Лозап плюс таблетки 50 мг + 12,5 мг № 90

По 10 таблеток у блістері; по 9 блістерів у картонній коробці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті овальні таблетки, вкриті оболонкою, з розподільчою рискою з обох боків.

Механізм дії

Лозап^® Плюс – це комбінація лозартану і гідрохлоротіазиду. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, особливо у комбінації з гідрохлоротіазидом, зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і летальності, що було доведено за допомогою оцінки комбінованої частоти розвитку серцево-судинних подій, інсульту та інфаркту міокарда.

Компоненти препарату проявляють адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожен з компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну плазми крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, підвищує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію в сироватці крові.

Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і, внаслідок пригнічення ефектів альдостерону, може сприяти зменшенню втрати калію, пов’язаної із застосуванням діуретика. Лозартан чинить помірну урикозуричну дію, що минає в разі відміни препарату.

Гідрохлоротіазид незначною мірою підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду послаблює гіперурикемію, спричинену діуретиком.

Фармакодинаміка

Лозартан

Лозартан – це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину II (рецепторів типу AT₁), призначений для перорального застосування. Ангіотензин II – потужна судинозвужувальна речовина – є основним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи та визначальним фактором у патофізіології артеріальної гіпертензії.

Ангіотензин II зв’язується з рецепторами AT₁, які містяться у багатьох видах тканин (наприклад, у тканинах гладеньких м’язів судин, надниркових залоз, нирок та серця), що призводить до виникнення цілого ряду важливих біологічних ефектів, у тому числі звуження судин та стимуляції секреції альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладеньких м’язів.

Лозартан селективно блокує рецептори АТ₁. Дослідженнями in vitro та in vivo доведено, що лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбонової кислоти E-3174 блокують усі фізіологічно важливі ефекти ангіотензину ІІ, незалежно від його джерела або походження. Лозартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів і не блокує їх або іонні канали, важливі для серцево-судинної регуляції.

Крім того, лозартан не інгібує АПФ (кіназу ІІ) – фермент, який розкладає брадикінін. Відповідно, не відбувається посилення небажаних ефектів, опосередкованих брадикініном.

При застосуванні лозартану пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину ІІ на секрецію реніну призводить до підвищення активності реніну плазми крові (АРП). Підвищення АРП викликає збільшення концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові. Незважаючи на збільшення концентрації цих речовин, антигіпертензивна активність та зменшення концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективне блокування рецепторів ангіотензину ІІ. Після припинення прийому лозартану значення АРП та ангіотензину ІІ знижуються до початкових рівнів у триденний період.

Як лозартан, так і його основний активний метаболіт, мають більшу афінність до рецепторів АТ₁, ніж до рецепторів АТ₂. Активний метаболіт у 10-40 разів активніший, ніж лозартан, при перерахунку на вагу.

За результатами дослідження, проведеного спеціально для оцінки частоти виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ, частота виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан або гідрохлоротіазид, була приблизно однаковою і в той же час статистично значущо нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ.

Крім того, загальний аналіз 16 подвійних сліпих клінічних досліджень із загальною участю 4131 пацієнта показав, що частота спонтанних повідомлень про випадки виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан (3,1 %), була подібною до частот таких повідомлень у пацієнтів, які отримували плацебо (2,6 %) або гідрохлоротіазид (4,1 %), тоді як частота виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, становила 8,8 %.

Застосування лозартану калію у пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет та які страждають на артеріальну гіпертензію з протеїнурією, знижує рівень протеїнурії, а також фракційну екскрецію альбуміну та імуноглобуліну IgG на статистично значущу величину. Лозартан підтримує швидкість клубочкової фільтрації та зменшує фільтраційну фракцію плазми крові. Як правило, лозартан знижує концентрацію сечової кислоти в сироватці крові (зазвичай <0,4 мг/дл), і цей ефект є стійким при застосуванні тривалої терапії.

