерями, которые получали препарат Мабтера во время беременности. Сходные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих соображений препарат Мабтера не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако, поскольку материнский IgG экскретируется в молоко человека, а ритуксимаб определялся в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью во время лечения препаратом Мабтера и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимаба или рекомбинантной гуалорунидаз человека (rHuPH20) на репродуктивные органы.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера для детей не установлены. Нет никаких данных.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение не леченной ранее фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после получения ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, гиалорунидаз или любому из вспомогательных веществ.
• Активные тяжелые инфекции .
• Выраженный иммунодефицит.

Введение препарата Мабтера следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Перед каждым введением препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин).

Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами в случае, если Мабтера не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит глюкокортикоид.

Дозировка

Рекомендуемая доза Мабтера для подкожного введения взрослым составляет 1400 мг (фиксированная доза) в виде подкожной инъекции, независимо от площади поверхности тела. Доза 1400 мг предназначена для подкожного введения только пациентам с неходжкинской лимфомой (НХЛ).

Перед началом лечения препаратом Мабтера для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата Мабтера для внутривенного введения.

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата Мабтера до переведения его на лечение препаратом Мабтера для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата Мабтера для введения до момента получения полной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата Мабтера для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы убедиться, что применяется соответствующая форма выпуска (внутривенная или подкожная) и доза согласно назначению врача.

Препарат Мабтера для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и вводится исключительно в виде подкожной инъекции. Подкожную форму выпуска препарата Мабтера следует вводить только в виде подкожной инъекции.

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами, не получавшими ранее лечение, составляет: первый цикл — Мабтера внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела препарата Мабтера для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов с ранее не леченными фолликулярными лимфомами, у которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной болезни) в течение максимального периода продолжительностью два года (в общей сложности 12 введений препарата).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами, у которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы). заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года (в общей сложности 8 введений препарата).

Диффузная В-большеклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Мабтера следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая дозировка: первый цикл, Мабтера ® внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с последующими курсами Мабтера ® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы СНОР.

Безопасность и эффективность применения Мабтеры в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлена.

Коррекция дозировки во время лечения

Уменьшение дозы препарата Мабтера не рекомендуется. Если Мабтера применяется в комбинации с химиотерапией, следует соблюдать стандартные подходы к снижению дозы химиотерапевтических лекарственных средств.

Особые меры предосторожности при утилизации или другом обращении с препаратом

Препарат Мабтера поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования. На отрывной наклейке, нанесенной на флаконы, указаны доза, путь ввода и показания. Эту наклейку следует снять с флакона и наклеить на шприц перед использованием. Следует строго соблюдать следующие пункты по применению и утилизации шприцев и других острых изделий медицинского назначения.

Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно
Помещать все использованные иглы и шприцы в контейнеры для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам).
Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Особые популяции

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера для детей не установлены. Нет никаких данных.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы при применении пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Способ ввода

Подкожные инъекции

Подкожную форму выпуска препарата Мабтера в дозе 1400 мг следует вводить только в виде подкожной инъекции длительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением во избежание загрязнения иглы.

Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в участки кожи с покраснением, в ушибы, болезненностью, отверждением, невусом или шрамами.

Нет никаких данных о проведении инъекций в другие участки тела, поэтому инъекции следует проводить только в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом Мабтера для подкожного введения, вводить другие лекарственные средства для подкожного применения следует преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции ее можно продолжить в том же месте или другом месте, если это возможно.

Предостережения по хранению препарата после первого открытия флакона

После переноса раствора для подкожного введения из флакона в шприц физические и химические свойства препарата стабильны в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С, и в дальнейшем в течение 8 часов при температуре 30 °С при хранении при рассеянном дневном свете.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, приготовление должно происходить в контролируемых и валидированных асептических условиях. Пользователь несет ответственность за время и условия хранения препарата до его введения.

Применение внутривенной формы препарата Мабтера

Смотри инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера®, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг, относительно дозировки и способа введения.

Информация, указанная в этом разделе, относится к применению препарата Мабтера в онкологии. Относительно аутоиммунных заболеваний см. инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера для внутривенного введения.

Резюме профиля безопасности

Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата Мабтера был сравним с таким внутривенной формы выпуска, за исключением реакций со стороны кожи в месте введения. Реакции в месте введения со стороны кожи, в том числе реакции в городе инъекции, были очень распространены у пациентов, получающих подкожную форму выпуска препарата Мабтера. В исследовании 3 фазы SABRINA (BO22334) о локальных реакциях со стороны кожи сообщалось с частотой до 20% пациентов, получавших препарат Мабтера® подкожно. Наиболее распространенными локальными реакциями со стороны кожи в группе подкожного применения препарата Мабтера были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%) и отек в месте инъекции (4%). Реакции, наблюдавшиеся после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод сыпи 3-й степени в месте инъекции после первого подкожного введения препарата Мабтера (цикл 2). Локальные реакции со стороны кожи любой степени в группе подкожного применения препарата Мабтера были наиболее распространенными во время первого цикла подкожного введения (цикл 2), и далее при втором введении, а во время последующих инъекций частота уменьшалась.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата Мабтера

Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера®, оценивался в двух открытых исследованиях, в которых принимали участие пациенты с фолликулярной лимфомой во время индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время только поддерживающей В исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух (2%) пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера.Это были реакции 3-й степени тяжести: сыпь в месте инъекции и сухость во рту В исследовании SparkThera не сообщалось о тяжелых реакциях, связанных с введением.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска препарата Мабтера

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме и хронической лимфоцитарной лейкемии определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на данных пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение Мабтером или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат Мабтера, были связаны с инфузией реакции, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.

Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьмой дозы Мабтера.

Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно у 30-55% пациентов с НХЛ во время клинических исследований и у 30-50% пациентов с ХЛЛ во время клинических исследований.

Наиболее часто наблюдаемыми серьезными лекарственными реакциями были:

• Связанные с инфузией реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли);
• Инфекции;
• Явления со стороны сердечно-сосудистой системы.

Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают в себя реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Мабтера отдельно или в комбинации с химиотерапией, показана в следующей таблице. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000) ), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Побочные реакции, обнаруженные только при пострегистрационном наблюдении, частота которых не может быть оценена, отнесены к категории «Частота неизвестна».

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований или пострегистрационного наблюдения пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом Мабтера в виде монотерапии/поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией

Побочные явления, о которых сообщалось, во время клинических исследований, при этом частота в группе лечения препаратом Мабтера была такой же или ниже по сравнению с контрольными группами: токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований препарата Мабтера для внутривенного введения у более чем 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на связанные с инфузией реакции; они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, слабость, головные боли, раздражение слизистой горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию. признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно в 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла < 1% пациентов до восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера вызывает деплецию В-клеток примерно у 70-80% пациентов, но только у меньшинства пациентов применение препарата Мабтера сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение Мабтером в виде монотерапии. Более высокая частота развития инфекций в целом, в том числе инфекции степеней 3 или 4, по сравнению с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера в течение 2 лет. Не было замечено кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях — первом появлении, реактивации или обострении, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПБЛ)) и вирус гепатита С. Выпад после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых имели место у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Эти случаи имели место при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера®, который вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно имели легкую степень и обратимый характер.

Тяжелая нейтропения (степени 3/4) отмечалась у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтером в течение 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1, степень 3/4) во всех группах лечения. В исследованиях препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения (R-CVP 24% против CVP 14%; R-CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Сообщения об отличиях относительно случаев анемии отсутствовали. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера.

В исследованиях препарата Мабтера с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере к исходному уровню в течение 4 месяцев.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера наблюдались у 18,8% пациентов, чаще всего — артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Случаи аритмии степени 3 или 4 (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии имели место во время инфузий. Во время поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца степени 3/4 была сравнима у пациентов, которых лечили препаратом Мабтера, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) в отношении 3% пациентов, получавших препарат Мабтера, по сравнению с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях, в которых изучался препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией, частота сердечной аритмии степеней 3 и 4, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Все эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата Мабтера, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным исходом.

Явления со стороны нервной системы

Во время лечения у четырех пациентов (2%), получавших индукционное лечение не более 8 циклов по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий в группах лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения.

Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имели место определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве случаев препарат Мабтера применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение препаратом Мабтера при рецидивной/рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения. препаратом Мабтера. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера. Доля пациентов с уровнями IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляция пациентов: монотерапия препаратом Мабтера®

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):

Частота ПР всех степеней тяжести и ПР 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (< 65 лет).

Массивная лимфаденопатия

У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем у тех, кто не имел массивной лимфаденопатии (25,6% против 15,4%). Частота ПР всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Доля пациентов, которые сообщили о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера, была близка к доле пациентов, которые сообщили о ПР во время первичного лечения (ПР всех степеней и степени 3/4).

На основе клинических исследований у людей существует ограниченный опыт применения доз, превышающих зарегистрированные дозы Мабтера для внутривенного введения. На сегодняшний день самой высокой внутривенной дозой, которая исследована у человека, является 5000 мг (2250 мг/м2), которая изучалась в исследовании по повышению дозы пациентам с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов безопасности не было обнаружено.

При передозировке следует прекратить инфузию и тщательно наблюдать за пациентом.

Трем пациентам в исследовании SABRINA (BO22334) препарата Мабтера для подкожного введения непреднамеренно было введено максимально до 2780 мг ритуксимаба для подкожного введения внутривенно без возникновения нежелательных эффектов. При передозировке или ошибке в применении препарата следует тщательно наблюдать за пациентами.

В ходе пострегистрационного наблюдения поступили сообщения о пяти случаях передозировки препарата Мабтера. В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых говорилось в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Препарат применяется в лечении не леченной ранее фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.