Лефно таблетки в/о 20 мг № 30

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній упаковці.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою.

Механізм дії

A771726, активний метаболіт лефлуноміду, пригнічує людський фермент дигідрооротатдегідрогенази (ДГОДГ) і надає антипроліферативну активність.

Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт A771726 шляхом пресистемного метаболізму (відкриттям кільця) у стінках кишківника та печінки. Рівні незміненого лефлуноміду в плазмі крові виявлялися рідко. Єдиним метаболітом, який опинявся у плазмі крові, був A771726. Цей метаболіт зумовлює переважно всю активність лефлуноміду в організмі.

Всмоктування

Всмоктується від 82% до 95% дози лефлуноміду. Час досягнення максимальної концентрації A771726 у плазмі крові дуже неоднаковий: від 1 до 24 годин після разового застосування. Лефлуномід можна приймати з їжею, оскільки обсяг всмоктування при прийомі препарату після їжі і натще схожий. У зв'язку з дуже довгим періодом напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) для забезпечення швидкого досягнення стабільного рівня A771726 застосовувалася наванатажувальна доза 100 мг протягом 3 діб. Встановлено, що без застосування навантажувальної дози для досягнення стабільної концентрації в плазмі може знадобитися майже два місяці прийому препарату. Дослідження, в яких вивчали різні дози препарату, показали, що фармакокінетичні параметри A771726 є лінійними при застосуванні препарату в діапазоні доз від 5 до 25 мг.

У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний з концентрацією A771726 у плазмі крові та з добовою дозою лефлуноміду. При використанні дози 20 мг/добу середня концентрація A771726 у плазмі крові у стадії насичення становить приблизно 35 мкг/мл. У стадії насичення концентрація A771726 у плазмі крові у 33-35 разів вища порівняно з такою при одноразовому застосуванні.

Розподіл

У плазмі людини A771726 майже повністю зв'язується з білком (альбуміном). Незв'язана фракція A771726 становить близько 0,62%. Зв'язування A771726 є лінійним у межах терапевтичних доз. Зв'язування A771726 виявилося дещо слабшим і варіативнішим у плазмі крові пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Екстенсивне зв'язування A771726 з білком може призвести до витіснення інших речовин, які значною мірою зв'язуються з білками. Однак результати дослідження взаємодії при зв'язуванні з білками в умовах in vitro із застосуванням варфарину у клінічно доцільних дозах взаємодії не показали. Подібні дослідження показали, що ібупрофен і диклофенак не витісняли A771726, тоді як у присутності толбутаміду незв'язана фракція A771726 зростала у 2-3 рази. A771726 витісняв ібупрофен, диклофенак та толбутамід, проте незв'язана фракція цих засобів зростала лише на 10-50%. Немає свідчень, що ці ефекти мають клінічне значення. При значному зв'язуванні з білками A771726 має низький очевидний обсяг розподілу (близько 11 літрів). Переважного поглинання еритроцитами не відбувається.

Метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного основного (A771726) та багатьох другорядних метаболітів, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін). Метаболічна біотрансформація лефлуноміду на A771726 та наступний метаболізм A771726 не контролюються одним певним ферментом, і, як було показано, відбувається у мікросомних та цитозольних клітинних фракціях. Результати досліджень взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому P450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450) вказують на те, що в умовах in vivo ферменти CYP беруть участь у метаболізмі лефлуноміду лише незначною.

Висновок

Висновок A771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом 31 мл/год. У пацієнтів період напіввиведення становить приблизно 2 тижні. Після застосування міченої радіонуклідом дози лефлуноміду радіоактивність в однаковому обсязі спостерігалася у фекаліях, ймовірно, за рахунок біліарного виведення та сечі. A771726 продовжував проявлятися у сечі та фекаліях через 36 діб після одноразового прийому. Основними метаболітами, що виводилися із сечею, були глюкуроніди лефлуноміду (головним чином у зразках, відібраних протягом першої доби (0 - 24 год) після прийому препарату) та похідне оксалінової кислоти A771726. Основним компонентом, що виводився з фекаліями, був A771726.