Лозартан не впливає на рефлекси вегетативної нервової системи та не має пролонгованого впливу на концентрацію норепінефрину у плазмі крові. У пацієнтів з недостатністю лівого шлуночка застосування лозартану у дозах 25 мг та 50 мг чинить позитивний гемодинамічний та нейрогормональний ефект, який характеризується підвищенням індексу об’ємної швидкості кровотоку серця та зниженням тиску у кінцевих капілярах легень, зменшенням системного судинного опору, зниженням середнього системного артеріального тиску та швидкості серцевих скорочень, а також зменшенням рівнів циркулюючих у крові альдостерону та норепінефрину відповідно. У таких пацієнтів із серцевою недостатністю частота виникнення артеріальної гіпотензії була дозозалежною.

Дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

У контрольованих клінічних випробуваннях застосування лозартану 1 раз на добу у пацієнтів з легкою або помірною первинною артеріальною гіпертензією дозволяло досягти статистично значущого зниження систолічного та діастолічного тиску.

Вимірювання артеріального тиску через 24 години після прийому дози порівняно із його вимірюванням через 5-6 годин після прийому дози продемонструвало, що ефект зниження артеріального тиску триває упродовж 24 годин. Природний добовий ритм організму зберігався. Зниження артеріального тиску наприкінці інтервалу між прийомами двох доз становить 70-80 % ефекту, що спостерігається через 5-6 годин після прийому дози.

Припинення застосування лозартану у пацієнтів з артеріальною гіпертензією не призводить до раптового підвищення артеріального тиску (феномен рикошету). Незважаючи на те, що лозартан викликає виражене зниження артеріального тиску, він суттєво не впливає на частоту серцевих скорочень.

Лозартан однаково ефективний у пацієнтів чоловічої та жіночої статі, а також у осіб молодого (віком до 65 років) та старшого віку, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид є тіазидним діуретиком. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків до кінця не вивчений. Тіазиди порушують механізм канальцевої реабсорбції електролітів у нирках, безпосередньо збільшуючи екскрецію натрію та хлориду у приблизно однакових обсягах.

Діуретична дія гідрохлоротіазиду зменшує об’єм плазми крові, збільшує активність плазмового реніну та підвищує секрецію альдостерону, з відповідним збільшенням концентрації калію в сечі та втратою бікарбонату, а також збільшенням концентрації калію в сироватці крові. Ренін-альдостероновий ланцюг є опосередкованим ангіотензином II, тому одночасне застосування антагоністів рецептору ангіотензину II може спричинити зворотною втрату калію, пов’язану з застосуванням тіазидних діуретиків.

Після перорального прийому діурез розпочинається у двогодинний період, досягає максимуму приблизно через 4 години і триває приблизно від 6 до 12 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається до 24 годин.

Абсорбція

Лозартан

При пероральному прийомі лозартан добре всмоктується та піддається метаболізму при «першому проходженні» через печінку, внаслідок чого утворюється активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану у таблетованій формі становить приблизно 33 %. Середні максимальні концентрації лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 годину і через 3-4 години відповідно. При застосуванні лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану у плазмі крові виявлено не було.

Розподіл

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт зв’язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше ніж на 99 %. Обсяг розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на щурах показали, що лозартан практично не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар’єр і в грудне молоко.

Біотрансформація

Лозартан

Приблизно 14 % дози лозартану перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального введення лозартану, міченого ¹⁴С, радіоактивність циркулюючої плазми насамперед пов’язана з наявністю у ній лозартану та його активного метаболіту.

Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основних метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний – N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення

Лозартан

Плазмовий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв – відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв – відповідно. При пероральному прийомі лозартану майже 4 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею та майже 6 % дози виводиться з сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану у дозах до 200 мг.

Після прийому плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення приблизно 2 і 6 – 9 годин відповідно. При прийомі 100 мг препарату 1 раз на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються у плазмі крові.

Лозартан і його метаболіти виводяться із жовчю та сечею. Після перорального прийому лозартану, міченого ¹⁴С, приблизно 35 % радіоактивності виявляється у сечі та 58 % – у калі.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму та швидко виводиться нирками. При контролі рівня препарату у плазмі крові протягом як мінімум 24 години період напіввиведення варіював від 5,6 до 14,8 години. Не менше 61 % прийнятої дози виводилося у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Характеристики у пацієнтів

Лозартан-Гідрохлоротіазид

Концентрації лозартану та його активного метаболіта у плазмі крові, а також рівень всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензію статистично значущо не відрізняються від цих показників у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Лозартан

У пацієнтів з легким або помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові після перорального застосування були відповідно у 5 та 1,7 разу вищими, ніж у молодих здорових добровольців чоловічої статі. Ані лозартан, ані його активний метаболіт не виводяться при гемодіалізі.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Антагоністи ангіотензину ІІ і діуретики. Код АТС CO9D A01.

