Ксолар порошок для приготування розчину для ін'єкцій 150 мг 2 мл

Флакон із прозорого безбарвного скла з пробкою із бутилкаучуку і запобіжною кришкою блакитного кольору. Вода для ін’єкцій в прозорих безбарвних скляних ампулах по 2 мл.

Упаковка містить один флакон з порошком та одну ампулу з водою для ін’єкцій.

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: агломерат білого або майже білого кольору; після розчинення – безбарвний або від світло-коричневого до жовтого кольору розчин, прозорий або злегка опалесцентний.

Розчинник: прозора безбарвна рідина.

Омалізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом, отриманим з рекомбінантної ДНК, що селективно зв’язується з людським імуноглобуліном Е (IgE). Антитілом є каппа-IgG1, що містить людську каркасну ділянку з комплементарно-визначальною ділянкою мишиного вихідного антитіла, яка зв’язується з IgE. 

Алергічна астма

Механізм дії 

Омалізумаб зв’язується з IgE і попереджає його зв’язування з FсεRI (рецептором, що має високу спорідненість з IgE), знижуючи, таким чином, кількість вільного IgE, здатного запустити алергічний каскад. Лікування омалізумабом пацієнтів з атопічними захворюваннями призводило до значної супресивної дії на FсεRI-рецептори базофілів.

Фармакодинамічні ефекти

In vitro вивільнення гістаміну після стимуляції алергеном базофілів, отриманих від пацієнтів, які застосовували Ксолар, було меншим приблизно на 90% порівняно зі значенням, отриманим до лікування.

Під час клінічних досліджень спостерігалося дозозалежне зниження рівня вільного IgE в сироватці крові протягом однієї години після введення першої дози, що зберігалося в проміжках між дозами. Через один рік після припинення лікування Ксоларом рівні IgE поверталися до показника до початку лікування, при цьому не спостерігалося зворотної реакції відносно рівня IgE після виведення з організму лікарського препарату. 

Хронічна спонтанна кропив’янка 

Механізм дії

Омалізумаб зв’язується з IgE та знижує рівні вільного IgE у сироватці. Далі, відбувається пригнічення рецепторів IgE (FcεRI) на клітинах. Повністю незрозуміло, яким чином це призводить до купірування симптомів хронічної спонтанної кропив’янки.

Фармакодинамічні ефекти

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ХСК максимальне пригнічення рівня вільного IgE спостерігали протягом трьох днів після першого підшкірного введення. Після повторного введення один раз на 4 тижні рівні вільного IgE в сироватці крові до введення залишались стабільними між 12-м та 24-м тижнями лікування. Після припинення прийому препарату Ксолар рівні вільного IgE збільшувались, досягаючи протягом 16 тижнів рівнів, що спостерігались до лікування.

Клінічний досвід при алергічній астмі

Дорослі і діти віком від 12 років

Ефективність та безпека Ксолару були продемонстровані в ході 28-тижневого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження 1) за участю 419 пацієнтів у віці 12-79 років з тяжкою алергічною астмою, у яких була знижена функція легень (ОФВ1 40-80% від належного) і погано контролювалися симптоми астми, незважаючи на застосування високих доз інгаляційних кортикостероїдів і бета2-агоністів тривалої дії. У дослідження включали хворих з декількома випадками загостреннями астми, лікування яких вимагало системного застосування кортикостероїдів або госпіталізації, або невідкладної допомоги у зв’язку з загостренням бронхіальної астми, незважаючи на безперервне лікування високими дозами інгаляційних кортикостероїдів і бета2-агоністів тривалої дії. Ксолар або плацебо вводили підшкірно як доповнення до терапії беклометазону дипропіонатом (або еквівалентом) у дозі > 1000 мкг і бета2-агоністом тривалої дії. Також як підтримуюча терапія були дозволені пероральні кортикостероїди, теофілін і модифікатори лейкотрієну (22%, 27% і 35% пацієнтів відповідно). 