Було показано, що у людини пероральне застосування суспензії порошкоподібного активованого вугілля або колестираміну призводить до швидкого та значного збільшення швидкості виведення A771726 та зменшення його концентрації в плазмі крові (див. розділ «Передозування»). Вважається, що це досягається за рахунок механізму шлунково-кишкового діалізу та/або призупинення печінкового метаболічного циклу.

Фармакокінетика при нирковій недостатності

Фармакокінетика A771726 у суб'єктів, що проходили тривалий перитонеальний діаліз (ТПД), виявилася подібною до такої у здорових добровольців. Швидше виведення A771726 спостерігалося у суб'єктів, які проходили гемодіаліз, не асоціювалося з екстрагуванням лікарського засобуз діалізату.

Фармакокінетика при печінковій недостатності

По лікуванню пацієнтів із печінковою недостатністю даних немає. Активний метаболіт A771726 значною мірою пов'язується з білками та виводиться за рахунок печінкового метаболізму та секреції з жовчю. Ці процеси можуть порушуватися через дисфункцію печінки.

Фармакокінетика у педіатричних пацієнтів

Пацієнти з масою тіла ≤40 кг відчувають меншу системну дію (визначається як Css) A771726 порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом.

Фармакокінетика в осіб похилого віку

Дані про фармакокінетику у осіб похилого віку (> 65 років) обмежені, проте відповідають даним про фармакокінетику у дорослих людей молодого віку.

Імуносупресори. Код АТХ L04A A13.

Дослідження взаємодій проводилося лише за участю дорослих пацієнтів.

Посилення побічних реакцій можливе у разі недавнього або одночасного з лефлуномідом прийому гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів або у разі терапії лефлуномідом не чекаючи виведення цих препаратів з організму.Таким чином, на початковому етапі застосування лефлуноміду (після рекомендується ретельний моніторинг рівня печінкових ферментів та гематологічних показників.

Метотрексат

При одночасному застосуванні лефлуноміду (у дозі від 10 до 20 мг на добу) з метотрексатом (у дозі від 10 до 25 мг на тиждень) спостерігалося підвищення активності печінкових ферментів у 2-3 рази.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (у дозі від 10 до 20 мг на добу) та метотрексатом (у дозі від 10 до 25 мг на тиждень).

Вакцинація

Клінічних даних щодо ефективності та безпеки вакцинації в період застосування лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендується. Після припинення лікування лефлуномідом необхідно дотримуватись відповідних термінів щодо його виведення та можливості застосовувати живу вакцину.

Варфарин та інші непрямі антикоагулянти

Повідомлялося про підвищення протромбінового часу при сумісному застосуванні лефлуноміду з варфарином. Виявлено фармакодинамічну взаємодію варфарину з A771726. При застосуванні варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту хворими, які отримують лефлуномід, необхідно проводити моніторинг МНО (міжнародне нормалізоване ставлення).

НПЗЗ / кортикостероїди

Пацієнти, які вже отримують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та/або кортикостероїди, можуть продовжувати їх застосування одночасно з лефлуномідом.

Холестирамін, активоване вугілля

Пацієнтам, які приймають лефлуномід, не рекомендується лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого та значного зменшення концентрації A771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що механізм цього явища обумовлений призупиненням печінкового метаболічного циклу та/або шлунково-кишковим діалізом A771726.

Інгібітори та індуктори CYP 450

Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини свідчать про те, що цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 та 3А4 бере участь у метаболізмі лефлуноміду. Дослідження взаємодії лефлуноміду та циметидину (неспецифічного слабкого інгібітора цитохрому Р450) показало відсутність суттєвого впливу на рівні А771726.

Після спільного введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, що отримують багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), спостерігалося збільшення приблизно на 40% пікових рівнів А771726, тоді як показник AUC (площа під кривою концентрація). Механізм цього ефекту невідомий.

