Ксолар порошок для приготовления раствора для инъекций 150 мг 2 мл

Флакон из прозрачного бесцветного стекла с пробкой с бутилкаучука и предохранительной крышкой голубого цвета. Вода для инъекций в прозрачных бесцветных стеклянных ампулах по 2 мл.

Упаковка содержит один флакон с порошком и одну ампулу с водой для инъекций.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: агломерат белого или почти белого цвета; после растворения - бесцветный или от светло-коричневого до желтого цвета раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Омализмумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, селективно связывающейся с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антителом является каппа-IgG1, содержащая человеческий каркасный участок с комплементарно-определяющим участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE.

Аллергическая астма

Механизм действия 

Омализмумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с Fсepsilon;RI (рецептором, имеющим высокое родство с IgE), снижая, таким образом, количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительному супрессивному воздействию на FcεRI-рецепторы базофилов.

Фармакодинамические эффекты

In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, применявших Ксолар, было меньше примерно на 90% по сравнению со значением, полученным к лечению.

При клинических исследованиях наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, сохранявшейся в промежутках между дозами. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к показателю до начала лечения, при этом не наблюдалось обратной реакции относительно уровня IgE после выведения из организма лекарственного препарата.

Хроническая спонтанная крапивница 

Механизм действия

Омализмумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке. Далее происходит угнетение рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Полностью непонятно, каким образом это приводит к купированию симптомов хронической спонтанной крапивницы.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с БСК максимальное угнетение уровня свободного IgE наблюдалось в течение трех дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недели уровни свободного IgE в сыворотке крови до введения оставались стабильными между 12-й и 24-й неделями лечения. После прекращения приема Ксолара уровни свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, наблюдавшихся до лечения.

Клинический опыт при аллергической астме

Взрослые и дети от 12 лет

Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12-79 лет с тяжелой аллергической астмой, у которых была снижена 4В0 % от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. В исследование включали больных с несколькими случаями обострениями астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, или неотложной помощи в связи с обострением бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и ингаляционных кортикостероидов. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве дополнения к терапии беклометазона дипропионатом (или эквивалентом) в дозе. 1000 мкг и бета2-агонистом длительного действия. Также как поддерживающая терапия были разрешены пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриена (22%, 27% и 35% пациентов соответственно). 

Частота обострений астмы, требующих лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализмумаб снижал частоту обострений астмы на 19% (р=0,153). Дополнительные оценки, показавшие статистическую значимость (р <0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжелых обострений (при которых легочная функция пациента была снижена до уровня ниже 60% от наилучшей личной и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой внеплановых визитов к врачу (состоявших из госпитализаций, неотложной помощи и незапланированного посещения врача), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанной с астмой качества жизни (AQL), ​​симптомов астмы и легочной функции. >

При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл до лечения установлена ​​более вероятная клинически значимая польза от Ксолара. У этих больных во время исследования 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40% (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолара при тяжелой астме отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE≥ 76 МЕ/мл. Таблица 6 содержит результаты исследования 1.

* Значительное улучшение или полный контроль.

** р- значение для общего распределения оценки. В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолара в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, совпадавших по характеристикам с населением исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к уменьшению на 61% частоты клинически значимых обострений астмы. по отдельности. Четыре дополнительных больших плацебо-контролируемых вспомогательных исследования Ксолара продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолара у 1722 взрослых и детей в возрасте от 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов был недостаточный контроль астмы, но они меньше получали сопутствующую терапию астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2.

В ходе исследований 3-5 в качестве первичной конечной точки использовали обострение, тогда как в ходе исследования 6, прежде всего оценивали уменьшение потребности в ингаляционных кортикостероидах. В ходе исследований 3, 4 и 5 пациенты, применявшие Ксолар, имели сокращение частоты обострений астмы соответственно на 37,5% (р=0,027), 40,3% (р<0,001) и 57,6% (р<0,001) против плацебо В ходе исследования 6 значительно больше пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолара смогли уменьшить их дозу флутиказона до ≤ 500 мкг/день без ухудшения контроля астмы (60,3%) по сравнению с группой плацебо (45,8%, р0,05). Качество жизни, связанное с астмой, измерялось с помощью анкеты Джунипер (Juniper). Для всех шести исследований отмечено достоверное улучшение по сравнению с начальным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар по сравнению с больными из группы плацебо или контрольной группы.

