Кітруда конц. д/инф. 25 мг/мл фл. 4 мл

флакон

концентрат для інфузій

На основі моделювання ефективності дози/експозиції та взаємозв’язків безпеки та спостережуваних фармакокінетичних даних проміжного аналізу 41 пацієнта з меланомою, які отримували пембролізумаб у дозі 400 мг кожні 6 тижнів, не було очікуваних клінічно значущих відмінностей щодо ефективності та безпеки між дозами пембролізумабу 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні, або 400 мг кожні 6 тижнів. Механізм дії Препарат Кітруда® є гуманізованим моноклональним антитілом, що блокує взаємодію між рецептором програмованої смерті клітин-1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 і PD-L2. Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлинах і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом, що зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їхню взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрацій, зібраними від 2993 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні, або 200 мг 1 раз на 3 тижні. Рівноважні концентрації пембролізумабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищується у 2,1 раза. Максимальна концентрація (Cmax), мінімальна концентрація (Cmin) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові–час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному стані (AUCss) пембролізумабу, підвищуються пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні. Розподіл Середнє геометричне значення (CV %) об’єму розподілу в рівноважному стані становить 6,0 л (20 %). Елімінація Кліренс пембролізумабу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричне, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з часом не розглядається як клінічно важливе. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) становить 22 дні (32 %). Окремі групи пацієнтів Не мають клінічно важливого впливу на кліренс пембролізумабу такі фактори: вік (діапазон: від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,73 м2), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ верхній межі норми (ВМН) і рівень АСТ вищий ВМН або загальний білірубін в 1–1,5 раза вищий ВМН і будь-який рівень АСТ), або пухлинне навантаження. Вплив помірного або вираженого порушення функції печінки на фармакокінетику пембролізумабу невідомий. Діти: концентрації пембролізумабу при дозі, розрахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 10 місяців до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози. Дані доклінічних досліджень. Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності Не проводилися дослідження щодо можливої канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу. Дослідження впливу пембролізумабу на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими. Дані токсикологічних та/або фармакологічних досліджень на тваринах У дослідженнях на тваринах інгібування сигнального шляху PD-1 призводило до посилення тяжкості деяких інфекцій та відповіді запалення. У мишей, інфікованих збудником туберкульозу, з блокованим PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживання порівняно із групою контролю, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферації та реакції запалення у цих тварин. У мишей з блокованим PD-1 також спостерігалося зниження показника виживання при інфікуванні вірусом лімфоцитарного хоріоменінгіту. Застосування пембролізумабу у шимпанзе з інфекцією природнього гепатиту В у двох із чотирьох тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалися протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу шляхом катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після початку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Кортикостероїди також можуть бути використані як премедикація, коли препарат Кітруда® застосовують у комбінації з хіміотерапією, для профілактики блювання та/або для полегшення побічних реакцій, пов’язаних з хіміотерапією

діюча речовина: pembrolizumab; 1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумабу; 1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумабу. Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

Пембролізумаб може мінімально впливати на здатність керувати транспортним засобом і користуватися іншими механізмами. Після застосування пембролізумабу повідомлялося про втому.

З огляду на механізм дії препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Немає доступних даних для людини щодо ризику ембріофетальної токсичності. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим для збереження вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. Відомо, що імуноглобулін людини IgG4 (імуноглобуліни) проникають через плаценту; тому можлива передача пембролізумабу від матері до плода, що розвивається. Необхідно консультувати вагітних жінок щодо потенційного ризику для плода. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводили з препаратом Кітруда® для оцінки його впливу на розмноження клітин та розвиток плода. Оцінка впливу шляху PD-1 на репродуктивну функцію на основі опублікованих даних показала, що центральною функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. На моделі вагітності у мишей було показано блокаду сигнального шляху PD-L1, що порушує толерантність до плода і призводить до збільшення випадків втрати плода; отже, потенційні ризики застосування препарату Кітруда® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомлялося в публікаціях, не спостерігалося вад розвитку, пов’язаних з блокадою сигнального шляху PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані розлади відбувалися у PD-1-нокаутних мишей. З огляду на механізм дії вплив пембролізумабу на плід може збільшити ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або зміни нормальної імунної відповіді. Немає даних щодо наявності пембролізумабу в грудному молоці ні в тварин, ні у людини, як і інформації щодо його впливу на дитину, яку годують груддю, та на продукування молока. В зв’язку з можливістю серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, жінкам рекомендується не годувати груддю під час лікування препаратом Кітруда® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