Вплив лефлуноміду на інші препарати

Пероральні контрацептиви

У здорових жінок-добровольців, які приймали лефлуномід одночасно з трифазними оральними контрацептивами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, не виявлено зниження контрацептивного ефекту останніх та фармакокінетика А771726 знаходилися в межах прогнозованих діапазонів. Фармакокінетичні взаємодії з оральними контрацептивами спостерігали у А771726.

Отримані результати досліджень фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з А771726 (основний метаболіт лефлуноміду) мають бути враховані для лефлуноміду, оскільки подібні взаємодії не можуть бути виключені для пацієнтів, які отримують лефлуномід у рекомендованих дозах.

Вплив на репаглінід (субстрат CYP2C8)

На підставі даних in vivo щодо зростання середніх значень Cmax та AUC репаглініду (в 1,7 та 2,4 рази відповідно) на фоні повторного введення А771726 припускають, що А771726 є інгібітором CYP2C8. Необхідний моніторинг пацієнтів, які на тлі терапії лефлуномідом отримують лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон), оскільки може спостерігатися їхня вища концентрація.

Вплив на кофеїн (субстрат CYP1А2)

На підставі даних in vivo щодо зменшення середніх значень Cmax та AUC кофеїну (на 18% та 55% відповідно) на тлі повторного введення А771726 припускають, що А771726 може бути слабким індуктором CYP1А2. Слід з обережністю застосовувати лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою CYP1A2 (наприклад, дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин) на тлі терапії лефлуномідом, оскільки може спостерігатися зниження їх ефективності.

Вплив на субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3)

Після повторних доз A771726ü збільшення середніх значень Cmax та AUC цефаклору (в 1,43 та 1,54 рази відповідно), що підтверджує, що A771726 є інгібітором OAT3 in vivo. Тому при одночасному застосуванні субстратів OAT3, як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендується бути обережними.

Вплив на субстрати BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) та/або субстрати поліпептидів B1 та B3, що переносять органічні аніони (OATP1B1/B3)

Після повторних доз A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax та AUC розувастатину (у 2,65 та 2,51 разу відповідно). При цьому не наголошувалося на помітному впливі збільшеної плазмової експозиції розувастатину на активність ГМГ-КоА-редуктази. При одночасному застосуванні з лефлуномідом доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг один раз на добу. Що стосується інших субстратів BCRP (наприклад, метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) і сімейства субстратів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотреніда, дотримуватись обережності при їх спільному застосуванні з лефлуномідом. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів, що вказують на збільшення експозиції цих лікарських засобів, і у таких пацієнтів слід розглянути питання зменшення дози цих лікарських засобів.

Вплив на протизаплідні засоби (що містять 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу)

Після повторних доз A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax та AUC0-24 етинілестрадіолу (у 1,58 та 1,54 рази відповідно) та Cmax та AUC0-24 левоноргестрелу (у 1,33 та 1,41 разу відповідно). Хоча небажаного впливу цієї взаємодії на ефективність пероральних протизаплідних засобів не очікується, рекомендується враховувати тип перорального протизаплідного засобу, що застосовується.

Вплив на варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторні дози A771726 не впливають на фармакокінетику S-варфарину, що вказує на те, що A771726 не є інгібітором або індуктором ізоферменту CYP2C9. Однак при одночасному застосуванні A771726 з варфарином спостерігалося 25% зниження максимальних значень МНО порівняно з такими при прийомі одного варфарину. Тому при одночасному застосуванні з варфарином слід ретельно контролювати МНО.

Діюча речовина: лефлуномід (leflunomide);

1 таблетка містить лефлуноміду 20 мг;

допоміжні речовини: старлак *, повідон, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний, тальк, колікоат IR білий II.

* Старлак: лактоза, крохмаль кукурудзяний.

У разі виникнення такого побічного ефекту як запаморочення може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти потрібну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматися від керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

Вагітність

Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 є причиною тяжких вад розвитку плода при застосуванні лефлуноміду під час вагітності. Препарат Лефно® протипоказаний у період вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування або до 11 днів після закінчення лікування.

