Холоксан порошок д/ін. 1000 мг

По 500 мг, 1 г або 2 г порошку у флаконі із прозорого безбарвного скла. По 1 флакону у картонній коробці.

Порошок для приготування розчину для ін'єкцій.

ОСНОВНІ ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ: білий порошок у флаконах для препаратів для ін'єкцій з прозорого безбарвного скла об'ємом 20 мл, 30 мл або 50 мл з гумовими пробками, коричневими захисними кришечками, коричневими алюмініями.

Іфосфамід неактивний in vitro і активується in vivo переважно в печінці завдяки мікросомальним ферментам, трансформуючись у 4-гідрокси-іфосфамід, що знаходиться в рівновазі зі своїм таутомерів альдоіфосфамідом.

Альдоіфосфамід спонтанно деградує до акролеїну та алкілуючого метаболіту ізоіфосфаміду-лості. Акролеїн викликає уротоксичний ефект іфосфаміду.

Альтернативним шляхом метаболізму є окислення та деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу. Цитотоксичний ефект іфосфаміду є результатом взаємодії між його алкілуючими метаболітами та ДНК. Переважна точка атаки – це фосфодіефірні містки ДНК. Результатом алкілування розрив та зчеплення поперечних зв'язків ниток ДНК.

У клітинному циклі перенесення через фазу G 2 уповільнюється. Цитотоксичний ефект не характерний для певної фази клітинного циклу, проте характерний для клітинного циклу.

Не можна виключати перехресну резистентність, головним чином із структурно спорідненими цитостатичними речовинами, такими як циклофосфамід, а також з іншими алкілувальними речовинами. З іншого боку, відомо, що пухлини, які можуть бути резистентними до циклофосфаміду або рецидивувати після лікування циклофосфамідом, часто відповідають на лікування іфосфамідом.

Існує лінійний зв'язок між концентрацією в плазмі та введеною дозою іфосфаміду.

Зв'язування з білками плазми є низьким. Об'єм розподілу приблизно відповідає обсягу рідини всього організму. При внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах та тканинах за кілька хвилин. Іфосфамід може переходити гематоенцефалічний бар'єр у незміненому вигляді, щодо активних метаболітів це питання все ще обговорюється. Відсутні підтверджені дані про проходження іфосфаміду через плаценту або його екскрецію у грудне молоко.

Через тератогенність іфосфаміду, підтверджену дослідженнями на тваринах, і його структурну схожість із циклофосфамідом слід очікувати, що іфосфамід також проходить через плаценту та екскретується у грудне молоко.

Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту з плазми крові становить від 4 до 7 годин. Іфосфамід та його метаболіти виводяться головним чином нирками.

При введенні фракційної дози 1,6-2,4 г/2 поверхні тіла/добу протягом трьох днів поспіль - 57%, а при введенні високої одноразової дози 3,8-5 г/2 поверхні тіла - 80% введеної дози виводиться у вигляді метаболітів або незміненому іфосфаміді протягом 72 годин. Кількість неметаболізованого іфосфаміду виведеної досягає 15% та 53% відповідно.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки, аналоги азотистого іприту.

Код АТХ L01A A06

Плановане супутнє або послідовне застосування інших препаратів або методів лікування, які можуть збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (внаслідок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій), потребує ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі та ризиків.

Стан пацієнтів, які отримують такі комбінації, слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності для забезпечення своєчасного втручання.

Стан пацієнтів, які отримують лікування іфосфамідом та препаратами, що знижують його активацію, слід контролювати щодо потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози препарату.