Частота загострень астми, які потребують лікування із застосуванням системних кортикостероїдів, була первинною кінцевою точкою. Омалізумаб знижував частоту загострень астми на 19% (р = 0,153). Додаткові оцінки, які показали статистичну значущість (р <0,05) на користь Ксолару, включали зниження частоти тяжких загострень (за яких легенева функція пацієнта була знижена до рівня нижче 60% від найкращої особистої і вимагалося застосування системних кортикостероїдів) і пов’язаних з астмою позапланових візитів до лікаря (що складалися з госпіталізацій, невідкладної допомоги та незапланованого відвідування лікаря), а також покращання загальної оцінки лікарем ефективності лікування, пов’язаної з астмою якості життя (AQL), симптомів астми та легеневої функції. 

При аналізі підгрупи пацієнтів із загальним рівнем IgE ≥ 76 МО/мл до лікування встановлено більш імовірну клінічно значущу користь від Ксолару. У цих хворих під час дослідження 1 Ксолар знижував частоту загострень на 40% (р = 0,002). Крім того, у програмі вивчення Ксолару при тяжкій астмі відзначено більше число пацієнтів з клінічно значущою відповіддю в групі із загальним рівнем IgE ≥ 76 МО/мл. Таблиця 6 містить результати дослідження 1.

* Значне покращення або повний контроль.

** р-значення для загального розподілу оцінки. У ході дослідження 2 оцінювали ефективність та безпеку Ксолара у популяції 312 пацієнтів з тяжкою алергічною астмою, які збігалися за характеристиками з населенням дослідження 1. Лікування Ксоларом у ході цього відкритого дослідження призвело до зменшення на 61% частоти клінічно значущих загострень астми порівняно з поточною терапією астми окремо. Чотири додаткові великі плацебо-контрольовані допоміжні дослідження Ксолара тривалістю від 28 до 52 тижнів були присвячені оцінці ефективності та безпеки Ксолара у 1722 дорослих та дітей віком від 12 років (дослідження 3, 4, 5, 6) з тяжкою персистуючою астмою. У більшості пацієнтів був недостатній контроль астми, але вони менше отримували супутньої терапії астми, ніж пацієнти у дослідженнях 1 або 2.

У ході досліджень 3-5 як первинну кінцеву точку використовували загострення, тоді як у ході дослідження 6, насамперед оцінювали зменшення потреби в інгаляційних кортикостероїдах. Під час досліджень 3, 4 та 5 пацієнти, які застосовували Ксолар, мали скорочення частоти загострень астми відповідно на 37,5% (р=0,027), 40,3% (р<0,001) та 57,6% (р<0,001) проти плацебо. У ході дослідження 6 значно більше пацієнтів з тяжкою алергічною астмою при застосуванні Ксолару змогли зменшити їх дозу флутиказону до ≤ 500 мкг/день без погіршення контролю астми (60,3%) порівняно з групою плацебо (45,8%, р<0, 05). Якість життя, пов'язана з астмою, вимірювалася за допомогою анкети Джуніпер (Juniper). Для всіх шести досліджень відзначено достовірне покращення порівняно з початковою якістю життя у пацієнтів, які отримували Ксолар порівняно з хворими із групи плацебо або контрольної групи.

Загальна оцінка лікарем ефективності лікування.

Оцінка ефективності лікування проводилася лікарем у п'яти зазначених вище дослідженнях контролю астми. Лікар мав можливість врахувати МШВ (максимальну швидкість видиху), симптоми в денний та нічний час, застосування препаратів першої допомоги, дані спірометрії та загострення астми. У всіх п'яти дослідженнях статистично значуща більшість пацієнтів, які отримували Ксолар, досягла значного поліпшення або повного контролю астми порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Діти віком від 6 до 12 років

Головне підтвердження безпеки та ефективності Ксолара у віковій групі від 6 до 12 років, отримане в одному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (дослідження 7).

Дослідження 7 було плацебо-контрольованим дослідженням, яке включало особливу підгрупу (n = 235) пацієнтів, як це визначено в поточних показаннях, які лікувалися високими дозами інгаляційних кортикостероїдів (≥ 500 мкг/добу еквіваленту флутиказону), а також еквіваленту флутиказону.

Клінічно значуще загострення визначалося як погіршення симптомів астми з клінічною оцінкою дослідника, вимагало подвоєння початкової дози інгаляційних кортикостероїдів протягом принаймні 3 днів та/або лікування за життєвими показаннями системними глюкокортикостероїдами (перорально або внутрішньовенно) протягом принаймні 3 днів.