Пацієнтку слід попередити, що у разі затримки менструації або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар повинен обговорити з пацієнткою ризик терапії лефлуномідом для плода. Ризик для плода через прийом пацієнткою лефлуноміду можна зменшити шляхом призначення процедури виведення лефлуноміду з організму під час затримки менструацій.

Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується виконати одну з процедур виведення лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (цільовий рівень А771726 має бути нижчим за 0,02 мг/л).

Період очікування

Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде вищою за 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Перший раз визначають концентрацію А771726 у плазмі крові після закінчення дворічного періоду очікування. Повторно концентрація А771726 у плазмі визначається як мінімум через 14 днів. Якщо показники концентрації А771726 при обох визначеннях нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенний ризик.

Процедура виведення лефлуноміду.

Після припинення лікування лефлуномідом:

• холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;
• як альтернатива перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, 4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраного способу елімінації препарату до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом не менше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі, після чого почекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А77172 02 мг/л. Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умови надійної контрацепції визнаний неприйнятним, необхідно рекомендувати проведення процедури виведення лефлуноміду.

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів та прогестагенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії під час процедури виведення лефлуноміду. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Лактація

Дослідження на тваринах показують, що лефлуномід та його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв'язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.

Фертильність

Дослідження на тваринах не показали впливу лефлуноміду на фертильність в осіб жіночої та чоловічої статі. Однак негативний вплив лефлуноміду на репродуктивні органи чоловіків можливий.

Препарат не застосовують дітям (ефективність і безпека застосування при ювенільному ревматоїдному артриті не встановлені).

Лікування хворобомодифікованим антиревматичним засобом (ХМАРЗ) активної фази ревматоїдного артриту у дорослих.

Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно отримане або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАРЗ (наприклад метотрексатом) може призводити до підвищення ризику серйозних побічних реакцій; таким чином, початок лікування лефлуномідом слід ретельно розглядати з урахуванням користь/ризик.

Крім цього, перехід із лефлуноміду на інший ХМАРЗ без проведення процедури виведення також може підвищувати ризик серйозних побічних реакцій, навіть після тривалого періоду після переходу.

• Підвищена чутливість до лефлуноміду (особливо при наявності в анамнезі синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема), до основного активного метаболіту терифлунаміду або інших компонентів препарату;
• порушення функції печінки;
• важкі імунодефіцитні стани (в т.ч. ВІЛ-інфекція);
• виражені порушення функції кісткового мозку або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного або псоріатичного артриту);
• інфекції важкої течії;
• помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);
• важка гіпопротеїнемія (в т.ч. при нефротичному синдромі);
• вагітність;
• період годування груддю;
• застосування жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійної контрацепції в період лікування та після лікування, у разі якщо рівень активного метаболіту в плазмі становить понад 0,02 мг/л.

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Лікування лефлуномідом має призначати та контролювати лікар з досвідом лікування ревматоїдного та псоріатичного артриту.

Одночасно та з однаковою періодичністю протягом лікування лефлуномідом слід визначати концентрацію аланінамінотрансферази (АЛТ) або глютамопіруваттрансферази (ГПТС) у сироватці крові, проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи диференціальний аналіз лейкоцитів та кількість тромбоцитів:

• до початку застосування лефлуноміду;
• 1 раз на 2 тижні протягом 6 місяців лікування;
• 1 раз на 8 тижнів після лікування.

Таблетки слід ковтати не розжовуючи, запиваючи водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від їди.

Ревматоїдний артрит:

• насичувальна доза становить 100 мг 1 раз на день протягом перших трьох днів;
• підтримуюча доза становить від 10 * до 20 мг 1 раз на добу.

* При необхідності застосування дози 10 мг слід приймати таблетки з відповідним вмістом діючої речовини.

Псоріатичний артрит:

• насичувальна доза становить 100 мг 1 раз на день протягом перших трьох днів;
• підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу.

Терапевтичний ефект починає проявлятися через 4-6 тижнів від початку лікування та може посилюватися протягом 4-6 місяців від початку лікування

Пацієнти старше 65 років: корекція дози не потрібна.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Особливості застосування

Не рекомендується одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних ХМАРЗ (наприклад, метотрексату).