Лозартан

Повідомлялося, що рифампіцин і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки цих взаємодій не вивчені.

Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактон, тріамтерен, амілорид), можуть призводити до підвищення рівня калію в сироватці крові. Супутнє застосування таких засобів не рекомендоване. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, які погіршують виведення натрію з організму, даний препарат може знижувати виведення літію. Тому, якщо планується супутнє введення солей літію та антагоністів рецепторів ангіотензину II, необхідно ретельно контролювати сироваткові рівні літію.

При застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II разом з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (наприклад, селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою у протизапальних дозах) та неселективними НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного ефекту.

Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II або діуретиків та НПЗП може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок, у тому числі до можливої гострої ниркової недостатності, а також до підвищення концентрації калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з існуючою зниженою функцією нирок.

Таку комбінацію лікарських засобів слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнт повинен отримувати достатньо рідини, також слід розглянути можливість контролю функції нирок одразу після початку одночасного застосування цих препаратів та періодично – у подальшому.

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які лікувалися НПЗП (включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2), терапія антагоністами рецепторів ангіотензину II може спричиняти подальше погіршення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні.

Інші речовини, що викликають артеріальну гіпотензію, такі як трициклічні антидепресанти, антипсихотики, баклофен, аміфостин: при одночасному застосуванні з цими засобами, які сприяють зниженню артеріального тиску через терапевтичний ефект або побічні ефекти, може підвищуватися ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Подвійна блокада (наприклад, призначення інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися окремо визначеними випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок та рівня електролітів.

У пацієнтів із атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи пов’язується з більш високою частотою виникнення артеріальної гіпотензії, непритомністю, гіперкаліємією та порушенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням одного засобу.

Не слід застосовувати аліскірен одночасно з Лозап^® Плюс пацієнтам з цукровим діабетом. Слід уникати застосування аліскірену разом з препаратом пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв.).

Гідрохлоротіазид

При сумісному застосуванні тіазидних діуретиків з:

• етанолом, барбітуратами, наркотичними засобами та антидепресантами може підвищуватися ризик розвитку ортостатичної артеріальної гіпотензії.
• гіпоглікемічними засобами (пероральними та інсуліном) – застосування тіазиду може впливати на толерантність до глюкози. Може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактатацидозу, викликаного функціональною нирковою недостатністю, яка може виникнути під дією гідрохлоротіазиду;
• іншими антигіпертензивними засобами – адитивний ефект;
• холестираміновими та колестиполовими смолами – у присутності аніонних обмінних смол усмоктування гідрохлоротіазиду послаблюється. Разові дози холестирамінових та колестиполових смол зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його усмоктування у шлунково-кишковому тракті на 85 і 43 % відповідно;
• кортикостероїдами, АКТГ – виражене зниження рівня електролітів, зокрема гіпокаліємія;
• пресорними амінами (наприклад, адреналіном) – можливе зниження вираженості відповіді на застосування пресорних амінів, але недостатнє для того, щоб виключити їхнє застосування;
• міорелаксантами недеполяризуючого типу дії (наприклад, тубокурарином) – можливе посилення ефекту міорелаксанту;
• літієм – діуретики знижують нирковий кліренс літію та підвищують ризик виникнення токсичної дії літію; їх комбіноване застосування не рекомендується.

Лікарські засоби для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може знадобитися корекція дози урикозуричних лікарських засобів (для виведення сечової кислоти з організму), оскільки гідрохлоротіазид може викликати підвищення рівня сечової кислоти у сироватці крові. Може знадобитися збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне введення з тіазидами може збільшувати кількість випадків виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден)

Збільшення біодоступності тіазидових діуретиків через зниження моторики шлунково-кишкового тракту та швидкості випорожнення шлунка.

Цитотоксичні засоби (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть зменшувати виведення цитотоксичних лікарських засобів через нирки та потенціювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Саліцилати

При застосуванні саліцилатів у високих дозах у поєднанні з гідрохлоротіазидом може посилюватися токсичний вплив саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдопа

Зафіксовані окремі повідомлення про випадки виникнення гемолітичної анемії під час одночасного застосування гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Циклоспорин

Одночасне застосування з циклоспорином може підвищувати ризик гіперурикемії та подагроподібних ускладнень.