У особливій підгрупі пацієнтів, які отримували високі дози інгаляційних кортикостероїдів, група омалізумабу мала статистично достовірно нижчу частоту клінічно значущих загострень астми, ніж група плацебо. На 24 тижні різниця в частоті між групами лікування становила 34% (співвідношення частоти 0,662, р = 0,047) зменшення порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували омалізумаб. У другому подвійному сліпому 28-тижневому періоді лікування різниця в частоті між групами лікування становила 63% (співвідношення частоти 0,37, р<0,001) зниження порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували омалізумаб.

Під час 52-тижневого подвійного сліпого періоду лікування (що включало 24-тижневу фазу застосування фіксованої дози стероїдів і 28-тижневу фазу корекції дози стероїдів) різниця в частоті між групами лікування склала 50% (співвідношення частоти 0,504, р<0,0 загострень у пацієнтів, які отримували омалізумаб.

Для групи пацієнтів, які отримували омалізумаб, показано більше зниження частоти застосування бета-агоністів за невідкладними показаннями, ніж для групи плацебо, наприкінці 52-тижневого періоду лікування, хоча різниця між групами не була статистично значущою. За загальною оцінкою ефективності лікування в кінці 52-тижневого подвійного сліпого періоду лікування в підгрупі тяжких хворих, які отримували високі дози інгаляційних кортикостероїдів плюс бета-агоністи тривалої дії, частка пацієнтів з «відмінною» оцінкою ефективності лікування була вищою, а співвідношення пацієнтів з «задоволенням» або «поганою» оцінкою ефективності лікування були нижчими у групі омалізумабу порівняно з групою плацебо, різниця між групами була статистично значущою (р<0,001), в той же час не було жодних відмінностей між групами пацієнтів омалізумабу та плацебо щодо суб'єктивних оцінок якості життя.

Клінічний досвід при хронічній спонтанній кропивниці

Ефективність та безпека Ксолара була продемонстрована під час двох рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень III фази (дослідження 1 та 2) у пацієнтів з БСК, які продовжували відзначати ознаки захворювання, незважаючи на застосування H1-антигістамінних препаратів у затвердженій дозі. У третьому дослідженні (дослідження 3) спочатку оцінювалася безпека Ксолара у пацієнтів з БСК, які продовжували відзначати ознаки захворювання, незважаючи на лікування H1-антигістамінними препаратами в дозі, яка приблизно в 4 рази перевищувала затверджену дозу, а також H2-антигістамінними препаратами та/або антагоністами рецепторів лейкотрієнів. У трьох дослідженнях брали участь 975 пацієнтів віком від 12 до 75 років (середній вік 42,3 року; 39 пацієнтів віком 12-17 років, 54 пацієнти віком ≥65 років 259 чоловіків та 716 жінок). Всі пацієнти мали неналежні контрольовані симптоми, що оцінювалися за 16-бальною шкалою для щотижневої оцінки тяжкості кропив'янки (UAS7, діапазон 0-42), а також за 8-бальною шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки (яка є частиною UAS7); за 7 днів до рандомізації, незважаючи на прийом антигістамінних препаратів не менше ніж за 2 тижні до цього.

Під час досліджень 1 та 2 середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки у пацієнтів становив 13,7-14,5 на початку дослідження, а середній бал за шкалою UAS7 становив 29,5 та 31,7 відповідно. Під час дослідження 3 з вивчення безпеки середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки у пацієнтів становив 13,8, а середній бал за шкалою UAS7 становив 31,2 на початку дослідження. В рамках усіх трьох досліджень пацієнти отримували в середньому 4-6 лікарських засобів (включаючи H1-антигістамінні препарати) для лікування симптомів ГПК до включення до дослідження. Пацієнти отримували препарат Ксолар у дозі 75 мг, 150 мг або 300 мг або плацебо у вигляді підшкірної ін'єкції кожні 4 тижні протягом 24 та 12 тижнів у дослідженнях 1 та 2 відповідно і препарат Ксолар у дозі 300 мг або плацебо у вигляді підшкірної ін'єкції. кожні 4 тижні протягом 24 тижнів у дослідженні 3. у всіх дослідженнях період без лікування становив 16 тижнів.