Слід брати до уваги посилення мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або радіаційної терапії, наприклад, з алопуринолом або гідрохлортіазидом. Внаслідок імуносупресивного ефекту іфосфаміду слід очікувати зниження відповіді на вакцини. У разі введення живих вакцин можуть розвинутися вакциноіндуковані інфекції.
Похідні кумарину: про збільшення INR (збільшення рівнів міжнародного нормалізованого відношення) повідомлялося у пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин. Одночасне введення іфосфаміду з варфарином може посилити антикоагулянтний ефект останнього і, таким чином, підвищити ризик крововиливу. Одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір, карбоплатин або амфотерицин B, може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду.
Кумулятивний вплив на ЦНС може спостерігатися, якщо іфосфамід застосовують одночасно нейролептиками, транквілізаторами, наркотиками, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами або антигістамінними засобами). Зазначені вище препарати слід застосовувати з обережністю при іфосфамідиндукованій енцефалопатії, а по можливості взагалі їх відмінити. Лікування іфосфамідом може посилити гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини. Апрепітант: звіти свідчать про підвищену нейротоксичність у результаті застосування лікування протиблювотним препаратом апрепітант, який є одночасно індуктором та помірним інгібітором CYP 3A4. У разі проведення попереднього або супутнього лікування необхідно взяти до уваги можливість підвищеної освіти метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів).
Інгібітори CYP 3A4: зниження активації та метаболізму іфосфаміду може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Інгібування CYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту і фосфаміду, пов'язаного з розвитком ЦНС та нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4 включають флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, сорафеніб.
Індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450). Необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими препаратами як карбамазепін, кортикостероїди, препарати звіробою, фенобарбітал, фенітоїн. br />Потенціювання гематотоксичності та/або імуносупресії може бути результатом одночасного застосування з інгібіторами АПФ, оскільки вони можуть призвести до розвитку лейкопенії та агранулоцитозу; карбоплатином, що може призвести до збільшення нефротоксичності; цисплатином - цисплатиніндукована втрата слуху може погіршитися під час супутньої терапії іфосфамідом; наталізумабу.
Підвищення кардіотоксичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, антрациклінів, опромінення області серця.
Підвищення легеневої токсичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, аміодарону, G-CSF, GM-CSF (колонієстимулюючий фактор гранулоцитів, колонієстимулюючий фактор гранулоцитів і макрофагів).
Підвищений ризик розвитку геморагічного циститу може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, бусульфану, опромінення сечового міхура.
Підвищений терапевтичний ефект і токсичний трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).
Потенціювання м'язово-розслаблюючого впливу суксаметонія.
Алкоголь: у деяких пацієнтів алкоголь може збільшити тяжкість іфосфамідиндукованої нудоти. випадків шлунково-кишкової токсичності повідомлялося , коли іфосфамід застосовувався до інфузії доцетакселу.
Тамоксифен: одночасне застосування тамоксифену та хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень.
Іринотекан: зниження рівня активного метаболіту іринотекану.
Іфосфамід може усунути .

Грейпфрути містять речовину, яка може зменшити активацію іфосфаміду і, отже, її ефективність. Тому пацієнтам, які отримують лікування іфосфамідом, слід уникати вживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.

Діюча речовина: ifosfamide;

1 флакон містить іфосфаміду 500 мг або 1 г, або 2 г.

Іфосфамід може негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами як внаслідок енцефалопатії, так і у зв'язку зі нудотою та блюванням, особливо при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що діють на ЦНС, або вживання алкоголю.

Вагітність

Було показано, що застосування іфосфаміду під час органогенезу призводить до фетотоксичного ефекту у мишей, щурів та кроликів і, отже, може призвести до пошкодження плода при застосуванні препарату вагітним жінкам. Існують лише дуже обмежені дані щодо лікування іфосфамідом під час вагітності. Випадки затримки росту плода та анемії новонароджених були зареєстровані після застосування під час вагітності режимів хіміотерапії, які включали іфосфамід.

З огляду на результати досліджень на тваринах, повідомлення про випадки у людей, а також дані про механізм дії речовини застосування іфосфаміду під час вагітності, особливо у першому триместрі, не рекомендується. У кожному окремому випадку потрібно зважити переваги лікування та можливі ризики для плоду.Якщо іфосфамід застосовують під час вагітності або якщо жінка вагітніє при застосуванні цього препарату або після лікування цим препаратом, то пацієнтку слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Годування грудьми

Іфосфамід проникає у грудне молоко і може спричинити розвиток нейтропенії, тромбоцитопенії, зниження концентрації гемоглобіну та появу діареї у дітей. Іфосфамід протипоказаний під час годування груддю.

Фертильність

Іфосфамід впливає на оогенез та сперматогенез. Це може призвести до безпліддя в обох статей. Застосування іфосфаміду може спричинити короткочасну або стійку аменорею у жінок та олігоспермію або азооспермію у хлопчиків під час підліткового періоду. Чоловіків до лікування іфосфамідом інформують про можливість кріоконсервації сперми.

Генотоксичність

Іфосфамід має генотоксичний та мутагенний вплив на чоловічі та жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам та чоловікам рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом. Чоловікам рекомендується уникати зачаття протягом шести місяців після закінчення терапії. Жінки та чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування іфосфамідом та протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Згідно із загальноприйнятими схемами лікування, дітям та підліткам можна застосовувати ті ж дози, рекомендовані для дорослих.