Активний метаболіт лефлуноміду A771726 має довгий період напіввиведення, який, як правило, становить від 1 до 4 тижнів. Можуть виникати серйозні побічні ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції, див. нижче), навіть коли лікування лефлуномідом було припинено. Таким чином, при виникненні таких токсичних ефектів або будь-якої іншої причини слід швидко вивести з організму A771726 та провести процедуру виведення. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Процедури виведення та інші рекомендовані дії у разі бажаної або незапланованої вагітності наведено в розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю».

З боку печінки

Повідомлялося про поодинокі випадки тяжкого ураження печінки, в т.ч. з летальним кінцем, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків виникала протягом перших шести місяців лікування. При цьому часто виявляли одночасне лікування іншими гепатотоксичними лікарськими засобами. Необхідно суворе дотримання рекомендацій щодо їх спільного застосування.

Рівні АЛТ (ГПТС) слід перевіряти перед початком застосування лефлуноміду з такою ж регулярністю, як і проведення розгорнутого аналізу крові (1 раз на 2 тижні), протягом перших 6 місяців лікування та кожні 8 тижнів після його закінчення.

При підвищенні рівня АЛТ (ДПтС) у 2-3 рази вище за верхню межу норми слід розглядати можливість зниження дози лефлуноміду з 20 мг до 10 мг. Рівні АЛТ (ДПтС) необхідно визначати щотижня. Якщо рівень АЛТ (ДПтС) тривалий час перевищує вдвічі верхню межу норми або при виявленні триразове підвищення даного показника, прийом лефлуноміду слід припинити та розпочати процедуру виведення. Після припинення прийому лефлуноміду рекомендується продовжувати моніторинг рівня печінкових ферментів доти, доки дані показники не повернуться до норми.

У зв'язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час лікування лефлуномідом.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду A771726 значною мірою пов'язується з білками та виводиться за рахунок печінкового метаболізму та секреції жовчі, передбачається підвищення рівня A771726 у плазмі крові пацієнтів із гіпопротеїнемією. Лефлуномід протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушенням функції печінки.

Гематологічні реакції

Разом з контролем рівнів АЛТ перед початком лікування лефлуномідом, а також 1 раз на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та 1 раз на 8 тижнів після його закінчення слід проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. /p>

У пацієнтів з анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку або у пацієнтів з ризиком пригнічення функції кісткового мозку існує підвищений ризик гематологічних розладів. При виникненні таких ефектів слід розглядати можливість виведення препарату з метою зменшення рівнів A771726 у плазмі.

У разі виникнення тяжких гематологічних ефектів, включаючи панцитопенію, прийом лефлуноміду та будь-яких мієлосупресивних препаратів слід припинити і намвиконувати процедуру виведення лефлуноміду.

Поєднання з іншими способами лікування

Застосування лефлуноміду з протималярійними засобами, які призначають при ревматичних захворюваннях (наприклад, хлорохіном та гідроксихлорохіном), препаратами золота для внутрішньом'язового або перорального прийому, D-пеніциламін, азатіоприн та іншими імуносупресивними засобами, включаючи альфа-TN досі не досліджувалося. Ризик, пов'язаний із комбінованою терапією, особливо при тривалому лікуванні, невідомо. Оскільки така терапія може призводити до додаткової або навіть взаємнопідсилювальної токсичної дії (наприклад, гепато- або гематотоксичності), поєднання з іншими ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.

Застосування терифлунаміду з лефлуномідом не рекомендується, оскільки терифлунамід є метаболітом останнього.

Перехід на інші способи лікування

Оскільки лефлуномід на довгий час залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури виведення препарату (див. нижче) може підвищити ймовірність додаткових ризиків навіть після тривалого періоду після переходу (кінетична взаємодія, токсична дія на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад, метотрексатом) може призводити до посилення побічних реакцій. Таким чином, починати лікування лефлуномідом необхідно після ретельної оцінки користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта.