Общая оценка врачом эффективности лечения.

Оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти вышеуказанных исследованиях контроля астмы. Врач имел возможность учесть МШВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов первой помощи, данные спирометрии и обострение астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимое большинство пациентов, получавших Ксолар, достигло значительного улучшения или полного контроля астмы по сравнению с пациентами группы плацебо.

Дети от 6 до 12 лет

Главное подтверждение безопасности и эффективности Ксолара в возрастной группе от 6 до 12 лет, полученное в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7).

Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, которое включало особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые лечились высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сутки эквивалента флутика .

Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы с клинической оценкой исследователя, требовало удвоения начальной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение по крайней мере 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными глюкокортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение.

В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа омализумаба имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24 неделе разница в частоте между группами лечения составляла 34% (соотношение частоты 0,662, р=0,047) уменьшение по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составляла 63% (соотношение частоты 0,37, р&l;0,001) снижение по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб.

Во время 52-недельного двойного слепого периода лечения (включавшее 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50% (соотношение частоты 0,500, р/l 0 обострений у пациентов, получавших омализумаб.

Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты длительного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовольствием» или «плохой» оценкой эффективности лечения были ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р<0,001), в то же время не было никаких различий между группами пациентов омализумаба и плацебо относительно субъективных оценок качества жизни.

>

Клинический опыт при хронической спонтанной крапивнице

Эффективность и безопасность Ксолара была продемонстрирована во время двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) у пациентов с БСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утвержденной дозе. В третьем исследовании (исследование 3) первоначально оценивалась безопасность Ксолара у пациентов с БСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, примерно в 4 раза превышающей утвержденную дозу, а также H2-антигистаминными препаратами и/или антагонистами рецепторов лейкотриенов В трех исследованиях принимали участие 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12-17 лет, 54 пациента в возрасте 65 лет 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели ненадлежащие контролируемые симптомы, которые оценивались по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести крапивницы (UAS7, диапазон 0-42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (являющейся частью UAS); за 7 дней до рандомизации, несмотря на прием антигистаминных препаратов не менее чем за 2 недели до этого.

В ходе исследований 1 и 2 средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,7-14,5 в начале исследования, а средний балл по шкале UAS7 составил 29,5 и 31,7 соответственно. В ходе исследования 3 по изучению безопасности средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 составил 31,2 в начале исследования. В рамках всех трех исследований пациенты получали в среднем 4-6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХПК до включения в исследование. Пациенты получали препарат Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недели в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно и препарат Ксолар в дозе 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции. екции. каждые 4 недели в течение 24 недель в исследовании 3. во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель.

Первоначальной конечной точкой было изменение исходного уровня до 12 недели по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда. Омализмумаб в дозе 300 мг уменьшал баллы по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда на 8,55-9,77 (p <0,0001) по сравнению с уменьшением на 3,63-5,14 в группе плацебо (см. Таблицу 7) . Скорость ответа по шкале UAS7≤6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах препарата Ксолар в дозе 300 мг (52-66%) (0,0001) по сравнению с 11-19% в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7 = 0) достигалась у 34-44% (0,0001) пациентов, получавших дозу 300 мг по сравнению с 5-9% пациентов в группах плацебо. Пациенты, которых лечили дозой 300 мг, достигли наивысшего среднего процента дней без появления эпизодов ангионевротического отека с 4-й по 12-ю неделю (91,0-96,1%; p<0,001) по сравнению с пациентами в группах плацебо (88) 1–89,2%). Среднее изменение исходного уровня до 12-й недели в общем DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах препарата Ксолар в дозе 300 мг было выше (p<0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении от 9,7 до 10 3 балла по сравнению с 5,1-6,1 баллами в соответствующих группах плацебо.