Глікозиди наперстянки

Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть сприяти виникненню дигіталісних серцевих аритмій.

Лікарські засоби, на які впливають зміни концентрації калію в сироватці крові

Рекомендується проводити періодичний контроль концентрації калію в сироватці крові та виконання ЕКГ, коли лозартан/гідрохлоротіазид застосовуються одночасно з лікарськими засобами, на які впливають зміни концентрації калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні засоби) та коли у подальшому застосовуються лікарські засоби, що викликають поліморфну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби); гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку torsades de pointes (поліморфної шлуночкової тахікардії):

• антиаритмічні засоби класу Ia (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні засоби класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотики (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші засоби (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Солі кальцію

Тіазидні діуретики можуть підвищувати сироваткові рівні кальцію через зниження його виведення з організму. Якщо застосування препаратів кальцію є необхідним, слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові, а також відкоригувати дозу кальцію.

Вплив препарату на результати лабораторних досліджень

У зв’язку із впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може змінити результати дослідження функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Карбамазепін

Існує ризик виникнення симптоматичної гіпонатріємії. Необхідні клінічний та біологічний контроль.

Йодовмісні контрастні засоби

При наявності обумовленої діуретиками дегідратації існує підвищений ризик виникнення гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні продуктів йоду у високих дозах. Перед введенням препарату необхідно компенсувати зневоднення організму у пацієнтів.

Амфотерицин B (для парентерального введення), кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (АКТГ), стимулюючі проносні засоби або гліциризин (міститься у локриці)

Гідрохлоротіазид може погіршувати електролітний дисбаланс, а саме погіршувати стан при гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, алкалозі, підвищеному рівні азоту сечовини в крові (в основному при нирковій недостатності).

Бета-блокатори та діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Амантадин

Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Діючі речовини: лозартан калію, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить лозартану калію 50 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, емульсія симетикону, Опаспрей жовтий М-1-22801 (містить: титану діоксид (Е 171), спирт метильований промисловий, гіпромелозу, хіноліновий жовтий (Е 104), Понсо 4R (Е 124)).

Досліджень щодо вивчення впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Однак пацієнтам, які планують керувати транспортом або працювати з механізмами, слід пам’ятати, що на тлі антигіпертензивної терапії іноді можуть виникати запаморочення або сонливість, зокрема на початку лікування та при збільшенні дози.

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА II)

Не рекомендується застосовувати АРА II під час І триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Протипоказане застосування АРА II під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Доказові дані епідеміологічних досліджень стосовно ризику тератогенного впливу інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) при застосуванні їх під час І триместру вагітності не є переконливими; тим не менше, не виключене невелике підвищення такого ризику.

Якщо продовження застосування АРА II не визнано вкрай необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають підтверджений профіль безпечності використання у період вагітності. У разі діагностування вагітності АРА II слід негайно відмінити та, у разі необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання»).

Відомо, що застосування АРА II під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності чинить токсичний ефект на плід людини (зниження функції нирок, маловоддя, затримка осифікації кісток черепа) та має неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо АРА II застосовували з ІІ триместру вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа плода.

Новонароджених, чиї матері приймали АРА II, необхідно ретельно оглянути з метою виявлення артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності є обмеженим, особливо це стосується І триместру вагітності. Дані, отримані у дослідженнях на тваринах, є недостатніми. Гідрохлоротіазид здатен проникати через плацентарний бар’єр. На основі даних про фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду припускається, що його застосування під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фето-плацентарний кровоток та може справляти негативні ефекти на плід та новонародженого, такі як іктерус, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.

Не слід застосовувати гідрохлоротіазид при наявності гестаційного набряку, гестаційної артеріальної гіпертензії або прееклампсії через ризик зменшення об’єму плазми крові та ризик плацентарної гіпоперфузії, якщо немає переваг даного лікування на перебіг хвороби.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування первинної артеріальної гіпертензії у вагітних жінок, за винятком окремих випадків, коли застосування інших засобів неможливе.