З боку шкіри

У разі виникнення виразкового стоматиту прийом лефлуноміду слід припинити.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдрому у пацієнтів, які лікувалися лефлуномідом. У разі виникнення реакцій з боку шкіри та/або слизових оболонок, які можуть асоціюватися з розвитком вищезгаданих реакцій з боку шкіри, прийом лефлуноміду та будь-яких інших лікарських засобів, які, ймовірно, можуть бути пов'язані з виникненням таких реакцій, слід припинити та негайно розпочати процедуру виведення. лефлуноміду. У таких випадках важливе значення має повне виведення препарату. Повторне застосування лефлуноміду таким хворим протипоказане.

Повідомлялося про випадки пустульозної псоріазу та загострення псоріазу після використання лефлуноміду. При необхідності може бути розглянуто припинення лікування з урахуванням хвороби пацієнта та анамнезу.

Інфекційні хвороби

Відомо, що лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, подібними до властивостей лефлуноміду, можуть викликати у пацієнтів велику схильність до інфекційних захворювань, включно опортуністичні інфекційні захворювання. Інфекційні захворювання можуть бути серйознішими і, таким чином, можуть вимагати раннього та інтенсивного лікування. У разі тяжких неконтрольованих інфекційних захворювань може виникнути необхідність припинення лікування лефлуномідом та проведення процедури виведення препарату, яка описана нижче.

Повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоцеребральної дистрофії (ПМЛД) у пацієнтів, які отримували лефлуномід разом з іншими імуносупресивними засобами.

Перед початком лікування лефлуномідом усі пацієнти повинні бути обстежені для виявлення активного або неактивного туберкульозу відповідно до загальноприйнятих рекомендацій. Пацієнти, які мають обтяжений анамнез туберкульозом і отримують лефлуномід, слід ретельно спостерігати за ризиком реактивації інфекції.

З боку дихальної системи

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень, а також окремі випадки легеневої гіпертензії при лікуванні лефлуномідом. Ризик виникнення цих захворювань може бути вищим у пацієнтів, які мають дане захворювання в анамнезі. Інтерстиціальна хвороба легень може мати летальний кінець, який може розвинутися гостро під час терапії. Такі симптоми з боку легенів як кашель та задишка можуть бути причиною для припинення терапії та, залежно від ситуації, проведення подальшого обстеження.

Периферичні нейропатії

Випадки периферичних нейропатій були описані у пацієнтів, які застосовували лефлуномід. Більшість випадків закінчувалися покращенням стану пацієнтів після припинення прийому препарату. Однак наслідки периферичних нейропатій можуть бути різними. Зокрема, у деяких пацієнтів прояви нейропатії повністю проходять, а у деяких – спостерігається персистуючий перебіг симптомів ускладнення. Ризик появи периферичних нейропатій зростає у пацієнтів старше 60 років при одночасному прийомі інших нейротоксичних засобів та у хворих на цукровий діабет. Якщо у пацієнта на фоні прийому лефлуноміду розвинулися ознаки периферичної нейропатії, слідет розглянути питання про припинення терапії та виконання процедури виведення препарату.

Коліти

Повідомлялося про виникнення колітів, включаючи мікроскопічні коліти, при терапії лефлуномідом. Поява хронічної діареї невідомого генезу у пацієнтів на тлі терапії лефлуномідом потребує проведення відповідних діагностичних процедур.

Артеріальний тиск

Артеріальний тиск слід перевіряти перед початком лікування лефлуномідом та періодично після його проведення.

Репродукція (рекомендації для чоловіків)

На сьогоднішній день немає доклінічних та клінічних даних, що демонструють ризик токсичної дії на ембріон/плід сперми чоловіків, які застосовують лефлуномід. Проте існування такої ймовірності не виключено. Тому пацієнти чоловічої статі мають бути попереджені про необхідність застосування надійної контрацепції під час лікування. Для мінімізації будь-якого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду та подальшого виконання процедури виведення препарату. У будь-якому випадку слід двічі (відразу після припинення прийому препарату та з інтервалом не менше 14 днів) визначити концентрацію A771726 у плазмі крові. Якщо обидва рази концентрація A771726 у плазмі крові менша за 0,02 мг/л, а також через 3 місяці після припинення терапії лефлуномідом, ризик токсичної дії на плід вважається дуже низьким.