Таблица 7

Изменение исходного уровня до 12-й недели по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда, исследования 1, 2 и 3 (популяция mITT*)

* Модифицированная популяция (mITT) по назначенному лечению: включены все пациенты, которые были рандомизированы и получали хотя бы одну дозу исследуемого препарата. BOCF (перенос исходного зафиксированного значения вперед) использовался для заполнения при отсутствии данных. (1) Средний балл методом наименьших квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Переменной был исходный уровень по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (13 по сравнению с 13) и начальная масса тела (80 кг по сравнению с 80 кг). (2) p-значение получено по результатам ANCOVA t-теста. Во всех трех исследованиях средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появлением симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже соответствующих средних значений в начале исследования. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда в течение длительного времени, исследование 1 (популяция mITT) BOCF = перенос исходного зафиксированного значения вперед; mITT = модифицированная популяция по назначенному лечению.

Эффективность через 24 недели лечения

Результаты эффективности, наблюдавшейся на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдавшейся на 12-й неделе лечения. При приеме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов с UAS7&6;6 составил 61,7% и 55,6%, а процент пациентов с полным ответом (UAS7 = 0) составил 48,1% и 42,5% соответственно (все 0,0001 по сравнению с плацебо).

Клинический опыт повторного применения омализумаба пациентами ограничен. Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентах, 11 из которых получили дозу 300 мг. Результаты по введению дозы 300 мг получены у 9 пациентов на 12 неделе и у 6 пациентов на 24 неделе и свидетельствуют об одинаковом терапевтическом ответе на лечение Омализмумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести зуда свидетельствовало о снижении на уровне 8.25 на двенадцатой неделе и на уровне 8,95 на двадцать четвертой неделе. Скорость ответа - 33% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7 = 0 и 56% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7&6;

Действие омализумаба изучалось у взрослых пациентов и детей от 12 лет с аллергической астмой, у взрослых пациентов с ХРСЗНП, а также у взрослых и подростков с БСК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба для этих пациентов одинаковы.

Абсорбция

После подкожного введения омализумаб абсорбируется со средней абсолютной биодоступностью 62%. После подкожного введения разовой дозы взрослым и детям в возрасте от 12 лет с астмой или ХСК омализумаб медленно абсорбировался, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7–8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Фармакокинетика омализумаба линейна при дозах выше 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация – время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была до 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Применение Ксолара в форме лиофилизата или раствора обусловило аналогичные профили «сывороточная концентрация – время» омализумаба.

Распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE, имеющие ограниченный размер. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтонов не обнаружены ни in vitro , ни in vivo . С учетом фармакокинетики в популяции распределение омализумаба было одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с ХСК. Ожидаемый объем распределения после подкожного введения составлял 78±32 мл/кг.

Вывод

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG, равно как и выведение путем специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом – IgE. Печеночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизмененный IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4±1,1 мл/кг/день. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХСК с учетом фармакокинетических моделей период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии составлял в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составил 3,0 мл/кг/сут.

Характеристики в популяциях пациентов

Пациенты с астмой и ХРСЗНП

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Фармакокинетика Ксолара в популяции анализировалась для оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6-76 лет для пациентов с аллергической астмой; 18-75 лет для пациентов с ХРСЗНП), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХСК

Воздействие демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолара оценивали по фармакокинетике в популяции. Кроме того, влияние независимой переменной было оценено путем анализа соотношения между концентрацией омализумаба и клиническим ответом. Этот анализ свидетельствует о том, что для пациентов с ХСК независимо от возраста (12–75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FceRI аутоантител, одновременного применения H2-антигистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции почек и печени

Данные по поводу фармакокинетики или фармакодинамики у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код АТХ R03D X05.

Поскольку IgE может вовлекаться в иммунный ответ, вызванный некоторыми гельминтными инвазиями, лекарственное средство Ксолар может косвенно снижать эффективность лекарственных средств для лечения гельминтных или других паразитарных инфекций.