Первинною кінцевою точкою була зміна щодо вихідного рівня до 12 тижня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки. Омалізумаб у дозі 300 мг зменшував бали за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки на 8,55-9,77 (p <0,0001) порівняно зі зменшенням на 3,63-5,14 у групі плацебо (див. Таблицю 7) . Швидкість відповіді за шкалою UAS7≤6 (на 12-му тижні) була статистично значуще вище в групах препарату Ксолар у дозі 300 мг (52-66%) (p<0,0001) порівняно з 11-19% у групі плацебо, а повна ремісія (UAS7 = 0) досягалася у 34-44% (p<0,0001) пацієнтів, які отримували дозу 300 мг порівняно з 5-9% пацієнтів у групах плацебо. Пацієнти, яких лікували дозою 300 мг, досягли найвищого середнього відсотка днів без появи епізодів ангіоневротичного набряку з 4-го по 12-й тиждень (91,0-96,1%; p<0,001) порівняно з пацієнтами у групах плацебо (88) 1-89,2%). Середня зміна щодо вихідного рівня до 12-го тижня в загальному DLQI (дерматологічний індекс якості життя) у групах препарату Ксолар у дозі 300 мг була вищою (p<0,001), ніж у групах плацебо, що свідчить про покращення від 9,7 до 10 3 бали порівняно з 5,1-6,1 балами у відповідних групах плацебо.

Таблиця 7

Зміна щодо вихідного рівня до 12-го тижня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки, дослідження 1, 2 та 3 (популяція mITT*)

* Модифікована популяція (mITT) за призначеним лікуванням: включені всі пацієнти, які були рандомізовані та отримували хоча б одну дозу досліджуваного препарату. BOCF (перенесення вихідного зафіксованого значення вперед) використовувалося для заповнення у разі відсутності даних. (1) Середній бал за методом найменших квадратів розраховувався за допомогою моделі ANCOVA. Змінною був вихідний рівень за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки (<13 порівняно з ≥13) та початкова маса тіла (<80 кг порівняно з ≥80 кг). (2) p-значення одержано за результатами ANCOVA t-тесту. У всіх трьох дослідженнях середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки поступово збільшувався протягом 16-тижневого періоду без лікування відповідно до появи симптомів. Середні значення наприкінці періоду спостереження були аналогічні до тих, які відзначалися в групі плацебо, але нижче, ніж відповідні середні значення на початку дослідження. Середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки протягом тривалого часу, дослідження 1 (популяція mITT) BOCF = перенесення вихідного зафіксованого значення вперед; mITT = модифікована популяція за призначеним лікуванням.

Ефективність через 24 тижні лікування

Результати ефективності, яка спостерігалася на 24-му тижні лікування, порівнювали з показниками, що спостерігалася на 12-му тижні лікування. При прийомі дози 300 мг у дослідженнях 1 та 3 середній рівень зниження на початку дослідження за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки становив 9,8 та 8,6, відсоток пацієнтів з UAS7≤6 склав 61,7% та 55,6%, а відсоток пацієнтів з повною відповіддю (UAS7 = 0) становив 48,1% та 42,5% відповідно (усі p<0,0001 порівняно з плацебо).

Клінічний досвід повторного застосування омалізумабу пацієнтами обмежений. Дані клінічних випробувань за участю підлітків (віком від 12 до 17 років) включали дані про 39 пацієнтів, 11 із яких отримали дозу 300 мг. Результати по введенню дози 300 мг отримані у 9 пацієнтів на 12-му тижні та у 6 пацієнтів на 24-му тижні та свідчать про однакову терапевтичну відповідь на лікування Омалізумабом, як і у дорослих пацієнтів. Середня зміна на початку дослідження за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості сверблячки свідчила про зниження на рівні 8.25 на дванадцятому тижні та на рівні 8,95 на двадцять четвертому тижні. Швидкість відповіді - 33% на 12-му тижні та 67% на 24-му тижні для UAS7 = 0 і 56% на 12-му тижні та 67% на 24-му тижні для UAS7≤6.

Дія омалізумабу вивчалася у дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років з алергічною астмою, а також у дорослих та підлітків з ХСК. Загальні фармакокінетичні параметри омалізумабу у цих пацієнтів однакові.