Лактація

Антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА II)

Інформація щодо застосування препарату Лозап® Плюс під час грудного годування відсутня, тому не рекомендується застосовувати Лозап® Плюс у цей період. Бажано підібрати альтернативний препарат з більш стабільним профілем безпеки для застосування під час грудного вигодовування, особливо новонароджених та недоношених дітей.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид екскретується у грудне молоко людини у невеликій кількості. Тіазиди у високих дозах, викликаючи збільшення діурезу, можуть пригнічувати секрецію грудного молока. Застосування препарату Лозап® Плюс у період грудного годування не рекомендується. Якщо Лозап® Плюс все ж таки застосовується у період годування груддю, його доза має бути якомога нижчою, наскільки це можливо.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому Лозап® Плюс не слід застосовувати дітям.

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлоротіазидом не дозволяє адекватно контролювати артеріальний тиск.

• Підвищена чутливість до лозартану або до будь-яких компонентів препарату.
• Підвищена чутливість до похідних сульфаніламідів (таких як гідрохлоротіазид).
• Резистентні до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія.
• Анурія.
• Важке порушення функції печінки: холестаз та розлади, пов’язані з непрохідністю жовчних шляхів.
• Рефрактерна гіпонатріємія.
• Симптоматична гіперурикемія/подагра.
• Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хвилину).
• Вагітність, ІІ і ІІІ триместри (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лозап^® Плюс можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.

Лозап^® Плюс можна призначати сумісно з іншими антигіпертензивними препаратами.

Артеріальна гіпертензія

Комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду не призначена для застосування у якості початкової терапії. Вона показана тільки пацієнтам, у яких артеріальний тиск не вдається адекватно контролювати за допомогою монотерапії лозартаном калію або монотерапії гідрохлоротіазидом.

Рекомендується здійснити титрування дози для кожного компонента окремо (для лозартану та гідрохлоротіазиду). Звичайна початкова і підтримуюча доза – 1 таблетка 1 раз на добу. Для пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді доза препарату може бути збільшена до 2 таблеток 1 раз на добу.

Максимальна доза – 2 таблетки 1 раз на добу. Як правило, стабільний антигіпертензивний ефект досягається протягом 3-4 тижнів від початку лікування.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну становить 30-50 мл/хвилину) корекція початкової дози не потрібна. Не рекомендується застосовувати таблетки, які містять лозартан та гідрохлоротіазид, пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Не слід застосовувати Лозап^® Плюс пацієнтам з важким порушенням функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну <30 мл/хвилину) (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам із внутрішньосудинною гіповолемією

Перед тим як застосовувати Лозап^® Плюс, необхідно спочатку відкоригувати внутрішньосудинну гіповолемію та/або гіпонатріємію.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Лозап^® Плюс протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам літнього віку

При застосуванні у літніх пацієнтів корекція дози не потрібна.

Застосування дітям

Досвід застосування препарату дітям відсутній, тому препарат не слід застосовувати для лікування дітей.

Особливості застосування

Лозартан

Ангіоневротичний набряк

Стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі (припухлість обличчя, губ, глотки та/або язика) необхідно постійно контролювати (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпотензія та внутрішньосудинна гіповолемія

Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози, може виникнути у пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією через агресивну терапію діуретиками, дієтичні обмеження споживання солі, діарею або блювання. Такі стани необхідно відкоригувати перед початком застосування препарату Лозап^® Плюс (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Електролітний дисбаланс

Електролітний дисбаланс часто спостерігається у пацієнтів з порушенням функції нирок, на тлі цукрового діабету або без нього. Необхідно ретельно контролювати показники концентрації калію у плазмі крові, а також кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну у межах 30-50 мл/хвилину. Не рекомендується одночасне застосування лозартану/гідрохлоротіазиду з калійзберігаючими діуретиками, харчовими добавками із вмістом калію, а також замінниками солі, що містять калій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні дані свідчать про те, що у пацієнтів з цирозом печінки значно підвищується концентрація лозартану у плазмі крові, тому препарат Лозап^® Плюс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки в анамнезі.

Терапевтичний досвід застосування лозартану пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки відсутній. Тому препарат Лозап^® Плюс протипоказаний для пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, у тому числі ниркову недостатність, внаслідок інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (зокрема у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або існуючою нирковою дисфункцією).