Ферменты цитохрома Р450, рефлюксный насос и связывающий механизм с белками в клиренсе омализумаба не задействованы; таким образом, возможность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследований взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводилось. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, обычно применяемые для лечения астмы, будут взаимодействовать с омализумабом.

Аллергическая астма

Во время клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами кратковременного и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлены признаки изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широкоиспользуемых лекарственных средств для лечения астмы. Доступны ограниченные данные по применению Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия). В ходе клинических исследований, при которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара как монотерапии.

Хроническая спонтанная крапивница

Во время клинических исследований пациентам с ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами относительно известного профиля безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующем влиянии H2-антигистаминных лекарственных средств и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омализумаба.

Хронический риносинусит с назальными полипами

В клинических исследованиях Ксолар применяли согласно протоколу вместе с мометазоном, интраназальным спреем. Другие часто применяемые сопутствующие лекарственные средства включали другие интраназальные кортикостероиды, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергические средства/симпатомиметики и местные назальные анестетики. При этом не было признаков того, что одновременный прием других часто применяемых лекарственных средств изменял безопасность Ксолара.

ействующее вещество: омализумб;

1 флакон содержит 75 мг или 150 мг омализумаба; воспроизводимый Ксолар содержит 125 мг/мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл или 150 мг в 1,2 мл);

другие составляющие: порошок – L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20; растворитель – вода для инъекций.

* Омализмумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, производимое по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка (СНО).

Ксолар не имеет или имеет лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Соответствующие данные по применению омализумаба беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омализумаб проникает через плацентарный барьер, а его потенциальный вред для плода неизвестна. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов в низших приматов, с большей относительной чувствительностью в незрелых животных. При отсутствии необходимости Ксолар не следует применять во время беременности.

Неизвестно, проникает омализумаб в грудное молоко. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов, поэтому риск для младенца не может быть исключен. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения Ксоларом.

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, в том числе исследованиях спаривания, ухудшение мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, не наблюдалось генотоксические эффекты в отдельных доклинических исследованиях генотоксичности.

Ксолар не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 6 лет в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности.

Аллергическая астма

Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с установленной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой.

Взрослые и дети от 12 лет

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену положительный, у которых ослаблена функция легких ( ОФВ ₁форсированного выдоха) < 80%), а также частые проявления симптомов в день или частое пробуждение в ночное время и имеющие документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета ₂-а.

Дети от 6 до 12 лет

Ксолар показан как дополнительная терапия для достижения лучшего контроля за астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также частые проявления симптомов днем ​​или пробуждение в ночь имеют документальные подтверждения многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов с добавлением ингаляционных бета ₂ -агонистов длительного действия.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСЗНП)

Ксолар показан как дополнительная терапия вместе с интраназальными кортикостероидами (ИНК) для лечения взрослых (возраст от 18 лет) с тяжелой формой ХРСЗНП, у которых терапия ИНК не обеспечивает надлежащего контроля заболевания.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК), дозировка 150 мг

Лекарственное средство Ксолар показан как дополнительная терапия при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (возраст от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение Н1-антигистаминными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы и хронического риносинусита с назальными полипами (ХРСЗНП).

При определении дозировки для лечения аллергической астмы и ХРСЗНП придерживаются одинаковых принципов. Необходимую дозу и частоту приема Ксолара при указанных состояниях определяют по концентрации IgE (МО/мл), которая устанавливается перед началом лечения, а также по массе тела пациента (кг). До начала применения для назначения дозы у пациента следует определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендуемая доза Ксолара составляет 75–600 мг. Эту дозу можно разделить на 1–4 введения.

Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с аллергической астмой, уровень IgE у которых перед началом лечения был ниже 76 МЕ/мл. До начала терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей в возрасте от 12 лет с IgE ниже 76 МЕ/мл и детей в возрасте от 6 до 12 лет с IgE ниже 200 МЕ/мл наблюдается несомненная реактивность in vitro (радиоаллергосорбентный тест [RAST] ) к постоянно присутствующему аллергену.