Абсорбція

Після підшкірного введення омалізумаб абсорбується з середньою абсолютною біодоступністю 62%. Після підшкірного введення разової дози дорослим і дітям віком від 12 років з астмою або ХСК омалізумаб повільно абсорбувався, досягаючи максимальної концентрації у сироватці крові в середньому через 7–8 днів. У пацієнтів з астмою після багаторазового введення омалізумабу площа під кривою «сироваткова концентрація – час» з 0-го по 14-й день у рівноважному стані була у 6 разів вищою, ніж після введення першої дози.

Фармакокінетика омалізумабу є лінійною при дозах вище 0,5 мг/кг. Після багаторазового введення омалізумабу площа під кривою «сироваткова концентрація – час» з 0-го по 14-й день у рівноважному стані була до 6 разів вищою, ніж після введення першої дози.

Застосування Ксолару у формі ліофілізату або розчину зумовило аналогічні профілі «сироваткова концентрація – час» омалізумабу. 

Розподіл

In vitro омалізумаб утворює комплекси з IgE, що мають обмежений розмір. Комплекси, що преципітують, і комплекси з молекулярною масою більше одного мільйона дальтонів не виявлені ні in vitro, ні in vivo. З урахуванням фармакокінетики в популяції розподіл омалізумабу був однаковим у пацієнтів з алергічною астмою та пацієнтів з ХСК. Очікуваний об’єм розподілу після підшкірного введення становив 78 ± 32 мл/кг.

Виведення

У кліренсі омалізумабу задіяні процеси кліренсу IgG так само, як і виведення шляхом специфічного зв’язування і утворення комплексів з його цільовим лігандом – IgE. Печінкова елімінація IgG включає розщеплювання в ретикулоендотеліальній системі і в клітинах ендотелію. Незмінений IgG також екскретується з жовчю. У пацієнтів з астмою період напіввиведення омалізумабу із сироватки крові в середньому становив 26 днів при кліренсі в середньому 2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Крім того, при масі тіла, більшій у 2 рази, кліренс збільшувався приблизно удвічі. У пацієнтів з ХСК, з урахуванням фармакокінетичних моделей, період напіввиведення омалізумабу із сироватки крові у рівноважному стані становив у середньому 24 дні, а явний кліренс у рівноважному стані у пацієнтів з масою тіла 80 кг становив 3,0 мл/кг/добу.

Характеристики в популяціях пацієнтів

Вік, расова/етнічна приналежність, стать, індекс маси тіла

Фармакокінетика Ксолару в популяції аналізувалася з метою оцінки впливу демографічних характеристик. Аналіз цих обмежених даних свідчить, що корекція дози залежно від віку (6–76 років), расової/етнічної приналежності, статі або індексу маси тіла не потрібна.

Пацієнти з ХСК

Вплив демографічних характеристик та інших факторів на експозицію Ксолару оцінювали за фармакокінетикою в популяції. Крім цього, вплив незалежної змінної був оцінений шляхом аналізу співвідношення між концентрацією омалізумабу та клінічною відповіддю. Цей аналіз свідчить про те, що для пацієнтів з ХСК незалежно від віку (12–75 років), расової/етнічної приналежності, статі, маси тіла, індексу маси тіла, вихідного рівня IgE, анти-FceRI аутоантитіл, одночасного застосування H2-антигістамінних препаратів або антагоністів рецепторів лейкотрієнів, корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок і печінки

Дані щодо фармакокінетики або фармакодинаміки у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю відсутні.

Засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Код АТХ R03D X05.

Оскільки IgE може залучатися до імунної відповіді, спричиненої деякими гельмінтними інвазіями, препарат Ксолар може непрямо знижувати ефективність лікарських засобів для лікування гельмінтних або інших паразитарних інфекцій.

Ферменти цитохрому Р450, рефлюксний насос і механізм зв’язування з білками в кліренсі омалізумабу не задіяні; таким чином, можливість взаємодії з іншими препаратами незначна. Досліджень взаємодії Ксолару з лікарськими засобами або вакцинами не проводилося. Відсутні фармакологічно обґрунтовані причини припускати, що лікарські засоби, які зазвичай застосовують для лікування астми, взаємодіятимуть з омалізумабом.