Безпеку та ефективність препарату Кітруда® як монотерапії встановлено для дітей з cHL, PMBCL, MCC, пухлиною з MSI-H та раком з TMB-H. Застосування препарату Кітруда® дітям за цими показаннями підтверджено доказами належного рівня і добре контрольованих досліджень застосування препарату Кітруда® дорослим з додатковими даними фармакокінетики та безпеки у дітей. У дослідженні KEYNOTE-051 161 дитина (62 дитини віком від 6 місяців до 12 років та 99 дітей віком від 12 до 17 років) із розповсюдженою меланомою, лімфомою або PD-L1-позитивними солідними пухлинами отримували препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні. Медіана тривалості лікування становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24 місяців). Побічні реакції, що спостерігалися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали пірексію (33 %), блювання (30 %), інфекцію верхніх дихальних шляхів (29 %) та головний біль (25 %). Відхилення лабораторних показників, які спостерігалися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали лейкопенію (30 %), нейтропенію (26 %) та анемію 3 ступеня (17 %). Безпека та ефективність застосування препарату Кітруда® дітям при інших зареєстрованих показаннях не були встановлені.

Кітруда - протипухлинний засіб для лікування Меланома. Недрібноклітинний рак легень. Плоскоклітинний рак голови та шиї. Класична лімфома Ходжкіна. Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома. Уротеліальна карцинома. Рак з високою мікросателітною нестабільністю або дефіцитом механізмів репарації. Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком. Рак шлунка. Езофагеальний рак. Рак шийки матки. Гепатоцелюлярна карцинома. Карцинома клітин Меркеля. Нирково-клітинний рак. Рак з високим мутаційним навантаженням пухлини. Плоскоклітинна карцинома шкіри. Тричі негативний рак грудної залози.

Тяжка гіперчутливість до діючої речовини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжної речовини препарату.

Тільки кваліфіковані лікарі, що мають досвід лікування раку, повинні призначати і контролювати лікування.

Оскільки клінічні дослідження проводились у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнях не можна прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона може не відображати частоту реакцій при застосуванні препарату. Дані розділу «Особливості застосування» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда®, який застосовували як монотерапію 2799 пацієнтам у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010), із яких 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також в одному дослідженні з однією групою (KEYNOTE-001), в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів – з NSCLC. Додатково до цих даних щодо 2799 пацієнтів у розділі «Особливості застосування» описуються побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату Кітруда® як монотерапії у двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем клінічних дослідженнях (KEYNOTE-042 та KEYNOTE-024), у яких брали участь 790 пацієнтів з NSCLC; у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012), у нерандомізованому, відкритому дослідженні з однією когортою (KEYNOTE-055) і двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем дослідженнях (групи застосування препарату як монотерапії у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; і у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) за участю 241 пацієнта з cHL; у комбінації з хіміотерапією в рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-189) за участю 405 пацієнтів з неплоскоклітинним NSCLC; у рандомізованому, відкритому, з активним контролем дослідженні (група комбінованої терапії KEYNOTE-048) за участю 276 пацієнтів з HNSCC; у комбінації з акситинібом у рандомізованому, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE 426) за участю 429 пацієнтів з RCC та під час постмаркетингового застосування. В усіх дослідженнях препарат Кітруда® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. 41 % з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і довше. Меланома Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом Безпеку застосування препарату Кітруда® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і які отримували не більш ніж одного курсу попередньої системної терапії, вивчали у дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n = 278) або у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні (n = 277) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (n = 256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С. Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох групах лікування. 51 % і 46 % пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні відповідно протягом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 року. Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 18 до 89); 60 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 32 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 65 % – зі стадією захворювання M1c; 9 % – з метастазами у головний мозок в анамнезі; приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотерапію (13 %) та імунотерапію (6 %). У дослідженні KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки подано в об’єднаному аналізі (n = 555) обох груп застосування препарату Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда® у більше ніж 1 пацієнта, були: коліт (1,4 %), аутоімунний гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропатія (0,4 %) і серцева недостатність (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда®, спостерігалися у 21 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %). У таблицях 4 та 5 узагальнено окремі побічні реакції та відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006 . Таблиця 4. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Немає інформації про передозування пембролізумабу. У разі передозування слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення ознак або симптомів побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.