Перерасчет дозы приведен в таблице 5, а определение дозы – в таблицах 6 и 7.

Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозировок.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели.

Таблица 5

Пересчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции на каждый ввод.

^а 0,6 мл – максимальный объем, извлекаемый из одного флакона (Ксолар, 75 мг);

^b 1,2 мл – максимальный объем, извлекаемый из одного флакона (Ксолар, 150 мг);

^с или использование 0,6 мл из флакона 150 мг.

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ.

Таблица 6

Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/доза), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 4 недели.

* В основных исследованиях для ХРСзНП масса тела ниже 30 кг не исследовалась.

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ.

Таблица 7

Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/доза), которые вводят путем подкожной инъекции каждые 2 недели.

* В основных исследованиях для ХРСзНП масса тела ниже 30 кг не исследовалась.

Введение . Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Дозы превышающие 150 мг (таблица 5) следует разделить на две или более инъекции.

Опыт самостоятельного введения Ксолара в форме порошка для инъекций вместе с растворителем ограничен. В этой связи препарат в такой форме должен вводить медработник.

Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы

Аллергическая астма

Ксолар предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, который применяют в течение 12-16 недель. На 16 неделе после начала терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента относительно эффективности лечения до введения последующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на выводе о достижении значительного прогресса в отношении общего контроля астмы.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСЗНП)

В клинических исследованиях ХРСЗНП через 4 недели наблюдались изменения показателя назальных полипов (ПНП) ​​и показателя заложенности носа (ПЗН). Следует периодически переоценивать необходимость продолжения терапии в зависимости от тяжести заболевания и уровня контроля симптомов.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСЗНП)

Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остается повышенным в течение года после прекращения лечения. Таким образом, повторное определение уровня IgE при лечении Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, продолжающемся менее одного года, следует проводить по уровню IgE, полученному при начальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может определяться повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад.

При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы.

Хроническая спонтанная крапивница, дозировка 150 мг

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели.

Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приема препарата.

Данные клинических исследований по длительному лечению более 6 месяцев по этому показанию ограничены.

Особые популяции

Пожилой возраст (от 65 лет)

Доступны ограниченные данные по применению лекарственного средства Ксолар пациентам старше 65 лет, однако нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста требуется другой подход к дозировке, чем для младших взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику лекарственного средства не проводились. Поскольку клиренс омализумаба в клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя нет специфических рекомендаций по корректировке дозы, Ксоларь таким пациентам следует применять с осторожностью.

Особенности применения

Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не проводилось исследований применения препарата Ксолар для пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.

Не проводились исследования применения препарата Ксолар пациентам с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Следует с осторожностью назначать Ксолар таким пациентам.

Не рекомендуется резкое прекращение приема системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции I типа

Во время приема омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксии и анафилактический шок, их появление возможно даже после длительного лечения. Большинство этих реакций развиваются в течение 2 часов после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, но иногда побочные реакции возникают и более чем через 2 часа, в некоторых случаях даже позже чем через 24 часа после инъекции. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. Пациентов следует информировать, что такие реакции возможны, и в случае развития аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Выборки реакций гиперчувствительности, не связанные с применением омализумаба, у пациентов в анамнезе, являются фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара.

Антитела к омализумабу были обнаружены у небольшого количества пациентов во время клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару не очень хорошо определена.

Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции III типа), изредка наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумабу. Типичным моментом начала является 1-5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, высыпания (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для предупреждения или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

Синдром Чорджа-Стросс и синдром гиперэозинофилии

У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чорджа-Стросс), оба состояния обычно лечат с применением системных кортикостероидов.

В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими средствами, включая омализумаб, могут проявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы пероральных ГКС.

При лечении таких пациентов врачу следует помнить о развитии выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочных симптомов, патологии параназальных синусов, сердечных осложнений и/или нейропатии.

Во всех тяжелых случаях вышеупомянутых иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.