Алергічна астма

Під час клінічних досліджень Ксолар зазвичай застосовували у поєднанні з інгаляційними та пероральними кортикостероїдами, інгаляційними бета-агоністами короткочасної і тривалої дії, модифікаторами лейкотрієнів, теофіліном і пероральними антигістамінними препаратами. Не виявлено ознак зміни безпеки застосування Ксолару під впливом цих широковикористовуваних препаратів для лікування астми. Доступні обмежені дані стосовно застосування Ксолару у поєднанні зі специфічною імунотерапією (гіпосенсибілізуюча терапія). У ході клінічних досліджень, у яких Ксолар застосовували сумісно з імунотерапією, безпека та ефективність Ксолару в поєднанні зі специфічною імунотерапією не відрізнялися від таких при застосуванні Ксолару як монотерапії.

Хронічна спонтанна кропив’янка

Під час клінічних досліджень з вивчення ХСК Ксолар застосовували одночасно з антигістамінними препаратами (анти-H1, анти-H2) та антагоністами рецепторів лейкотрієнів. Немає жодних даних, які підтверджують, що безпека омалізумабу змінювалась при застосуванні з цими лікарськими засобами відносно відомого профілю безпеки при алергічній астмі. Крім цього, популяційний фармакокінетичний аналіз не свідчив про відповідний вплив H2-антигістамінних препаратів та антагоністів рецепторів лейкотрієнів на фармакокінетику омалізумабу.

Діти

У клінічні дослідження з вивчення ХСК були включені деякі пацієнти віком від 12 до 17 років, які приймали препарат Ксолар одночасно з антигістамінними препаратами (анти-H1, анти-H2) та антагоністами рецепторів лейкотрієнів. Дослідження за участю дітей віком до 12 років не проводились.

діюча речовина: omalizumab;

1 флакон містить 150 мг омалізумабу (*); відтворений Ксолар містить 125 мг/мл омалізумабу (150 мг у 1,2 мл); 

допоміжні речовини: порошок – L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-гістидин, цукроза, полісорбат 20; розчинник – вода для ін’єкцій.

* Омалізумаб – це гуманізоване моноклональне антитіло, що виробляється за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчника китайського хом’яка (СНО).

Ксолар не має або має лише незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Відповідні дані щодо застосування омалізумабу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах не виявили прямої або непрямої шкідливої дії на репродуктивну функцію. Омалізумаб проникає через плацентарний бар’єр, а його потенційна шкода для плода невідома. Омалізумаб був пов’язаний з віковим зниженням кількості тромбоцитів у нижчих приматів, з більшою відносною чутливістю у незрілих тварин. За відсутності нагальної потреби Ксолар не слід застосовувати під час вагітності.

Невідомо, чи проникає омалізумаб у грудне молоко. Омалізумаб виділяється з грудним молоком нижчих приматів, тому ризик для немовляти не може бути виключений. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування Ксоларом.

Відсутні дані про вплив омалізумабу на фертильність людини. У спеціально розроблених доклінічних дослідженнях фертильності, в тому числі дослідженнях спаровування, погіршення чоловічої чи жіночої фертильності не спостерігалося після повторного застосування омалізумабу в дозах до 75 мг/кг. Крім того, не спостерігалися генотоксичні ефекти в окремих доклінічних дослідженнях генотоксичності.

Ксолар не рекомендується для застосування дітям віком до 6 років у зв’язку з недостатніми даними з безпеки та ефективності.

Алергічна астма

Можливість лікування Ксоларом слід розглядати тільки для пацієнтів із встановленою IgE (імуноглобулін Е)-опосередкованою астмою. 

Дорослі та діти віком від 12 років

Ксолар показаний як додаткова терапія для досягнення кращого контролю астми у пацієнтів із тяжкою персистуючою алергічною астмою, у яких результат шкірного тесту або тесту in vitro на реактивність до постійно присутнього в повітрі алергену позитивний, у яких ослаблена функція легень (ОФВ1 (об’єм форсованого видиху) < 80 %), а також часті прояви симптомів у день або часте пробудження в нічний час, і які мають документальне підтвердження багаторазових тяжких загострень астми, незважаючи на застосування високих добових доз інгаляційних кортикостероїдів з додаванням інгаляційних бета2-агоністів тривалої дії.