Пухлини яєчок

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів з поширеними пухлинами II-IV стадії за класифікацією TNM (міжнародної класифікації злоякісних пухлин) (Сьоміна та несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.

Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)

Паліативна комбінована хіміотерапія цисплатином/іфосфамідом (без додаткових комбінованих препаратів) карциноми шийки матки IV B стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO) (якщо проведення радикального лікування хірургічним шляхом або радіаційною).

Рак молочної залози

Як паліативна терапія поширеного резистентного або рецидивуючого раку молочної залози.

Недрібноклітинна бронхіальна карцинома

В якості монотерапії або у складі комбінованої хіміотерапії у пацієнтів з неоперабельними або метастатичними пухлинами.

Дрібноклітинна бронхіальна карцинома

У складі комбінованої хіміотерапії.

Саркома м'яких тканин (включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому)

В якості монотерапії або у складі комбінованої хіміотерапії рабдоміосаркома або остеосаркома при неефективності стандартного лікування. Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії інших сарком м'яких тканин при неефективності хірургічної та радіаційної терапії.

Саркома Юінга

У складі комбінованої хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії.

Неходжкінська лімфома

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів з високозлоякісними неходжкінськими лімфоми, недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У складі комбінованої терапії пацієнтів з рецидивними пухлинами.

Хвороба Ходжкіна

Для лікування пацієнтів із хворобою Ходжкіна, насамперед із прогресуючим перебігом або на початку рецидиву (тривалість повної ремісії менше одного року), після невдалого проведення первинної хіміотерапії або радіохіміотерапії в рамках режимів комбінованої хіміотерапії, таких як Протокол MINE.

Іфосфамід протипоказаний пацієнтам з:

• відомою гіперчутливістю до іфосфаміду або до будь-якого з його метаболітів та інших компонентів препарату;
• важкими порушеннями функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами або радіаційної терапії);
• запалення сечового міхура (циститом) порушеннями функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;
• гострі інфекції.

Холоксан вводить лише досвідчений лікар-онколог із досвідом застосування цього препарату.

Дозу слід підбирати індивідуально.

Доза та тривалість лікування, а також інтервали між курсами лікування залежать від показань, схеми комбінованого лікування, індивідуальних потреб пацієнта з урахуванням загального стану здоров'я, функції органів та картин крові.

У разі комбінації з іншими препаратами з аналогічною токсичністю може знадобитися зниження дози препарату або розширення інтервалів між проведенням лікування.

Там, де це показано, застосування гемопоестімулюючих препаратів (колонієстимулюючих факторів та еритропоестимулюючих препаратів) можливе для зменшення ризику розвитку мієлосупресивних ускладнень та/або для полегшення дотримання призначеної схеми дозування. Для отримання інформації про потенційну взаємодію препарату з колонієстимулюючим фактором гранулоцитів (G-CSF) та колонієстимулюючим фактором гранулоцитів та макрофагів (GM-CSF).

З метою прискорення діурезу для зниження ризику розвитку ротеліальної токсичності в організм під час або відразу після введення препарату має надходити (внутрішньо або у вигляді інфузії) адекватна кількість рідини.

Для профілактики геморагічного циститу та фосфаміду необхідно застосовувати у поєднанні з препаратом месна.

Рекомендовані дози

Фракційне застосування препарату найбільше поширене для проведення монотерапії у дорослих пацієнтів.

Фракційне введення: 1,2-2,4 г/м2 поверхні тіла (до 60 мг/кг маси тіла) на добу протягом п'яти днів поспіль у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом періоду від 30 хвилин до 2 годин залежно від обсягу введення.

Пролонгована інфузія: 5 г/м2 поверхні тіла (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози зазвичай вводять шляхом 24-годинної пролонгованої інфузії.

Загальна доза циклу не повинна перевищувати 8 г/м2 поверхні тіла (200 мг/кг маси тіла). У порівнянні з фракційним введенням введення іфосфаміду у вигляді високої одноразової дози може призвести до більш тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної та ЦНС-токсичності.

Готовий до застосування розчин іфосфаміду не повинен перевищувати концентрації 4%. При застосуванні іфосфаміду, як і будь-якого іншого цитостатичного препарату, необхідно проводити моніторинг аналізу крові перед кожним циклом хіміотерапії та у проміжках між циклами. Залежно від результатів аналізу крові може знадобитися корекція доз препарату.

Цикли терапії можна повторювати кожні 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від оновлення картини крові, а також усунення побічних реакцій або супутніх симптомів.