Паразитарные (глистные) инвазии

IgE может привлекаться к иммунному ответу, вызванному некоторыми глистными инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий показало незначительный рост частоты инвазий на фоне приема омализумаба, хотя ход, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости глистными инвазиями при общей клинической программе, которая не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был менее 1 случая на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при путешествиях к местностям, в которых глистные инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на предназначенное антигельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос об отмене Ксолара.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСЗНП)

Во время клинических исследований у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой наиболее частыми побочными реакциями были головные боли и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций было легкой или средней степени тяжести. Во время клинических исследований у пациентов в возрасте от 18 лет с ХРСзНП наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головные боли, головокружение, артралгия, боли в верхней части живота и реакции в месте инъекции.

В таблице 8 побочные реакции, зарегистрированные при клинических исследованиях в общей популяции исследования безопасности при аллергической астме и ХРСЗНП, указаны по классам систем органов MedDRA и по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – < 1/ 1000) и очень редко (<1/10000). Частота явлений, сообщения о которых получены в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестная (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 8

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

** У детей от 6 до 12 лет.

*** Часто в исследованиях по назальным полипам.

**** Частота неизвестна в исследованиях по аллергической астме.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омализумаба исследовали при применении доз 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недели 975 пациентам с ХСК, 242 из которых получали плацебо. В общей сложности, 733 пациента получали омализумаб до 12 недель и 490 пациентов – до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб до 12 недель и 333 пациента получали омализумаб до 24 недель в дозе 300 мг.

Как видно из таблицы 9, побочные реакции при ХСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно разными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследование астмы включало детей от 6 до 12 лет).

В таблице 9 перечислены побочные реакции (события, возникавшие у ≥ 1% пациентов в любой группе лечения на ≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумабом по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трех объединенных исследованиях фазы III. Побочные реакции делятся на две группы: реакции, возникшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения.

Побочные реакции приводятся по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые – первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частоту нельзя определить по имеющимся данным).

* Хотя не выявлена ​​более чем 2% разница по сравнению с плацебо, были включены реакции в месте введения, поскольку во всех случаях была установлена ​​причинно-следственная связь, связанная с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций, связанных с аллергической астмой и ХСК

Нарушения иммунной системы

Дополнительную информацию см. См. раздел «Особенности применения».

Анафилаксия

Анафилактические реакции в ходе клинических исследований встречались очень редко. Однако в результате суммарного поиска в базе данных по безопасности в постмаркетинговых исследованиях получено в общей сложности 898 случаев анафилаксии. На основании предполагаемой экспозиции 566,923 пациенто-лет лечения, результаты отчетности составляют 0,20%.

Артериальная тромбоэмболия (ATE)

В ходе контролируемых клинических исследований и текущих обсервационных исследований наблюдалось численное несоответствие АТЕ. АТЕ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть по неизвестной причине). В конечном анализе обсервационного исследования частота ATE на 1000 пациентов составила 7,52 (115/15,286 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 5,12 (51/9,963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом начальных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91–1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, включавших все рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования длительностью 8 или более недель,

Тромбоциты

Во время клинических исследований у нескольких пациентов выявлено количество тромбоцитов ниже нижней границы нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев данное изменение не приводило к эпизодам кровотечений и снижению количества гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных наблюдаемым у низших приматов, у людей не отмечалось (пациенты в возрасте от 6 лет), хотя во время постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе тяжелой.

Паразитарные инвазии

Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не претерпели изменений.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялось. Введение пациентам разовой дозы до 4000 мг не вызывало проявлений дозолимитирующим токсичности. Самая высокая кумулятивная доза, введенная пациенту, составила 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не вызвала при этом какого-либо острого побочного эффекта.

При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента относительно каких-либо необычных симптомов. Следует надлежащим образом определить диагноз и применить лечение.

Хранить при температуре от 2-8 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Ксолар – препарат, относящийся к фармакологической группе иммунодепрессантов селективных. Разработан для лечения аллергических проявлений на фоне бронхиальной астмы и идиопатической хронической крапивницы.