Діти віком від 6 до 12 років.

Ксолар показаний як додаткова терапія для досягнення кращого контролю астми у пацієнтів із тяжкою персистуючою алергічною астмою, у яких позитивний шкірний тест або тест in vitro на реактивність до постійно присутнього в повітрі алергену, а також часті прояви симптомів удень або пробудження в нічний час, і які мають документальні підтвердження багаторазових тяжких загострень астми, незважаючи на застосування високих добових доз інгаляційних кортикостероїдів з додаванням інгаляційних бета2-агоністів тривалої дії.

Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК) – дозування 150 мг

Препарат Ксолар показаний як додаткова терапія при хронічній спонтанній кропив’янці у дорослих та підлітків (віком від 12 років) із неадекватною відповіддю на лікування Н1– антигістамінними препаратами.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Алергічна астма

Ксолар повинен призначати лікар, який має досвід діагностики і лікування тяжкої персистуючої астми.

Необхідну дозу і частоту прийому Ксолару визначають за концентрацією IgE (МО/мл), яку встановлюють перед початком лікування, а також за масою тіла пацієнта (кг). До початку застосування для призначення дози у пацієнта потрібно визначити рівень IgE за допомогою кількісного аналізу загального IgE з використанням будь-якої промислової сироватки. Залежно від показників рекомендована доза Ксолару становить 75-600 мг. Цю дозу можна поділити на 1-4 введення. 

Менша ймовірність позитивного ефекту відзначалась у пацієнтів з рівнем IgE нижче 76 МО/мл. До початку терапії лікарю слід переконатися, що у дорослих пацієнтів, дітей віком від 12 років з IgE нижче 76 МО/мл і дітей віком від 6 до 12 років з IgE нижче 200 МО/мл спостерігається безсумнівна in vitro реактивність (радіоалергосорбентний тест [RAST]) до постійно присутнього алергену.

Перерахунок дози наведено в таблиці 1, а визначення дози для дорослих, підлітків і дітей віком від 6 до 12 років – у таблицях 2 і 3.

Не слід призначати Ксолар пацієнтам, у яких рівень IgE або маса тіла перевищує рівні, вказані у таблиці дозувань.

Максимальна рекомендована доза становить 600 мг омалізумабу кожні два тижні.

Перерахунок дози на кількість флаконів, кількість ін’єкцій і загальний об’єм ін’єкції на кожне введення 

Таблиця 1

Алергічна астма та хронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСЗНП)

Під час клінічних досліджень у дорослих та дітей віком від 12 років з алергічною астмою найчастішими побічними реакціями були головні болі та реакції у місці ін'єкції, включаючи біль у місці ін'єкції, набряк, почервоніння та свербіж. у дітей віком від 6 до 12 років найбільш частими побічними реакціями, пов'язаними з лікарським засобом, були головний біль, лихоманка і біль у верхній частині живота. Більшість реакцій було легкого або середнього ступеня тяжкості. Під час клінічних досліджень у пацієнтів у віці від 18 років з ХРСзНП найчастішими побічними реакціями, пов'язаними з лікарським засобом, були головні болі, запаморочення, артралгія, болі у верхній частині живота та реакції у місці ін'єкції.

У таблиці 8 побічні реакції, зареєстровані при клінічних дослідженнях у загальній популяції дослідження безпеки при алергічній астмі та ХРСЗНП, вказані за класами систем органів MedDRA та за частотою. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. Частота визначена наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – < 1/ 1000) і дуже рідко (<1/10000). Частота явищ, повідомлення про які отримані в період постмаркетингового спостереження, вказана як невідома (не можна визначити за наявними даними).

Таблиця 8

* Дуже часто у дітей віком від 6 до 12 років.

** У дітей віком від 6 до 12 років.

*** Часто в дослідженнях з назальних поліпів.

**** Частота невідома в дослідженнях з алергічної астми.

Хронічна спонтанна кропив'янка

Безпеку та переносимість омалізумабу досліджували при застосуванні доз 75 мг, 150 мг та 300 мг кожні 4 тижні 975 пацієнтам з ГСК, 242 з яких отримували плацебо. Загалом, 733 пацієнти отримували омалізумаб до 1 ; до 24 тижнів. З них 412 пацієнтів отримували омалізумаб до 12 тижнів і 333 пацієнти отримували омалізумаб до 24 тижнів у дозі 300 мг.