Необхідно регулярно контролювати показники аналізу крові, функції нирок, перевіряти стан сечовивідних шляхів та проводити дослідження аналізу сечі. Можливе застосування протиблювотних лікарських засобів, зважаючи на всі можливі небажані впливи препаратів на ЦНС при їх застосуванні у поєднанні з іфосфамідом. У разі появи лихоманки та/або розвитку лейкопенії для профілактики слід призначити антибіотики та/або протигрибкові засоби. Потрібно підтримувати достатній діурез. Слід приділяти увагу ретельній гігієні ротової порожнини.

При тривалому лікуванні іфосфамідом необхідно підтримувати достатній діурез та регулярно контролювати функцію нирок. Це стосується, зокрема, дітей.У разі появи нефропатії, якщо лікування іфосфамідом продовжується, можливий розвиток незворотного ураження нирок. Необхідно провести оцінку співвідношення ризиків та переваг лікування. Обережно слід застосовувати препарат пацієнтам з віддаленою ниркою, пацієнтам з порушеннями функції нирок та пацієнтам, які попередньо отримували нефротоксичні препарати, такі як цисплатин. У таких пацієнтів частота випадків та інтенсивність мієлотоксичності, нефротоксичності та церебральної токсичності можуть бути збільшені.

Через свій алкілюючий ефект іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Тому контакту зі шкірою та слизовими слід уникати.

Особливі рекомендації щодо дозування

Пацієнти похилого віку

Вибір дози для пацієнтів похилого віку потребує обережності з огляду на більш високу частоту порушень функції печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні хвороби чи інше медикаментозне лікування. Необхідно посилити увагу можливість розвитку токсичності; також слід розглянути питання необхідності коригування дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення плазмових рівнів та фосфаміду та його метаболітів. Це може призвести до збільшення токсичності (у тому числі нейротоксичності, гемотоксичних ефектів та нефротоксичних ефектів) та має враховуватися при визначенні режиму дозування препарату для таких пацієнтів.

Іфосфамід та його метаболіти піддаються

діалізу. Щодо пацієнтів, які потребують проведення діалізу, слід розглянути питання щодо дотримання узгодженого інтервалу між застосуванням іфосфаміду та проведенням діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функції печінки, особливо у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, можливе зниження активності іфосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Низькі рівні сироваткового альбуміну або порушення функції печінки вважаються факторами ризику розвитку токсичних явищ ЦНС. Порушення функції печінки може збільшити накопичення метаболіту, що, як передбачається, призведе до розвитку токсичних явищ ЦНС. Це необхідно враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на застосування вибраної дози.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з мієлосупресією

При застосуванні разом з іншими цитостатичними препаратами у складі комбінованої хіміотерапії режим дозування слід адаптувати до відповідної схеми лікування. При застосуванні разом із іншими мієлотоксичними препаратами режим дозування слід адаптувати за необхідності.

Примітка. Враховуючи уротоксическій ефект іфосфаміду, препарат завжди слід поєднувати з препаратом месна. Месна не впливає на інші види токсичності та терапевтичні ефекти та фосфаміду. Якщо цистит, що супроводжується мікрогематурією або макрогематурією, спостерігається під час лікування іфосфамідом, лікування необхідно призупинити, доки не буде досягнуто нормалізації стану пацієнта.

Приготування розчину для інфузій

При приготуванні розчину Холоксану слід дотримуватися техніки безпеки поводження з цитостатичними речовинами.

Можуть спостерігатися шкірні реакції, пов'язані з випадковим впливом та фосфамідом. Щоб звести до мінімуму ризик впливу препарату через шкіру, під час роботи з флаконами та розчинами, що містять іфосфамід, завжди використовуйте водонепроникні рукавички. Якщо відбувся контакт розчину та фосфаміду зі шкірою або слизовими, негайно промийте шкіру водою з милом або промийте слизові оболонки великою кількістю води.

Для приготування 4% готового розчину сухий порошок розчиняють у воді для ін'єкцій наступним чином: Холоксан 500 мг - 13 мл; Холоксан 1 г – 25 мл, а Холоксан 2 г – 50 мл води для ін'єкцій.

При енергійному струшуванні флакона речовина розчиняється протягом 1/2 хвилини після додавання розчинника. Якщо повне розчинення не відбулося відразу, слід залишити розчин на кілька хвилин.

Перед застосуванням препаратів, призначених для парентерального введення, потрібно візуально перевіряти на наявність твердих частинок та знебарвлення.