Як і при використанні інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, також повідомлялося про збільшення рівнів сечовини крові та креатиніну сироватки крові у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни ниркової функції можуть бути зворотними після припинення застосування препарату.

Лозартан слід з обережністю застосовувати пацієнтам з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки

Досвід застосування препарату хворим, що недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Первинний гіперальдостеронізм

Зазвичай у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не спостерігається відповіді на терапію антигіпертензивними препаратами, механізм дії яких полягає в інгібуванні ренін-ангіотензинової системи. Тому застосування препарату Лозап^® Плюс їм не рекомендоване.

Ішемічна хвороба серця та цереброваскулярні розлади

Надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічними захворюваннями серцево-судинної системи та цереброваскулярними розладами може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується або не супроводжується порушенням функції нирок, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, існує ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та (часто гострої) ниркової недостатності.

Стеноз аорти та мітрального клапана серця, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і у випадку з іншими судинорозширювальними засобами, застосовувати препарат пацієнтам, які страждають на стеноз аорти та мітрального клапана серця або обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію, слід з особливою обережністю.

Вплив факторів етнічного характеру

Як і всі інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину значно менш ефективні для зниження артерільного тиску у представників негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Можливо, це зумовлено тим, що у популяції темношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією переважає низькоренінова форма артеріальної гіпертензії.

Вагітність

Не слід застосовувати антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА II) як початкову терапію у період вагітності. Якщо продовження терапії препаратами АРА II не визнано вкрай необхідним, пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативний антигіпертензивний лікарський засіб з підтвердженим профілем безпеки для застосування у період вагітності.

У разі діагностування вагітності АРА II слід негайно відмінити та, у разі необхідності, призначити альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися при інтеркурентній діареї або блюванні. У таких пацієнтів необхідно здійснювати контроль рівня електролітів сироватки крові. У пацієнтів, які страждають на набряки, у жарку погоду може розвинутися гіпонатріємія розведення.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У деяких випадках може знадобитися корекція дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інши види взаємодій»). Під час терапії тіазидами цукровий діабет може з латентної форми перейти у явно виражену.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею та спричиняти епізодичне та незначне підвищення рівня кальцію сироватки крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Треба припинити прийом тіазидного діуретика перед дослідженням функцій паращитовидних залоз.

Підвищення рівня холестерину та тригліцеридів крові також може бути пов’язане з терапією тіазидними діуретиками.

У деяких пацієнтів терапія тіазидами може прискорювати розвиток гіперурикемії та/або подагри. Оскільки лозартан знижує рівень сечової кислоти, лозартан у комбінації з гідрохлоротіазидом зменшує прояви гіперурикемії, зумовленої застосуванням діуретиків.

Порушення функції печінки

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки, оскільки вони можуть викликати появу внутрішньопечінкового холестазу, і невеликі відхилення від норми з боку рідинного та електролітного балансу можуть прискорювати виникнення печінкової коми.

Препарат Лозап^® Плюс протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Лабораторні дослідження

Препарат може знижувати рівень йоду у плазмі крові. Лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз. Цей лікарський засіб здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.

Інші ефекти

У пацієнтів, які застосовують тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть спостерігатися навіть у випадку відсутності проявів алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Є повідомлення про розвиток загострення або прогресування системного червоного вовчаку при застосуванні тіазидних діуретиків.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить барвник Понсо 4R, який може викликати алергічні реакції.

Побічні реакції обмежувалися такими, про які повідомлялося раніше при застосуванні лозартану та/або гідрохлоротіазиду окремо.

Запаморочення було єдиною, пов’язаною із прийомом препарату побічною реакцією, частота якої перевищувала таку при прийомі плацебо більше, як на один відсоток.

У процесі постмаркетингового застосування препарату повідомлялося про такі побічні реакції на лозартан калію/гідрохлоротіазид.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит

Результати досліджень: гіперкаліємія, збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Додаткові побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні однієї чи другої з діючих речовин окремо та які потенційно можуть виникати при застосуванні комбінації лозартану/гідрохлоротіазиду, включають:

Побічні реакції, пов’язані з лозартаном

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, пурпура Шенляйна-Геноха, екхімоз, гемоліз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: набряки; реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, набряк гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набряки обличчя, губ, глотки і/або язика); кропив’янка. Про ангіоневротичний набряк повідомлялося у минулому у зв’язку із застосуванням інших лікарських засобів, у тому числі інгібіторів АПФ.