Процедура виведення лефлуноміду

Приймати холестирамін по 8 г 3 рази на добу або 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, 4 рази на добу. Тривалість процедури повного виведення зазвичай становить 11 діб і може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза

До складу препарату входить лактоза. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати препарат.

Крахмаль кукурудзяний

До складу препарату входить крохмаль кукурудзяний, тому цей препарат не слід застосовувати хворим на целіакію (глютенову ентеропатію).

Інфекції та інвазії: різного роду інфекції (у тому числі риніт, бронхіт, пневмонія); опортуністичні інфекції; важкі інфекції, включаючи сепсис (у тому числі з летальним кінцем).

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (кісти та поліпи): підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних захворювань, збільшується при застосуванні з імуносупресивними лікарськими засобами.

З боку крові: лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, еозинофілія, агранулоцитоз.

Попереднє, супутнє або подальше застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

З боку імунної системи: алергічні реакції легкого ступеня; анафілактичні/анафілактоїдні реакції тяжкого ступеня, васкуліт (включаючи шкірний некротизуючий васкуліт).

З боку обміну речовин: підвищення рівня КФК, гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, підвищення рівня лактатдегідрогенази, зниження вмісту сечової кислоти (гіпоурикемія).

Психічні порушення: тривожний стан.

З боку нервової системи: парестезії, головний біль, запаморочення, периферичні нейропатії.

З боку серцево-судинної системи: підвищення артеріального тиску.

З боку дихальної системи: інтерстиційна хвороба легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), у тому числі випадки з летальним кінцем, легенева гіпертензія.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, біль у животі, ураження слизової оболонки ротової порожнини (стоматит, виразки), порушення смаку, панкреатит, коліт (включаючи мікроскопічний коліт, лімфоцитарний) коліт та коллагенозний коліт).

З боку травної системи: підвищення рівня печінкових ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ), гаммаглутатіонтрансферази та лужної фосфатази), гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця, холестаз, тяжкі ураження печінки, у тому числі з летальним кінцем).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підвищене випадання волосся, екзема, шкірні висипання (у тому числі макулопапульозний висип), свербіж, сухість шкіри, кропив'янка, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, шкірний червоний вовчак, псоріаз пустульозний або загострення псоріазу, синдром гіперчутливості з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром).

З боку кістково-м'язової системи: тендосиновііт, розрив сухожилля.

З боку сечовивідної системи: ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: зниження концентрації сперматозоїдів (оборотне), зниження загальної кількості та рухливості сперматозоїдів.

Загальні порушення: анорексія, втрата маси тіла (зазвичай незначна), астенія.

Симптоми

Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали лефлуномід у добових дозах, що до п'яти разів перевищують рекомендовану добову дозу, а також повідомлялося про гостре передозування у дорослих та дітей. У більшості повідомлених випадків передозування побічних реакцій не спостерігалося. Побічні реакції, які відповідали профілю безпеки лефлуноміду: біль у животі, нудота, діарея, підвищення активності печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж та висипання.

Лікування передозування

У разі передозування або токсичної дії для прискорення виведення рекомендується прийом холестираміну або активованого вугілля. Холестирамін, який перорально застосовували у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 24 годин трьом здоровим добровольцям, зменшував рівень A771726 у плазмі крові на 40% через 24 години та на 49-65% через 48 годин.

Було показано, що застосування активованого вугілля (порошку у вигляді суспензії) перорально або через назогастральний зонд (50 г через кожні 6 годин протягом 24 годин) зменшує концентрацію активного метаболіту A771726 у плазмі крові на 37% через 24 години та на 48 % за 48 годин.

Процедуру виведення лефлуноміду можна повторювати за наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 НЕ діалізується.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лефлуномід - це хворободифікуючий антиревматичний засіб з антипроліферативними властивостями.