Перед парентеральним введенням речовина має бути повністю розчинена.

Для проведення внутрішньовенної інфузії готовий розчин рекомендується розчинити у 5% розчині глюкози або 0,9% розчині NaCl або розчині Рінгера. Наприклад: об'єм розчину слід довести до 250 мл для інфузії, тривалість якої становить 30-60 хвилин, та до 500 мл для інфузії тривалістю 1-2 години. Для пролонгованої 24-годинної інфузії високої дози Холоксану загальну дозу (5 г/м2) рекомендується розводити у трьох літрах 5% розчину глюкози або 0,9% розчину NaCl.

Хімічна та фізична стабільність після відкриття/розведення були продемонстровані протягом 48 годин при 25 °С. З мікробіологічної точки зору готовий до застосування препарат слід негайно використовувати.

Якщо готовий до застосування препарат не використовується негайно, користувач відповідає за зберігання та умови зберігання від відкриття/розведення до використання. Зберігання зазвичай не перевищує 24 годин при температурі від 2℃ до 8℃, за винятком підготовки розчину в контрольованих та перевірених асептичних умовах.

Наведені нижче побічні реакції та частота базуються на даних, отриманих з публікацій, що описують клінічний досвід фракційного застосування іфосфаміду як монотерапію із загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс.

Частота розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), рідко (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/100) /10 000) <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можна оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи): рідко — вторинні пухлини, рак сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гостра лейкемія***, гострий лімфоцитарний лейкоз**; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирковоклітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування існуючого злоякісного захворювання*.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія****, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна нейтропенія, гемолітичний уремічний синдром, дисемінована внутрішньосудинна згортання крові, гемолітична анемія, анемія новонароджених, метгемоглобінемія.

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – анафілактичний шок; частота невідома – ангіоневротичний набряк**, анафілактична реакція, імуносупресія, кропив'янка.

Ендокринні розлади: рідко — синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону

З боку метаболізму та харчування: часто — метаболічний ацидоз, анорексія; рідко – гіпонатріємія, затримка води; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром лізису пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія.

Психічні розлади: рідко - галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, збудження, сплутаність свідомості; частота невідома – панічна атака, кататонія, манія, параноя, делірій, брадифренія, мутизм, зміни психічного стану, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія.

З боку нервової системи: дуже часто — токсичні прояви з боку центральної нервової системи, енцефалопатія, в'ялість; нечасто – сонливість, розлад пам'яті, запаморочення, периферична нейропатія; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - нейротоксичність 4,5 (дизартрія, епілептоїдний статус, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні порушення, астериксис, апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезія, невралгія, порушення ходи, невр.

З боку органів зору: рідко – порушення зору; частота невідома – неясність зору, кон'юнктивіт, подразнення ока.

З боку органів слуху та лабіринту: частота невідома — глухота, зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

Серцеві розлади: рідко — кардіотоксичність6 (шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія, серцева недостатність**); частота невідома — аритмія (шлуночкова фібриляція**, шлуночкова тахікардія**, надшлуночкова фібриляція, тріпотіння передсердь, передчасне скорочення передсердь), брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда, кардіогенний шок, блокада; міокард, стенокардія, лівошлуночкова недостатність, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, перикардит, міокардіальна депресія, пальпітація, зниження фракції викиду**, ST-комплекс).

Судинні розлади: рідко — артеріальна гіпотензія7, ризик кровотечі; дуже рідко - флебіт11; частота невідома – емболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, синдром протікання капілярів, васкуліт, гіпертензія, гіпотензія, припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідко — інтерстиціальний пневмоніт, хронічний інтерстиціальний пульмонарний фіброз** (що маніфестує як пульм).

Зміни шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко – папульозний висип, дерматит; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, дерматит в області опромінення, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідко — рахіт, остеомаляція; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, спазми м'язів.

З боку нирок та сечовивідної системи: дуже часто — гематурія, мікрогематурія, макрогематурія, геморагічний цистит9, ниркова дисфункція10, порушення структури нирок; часто – нефропатія, канальцева дисфункція; нечасто - нетримання сечі; рідко – гломерулярна дисфункція, канальцевий ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром Фанконі; частота невідома – гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**, тубулоінтерстиціальний нефрит, нейрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, відчуття неповного випорожнення сечового міхура.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальний стан: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену у крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, порушення функції яєчників, збільшення рівня гонадотропіну у крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка зростання плода.

Вроджені, сімейні та генетичні порушення: дуже рідко — підвищена реакція на опромінення.