Метаболічні та аліментарні розлади: анорексія, подагра.

З боку психіки: безсоння, тривожність, тривожний невроз, панічний синдром, сплутаність свідомості, депресія, незвичайні сновидіння, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, слабкість, нервозність, парестезія, периферична нейропатія, тремор, мігрень, синкопе.

З боку органів зору: нечіткість зору, відчуття печіння або поколювання в очах, кон’юнктивіт, зниження гостроти зору.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго, відчуття шуму/дзвону у вухах.

З боку серця: артеріальна гіпотензія, ортостатична артеріальна гіпотензія, стерналгія, стенокардія, атріовентрикулярна блокада II ступеня, цереброваскулярні розлади, інфаркт міокарда, посилене серцебиття, аритмії (фібриляція передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків).

З боку судин: васкуліт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, синусит, порушення з боку придаткових пазух носа, відчуття дискомфорту у глотці, фарингіт, ларингіт, диспное, бронхіт, носова кровотеча, риніт, застійні явища у дихальних шляхах і легенях.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, нудота, діарея, диспепсія, запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання, сильний запор, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: випадання волосся, дерматит, еритродермія, сухість шкіри, еритема, почервоніння шкіри, підвищена чутливість до світла, свербіння, висипання, кропив’янка, надмірна пітливість.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: м’язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міалгія, біль у руках, набряк суглобів, біль у колінних та плечових суглобах, м’язово-скелетний біль, ригідність опорно-рухового апарату, артралгія, артрит, біль у кульшових суглобах, коксалгія, фіброміалгія, м’язова слабкість, гострий некроз скелетних м’язів, рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, ніктурія, ниркова недостатність, часте сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: зниження лібідо, еректильна дисфункція/імпотенція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: астенія, підвищена втомлюваність, біль у грудях, грипоподібні симптоми, набряк, набряк обличчя, жар, нездужання.

Результати досліджень: гіперкаліємія, гіпоглікемія, зниження рівня гематокриту та рівня гемоглобіну, невелике підвищення рівнів сечовини та креатиніну в сироватці крові, підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну, гіпонатріємія.

Побічні реакції, пов’язані з гідрохлоротіазидом

З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, шок.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія, гіперглікемія, пригнічення кровотворення, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, при застосуванні високих доз можливе підвищення рівнів ліпідів крові.

З боку психіки: безсоння.

З боку нервової системи: цефалгія (головний біль).

З боку органів зору: транзиторна нечіткість зору, ксантопсія.

З боку судин: некротичний ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт).

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт та набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту: запалення слинних залоз, сухість у роті, спазми, нудота, блювання, діарея, запор, подразнення слизової оболонки шлунка.

З боку гепатобіліарної системи: іктерус (внутрішньопечінковий холестаз), холецистит, панкреатит, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підвищена чутливість до світла, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, системний червоний вовчак.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: м’язові спазми, судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, ниркова дисфункція, ниркова недостатність, зниження толерантності до глюкози.

З боку репродуктивної системи: еректильна дисфункція/імпотенція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: підвищення температури тіла, жар, запаморочення.

Немає даних про специфічне лікування передозування препаратом. У разі передозування терапію слід припинити, а за пацієнтом слід встановити спостереження. Якщо препарат прийнято нещодавно, потрібно викликати блювання і вжити заходів, спрямованих на усунення дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та артеріальної гіпотензії. Лікування симптоматичне і підтримуюче.

Лозартан

Дані про передозування препарату у людей обмежені. Найімовірнішими проявами передозування є артеріальна гіпотензія, тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У випадку симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримуюча терапія. Лозартан і його активний метаболіт не видаляються шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид

Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення (поліурія, олігурія), або анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини крові (в основному ниркова недостатність).

При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій, тахікардію, артеріальну гіпотензію, шок, також можуть спостерігатися слабкість, нудота, блювання, спрага, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості. Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не встановлений.

Зберігати в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Лозап плюс показаний при артеріальній гіпертензії у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлортіазидом не дозволяє адекватно контролювати артеріальний тиск.