Як видно з таблиці 9, побічні реакції при ХСК виникали при введенні різних доз пацієнтам з достовірно різними факторами ризику, супутніми захворюваннями, віком та одночасно застосовуваними лікарськими засобами (наприклад, дослідження астми включало дітей віком від 6 до 12 років).

У таблиці 9 перераховані побічні реакції (події, що виникали у ≥ 1% пацієнтів у будь-якій групі лікування на ≥ 2% частіше у будь-якій із груп лікування омалізумабом у порівнянні з групою плацебо (після медичного обстеження)), які відзначалися при застосування дози 300 мг у трьох об'єднаних дослідженнях фази III. Побічні реакції поділяються на дві групи: реакції, що виникли протягом 12-тижневого та 24-тижневого періоду лікування.

Побічні реакції наводяться за класами систем органів MedDRA. В межах кожного класу системи органів побічні реакції розподілені за частотою, найчастіші – перші. Категорії частоти визначені наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1 /100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000) і невідомо (частоту не можна визначити за наявними даними).

* Хоча не виявлено більш ніж 2% різниці в порівнянні з плацебо, були включені реакції в місці введення, оскільки у всіх випадках був встановлений ​​причинно-наслідковий зв'язок, пов'язаний з лікуванням в рамках дослідження.

Опис окремих побічних реакцій, пов'язаних з алергічною астмою та ГСК

Порушення імунної системи

Додаткову інформацію див. у розділі «Особливості застосування».

Анафілаксія

Анафілактичні реакції в ході клінічних досліджень зустрічалися дуже рідко. Однак в результаті сумарного пошуку в базі даних з безпеки в постмаркетингових дослідженнях отримано загалом 898 випадків анафілаксії. На підставі передбачуваної експозиції 566,923 пацієнтів лікування, результати становлять 0,20%.

Артеріальна тромбоемболія (ATE)

У ході контрольованих клінічних досліджень і поточних обсерваційних досліджень спостерігалася чисельна невідповідність АТЕ. АТЕ включала інсульт, транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію і серцево-судинну смерть (включаючи смерть з невідомої причини), обсерваційного дослідження частота ATE на 1000 пацієнтів склала 7,52 (115/15,286 пацієнтів) у групі пацієнтів, які приймали лікарський засіб Ксолар, і 5,12 (51/9,963 пацієнтів) у контрольній групі. У багатофакторному аналізі з урахуванням початкових факторів серцево-судинного ризику відношення ризиків склало 1,32 (95% довірний інтервал 0,91-1,91). В окремому аналізі об'єднаних клінічних досліджень, що включали всі рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані клінічні дослідження тривалістю 8 тижнів,

Тромбоцити

Під час клінічних досліджень у декількох пацієнтів виявлено кількість тромбоцитів нижче нижньої межі нормального діапазону лабораторних показників приматів, у людей не відзначалося (пацієнти віком від 6 років), хоча під час постмаркетингового спостереження були отримані окремі повідомлення про випадки ідіопатичної тромбоцитопенії, у тому числі важкої.

Паразитарні інвазії

Плацебо-контрольоване дослідження виявило незначне підвищення рівня захворюваності у пацієнтів з постійним високим ризиком гельмінтних інвазій на фоні прийому омалізумабу, що не було статистично значущим. Течія, тяжкість та відповідь на лікування інвазій не зазнали змін.

Максимальна переносима доза Ксолару не визначалася. Внутрішньовенне введення пацієнтам разової дози до 4 000 мг не спричиняло проявів дозолімітуючої токсичності. Найвища кумулятивна доза, введена пацієнтові, становила 44 000 мг протягом 20-тижневого періоду і не спричинила при цьому будь-якого гострого побічного ефекту.

При підозрі на передозування слід проводити моніторинг стану пацієнта стосовно будь-яких незвичних симптомів. Слід належним чином визначити діагноз і застосувати лікування.

Зберігати при температурі від 2-8 °С у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Ксолар – препарат, що відноситься до фармакологічної групи селективних імунодепресантів. Розроблений для лікування алергічних проявів на тлі бронхіальної астми та ідіопатичної хронічної кропив'янки.