Загальні розлади та місцеві реакції: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка12, слабкість; нечасто – стомлюваність; частота невідома - нездужання, мультиорганна недостатність**, погіршення загального стану, реакції в місці введення*****, біль у грудях, набряк, запалення слизових, біль, підвищення температури тіла, озноб.

*Включаючи також реактивацію латентних інфекцій, у тому числі вірусного гепатиту, Pneumocystis jiroveci, оперізувального герпесу, Strongyloides, прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та інші вірусні та грибкові інфекції.

**У тому числі з летальним кінцем.

***Включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз.

****Мієлосупресія проявляється у вигляді недостатності кісткового мозку.

*****У тому числі набряки, запалення, біль, еритема, хвороблива чутливість, свербіж.

1Терміни побічних реакцій, зареєстрованих щодо лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія, лімфопенія та панцитопенія. Щодо нейтропенічної лихоманки див. нижче.

2 Тромбоцитопенія також може ускладнюватись кровотечею. Повідомлялося про випадки кровотечі зі смертельними наслідками.

3Включає випадки, зареєстровані як анемія та зниження рівнів гемоглобіну/гематокриту.

4Повідомлялося про випадки енцефалопатії з комою та летальним кінцем.

5Токсичне вплив на центральну нервову систему, як повідомлялося, виявлялося наступними симптомами: аномальна поведінка, афективна лабільність, агресія, збудження, тривожність, афазія, астенія, атаксія, мозочковий синдром, недостатність церебральної функції, когнітивне розлад стан свідомості, депресія, дезорієнтація, запаморочення, відхилення показників електроенцефалограми від норми, енцефалопатія, емоційна тупість, галюцинації, головний біль, порушення уяви, млявість, погіршення пам'яті, зміна настрою, моторна дисфункція прогресуюча втрата рефлекс сонливість, тремор, нетримання сечі.

6Повідомлялося про випадки кардіотоксичності, яка виявлялася у вигляді застійної серцевої недостатності, тахікардії, набряку легень. Повідомлялося про випадки з летальним кінцем.

7Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка призводила до шоку та смерті.

8Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, яка виявлялася у вигляді зростання активності печінкових ферментів, а саме сироваткової аланінамінотрансферази, сироваткової аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази, збільшення рівнів жел.

9 Частота випадків геморагічного циститу оцінюється на основі частоти випадків гематурії. У зазначені симптоми геморагічного циститу були включені дизурія та полакіурія.

10Порушення функції нирок, як повідомлялося, виявлялися у вигляді ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність, незворотну ниркову недостатність; були зареєстровані випадки з летальним наслідком), підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня азоту сечовини крові, зниження кліренсу креатиніну мета анурії, олігурії, глюкозурії, гіпонатріємії, уремії, підвищення кліренсу креатиніну. Структурні порушення нирок, як повідомлялося, виявлялися у вигляді гострого тубулярного некрозу, ураження паренхіми нирок, ензимурії, циліндрурії, протеїнурії.

11Включає випадки, зареєстровані у вигляді флебіту та запалення венозних стінок.

Частота нейтропенічної лихоманки включає випадки, зареєстровані як гранулоцитопенічна лихоманка.

Специфічний антидот іфосфаміду невідомий, тому щоразу при його застосуванні слід дотримуватися особливої ​​обережності. Таким чином, при лікуванні будь-якого передозування з метою суїциду або випадкового передозування або інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз.

Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної, такі як токсична дія на ЦНС, нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизової оболонки.

Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежать від ступеня передозування. Пацієнти, які отримали надмірну дозу препарату, повинні перебувати під ретельним наглядом розвитку ознак токсичності.

У разі тяжкої нейтропенії слід провести профілактику інфекцій за допомогою антибіотиків. У разі тромбоцитопенії слід забезпечити заміну тромбоцитів відповідно до потреби.

Для запобігання або обмеження уротоксичних станів потрібна уропротекція за допомогою місни. У разі іфосфамідиндукованої енцефалопатії можна розглянути застосування метиленового синього.

Примітка. Жодного ризику пошкодження тканин внаслідок випадкового паравенозного введення препарату немає, оскільки цитотоксичний ефект іфосфаміду відбувається тільки після його активації в печінці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Готовий розчин може зберігатися при температурі 2-8 ° C (у холодильнику) протягом 24 годин.

Іфосфамід - цитотоксична речовина із групи оксазафосфоринів. Хімічно він споріднений з азотистим іпритом і є синтетичним аналогом циклофосфаміду.