Холоксан® 1 г пор. д/ин. 1000 мг

По 500 мг, 1 г или 2 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла. По 1 флакону в картонной коробке.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: белый порошок во флаконах для препаратов для инъекций из прозрачного бесцветного стекла объемом 20 мл, 30 мл или 50 мл с резиновыми пробками, коричневыми защитными крышечками, коричневыми алюминиевыми кольцами.

Ифосфамид неактивный in vitro и активируется in vivo преимущественно в печени благодаря микросомальными ферментами, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, что находится в равновесии со своим таутомерив альдоифосфамидом.

Альдоифосфамид спонтанно деградирует до акролеина и алкилирующего метаболита изоифосфамиду-лости. Акролеин вызывает уротоксичний эффект ифосфамида.

Альтернативным путем метаболизма является окисление и деалкилирования боковых цепей хлорэтила. Цитотоксический эффект ифосфамида является результатом взаимодействия между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Подавляющее точка атаки - это фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования разрыв и сцепления поперечных связей нитей ДНК.

В клеточном цикле перенос через фазу G 2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамида или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Существует линейная связь между концентрацией в плазме и введенной дозой ифосфамида.

Связывание с белками плазмы крови является низким. Объем распределения примерно соответствует объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид оказывается в органах и тканях через несколько минут. Ифосфамид может переходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном виде, относительно активных метаболитов этот вопрос все еще обсуждается. Отсутствуют подтвержденные данных о прохождении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко.

Через тератогенность ифосфамида, подтвержденную исследованиями на животных, и его структурное сходство с циклофосфамида следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов. Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками.

При введении фракционной дозы 1,6-2,4 г / 2 поверхности тела / сут в течение трех дней подряд - 57%, а при введении высокой однократной дозы 3,8-5 г / 2 поверхности тела - 80% введенной дозы выводится в виде метаболитов или неизмененном ифосфамида течение 72 часов. Количество неметаболизованного ифосфамида выводимой достигает 15% и 53% соответственно.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Код АТХ L01A A06

Планируемое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, получающих такие комбинации, нужно тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать относительно потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

Следует принимать во внимание усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например, с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом.
Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижение ответа на вакцины. В случае введения живых вакцин могут развиться вакциноиндуковани инфекции.
Производные кумарина: об увеличении INR (увеличение уровней международного нормализованного отношения) сообщалось у пациентов, получающих ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровоизлияния.
Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксическое эффект ифосфамида.
Кумулятивное воздействие на ЦНС может наблюдаться, если ифосфамид применяют одновременно, например, с противорвотные средства, нейролептиками, транквилизаторами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами). Указанные выше препараты следует применять с осторожностью при ифосфамидиндукованои энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.
Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины.
Апрепитант: отчеты свидетельствуют о повышенной нейротоксичность в результате применения ифосфамида у пациентов, получающих профилактическое лечение противорвотным препаратом апрепитант, который является одновременно индуктором и умеренным ингибитором CYP 3A4. В случае проведения предварительного или сопутствующего лечения необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов).
Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3A4 может также привести к повышенному образованию метаболита ифосфамида, связанного с развитием ЦНС- и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.
Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома P450). Необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов), в случае проведения предварительного или сопутствующего лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин.
Потенцирование гематотоксичности и / или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут привести к развитию лейкопении и агранулоцитоза; карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином - цисплатининдукована потеря слуха может ухудшиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом; натализумабу.
Повышение кардиотоксичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, антрациклинов, облучение области сердца.
Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов).
Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучение мочевого пузыря.
Повышенный терапевтический эффект и токсичность при сопутствующего применения хлорпромазина трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус).
Потенцирование мышечно-расслабляющего воздействия суксаметония.
Алкоголь: в некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть ифосфамидиндукованои тошноты и рвоты.
Доцетаксел: об увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся к инфузии доцетаксела.
Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.
Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана.
Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций при лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, которые получают лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Действующее вещество: ifosfamide;

1 флакон содержит ифосфамида 500 мг или 1 г, или 2 г.

Ифосфамид может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами как вследствие энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и рвотой, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или употребление алкоголя.

Беременность

Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксического эффекта у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам. Существуют только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения во время беременности режимов химиотерапии, которые включали в себя ифосфамид.

Многочисленные врожденные отклонения были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместра беременности. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может храниться после отмены препарата, пока существуют ооциты / фолликулы, которые подвергались воздействию препарата во время любой либо из их этапов созревания. Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводил к выкидышам, пороков развития (после воздействия препарата в течение первого триместра беременности) и таких эффектов у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.

Учитывая результаты исследований на животных, сообщения о случаях у людей, а также данные о механизме действия вещества применения ифосфамида во время беременности, особенно в первом триместре, не рекомендуется. В каждом отдельном случае нужно взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода. Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет при применении этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан во время кормления грудью.

Фертильность

Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у обоих полов. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойку аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков во время подросткового периода. Мужчин к лечению ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксический и мутагенный влияние на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом. Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после окончания терапии. Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять те же дозы, рекомендованные для взрослых.

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II-IV стадии по классификации TNM (международной классификации злокачественных опухолей) (Семина и несемином), что недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.

Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки)

Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином / ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или радиационной терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.

Немелкоклеточного бронхиальная карцинома

В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточная бронхиальная карцинома

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркома или остеосаркома при неэффективности стандартного лечения. В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и радиационной терапии.

Саркома Юинга

В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкинская лимфома

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественных неходжкинской лимфомы, недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующим опухолями.

Болезнь Ходжкина

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках режимов комбинированной химиотерапии, таких как Протокол MINE.

Ифосфамид противопоказан пациентам с:

• известной гиперчувствительностью к ифосфамида или к любому из его метаболитов и других компонентов препарата;
• тяжелыми нарушениями функции костного мозга (особенно у пациентов, предварительно проходили лечение цитотоксическими препаратами или радиационной терапии);
• воспалением мочевого пузыря (циститом) нарушениями функции почек и / или обструкцией мочевыводящих путей;
• острыми инфекциями.

Холоксан вводит только опытный врач-онколог с опытом применения этого препарата.

Дозу следует подбирать индивидуально.

Доза и длительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картин крови.

В случае комбинации с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или расширение интервалов между проведением лечения.

Там, где это показано, применение гемопоэстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и эритропоэстимулирующих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или для облегчения соблюдения назначенной схемы дозировки. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF).

В целях ускорения диуреза для снижения риска развития ротелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должно поступать (внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.

Для профилактики геморрагического цистита и фосфамида необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендуемые дозы

Фракционное применение препарата наиболее распространено для проведения монотерапии у взрослых пациентов.

Фракционное введение: 1,2-2,4 г/м2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение пяти дней подряд в виде внутривенной инфузии.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5 г/м2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела) в виде высокой однократной дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза цикла не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.

Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4%. При применении ифосфамида, как и любого другого цитостатического препарата необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препарата.

Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от обновления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей и проводить исследования анализа мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные воздействия препаратов на ЦНС при их применении в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и/или развития лейкопении для профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо поддерживать достаточный диурез. Следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта.

При длительном лечении ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого поражения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, предварительно получавшим нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми следует избегать.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или другое медикаментозное лечение. Необходимо усилить внимание на возможность развития токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости корректировки дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней и фосфамида и его метаболитов. Это может привести к увеличению токсичности (в том числе нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозировки препарата для таких пациентов.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются

диализа. Относительно пациентов, нуждающихся в проведении диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушение функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с миелосупрессией

При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозировки следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозировки следует адаптировать при необходимости.

Примечание. Учитывая уротоксический эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты и фосфамида. Если цистит, сопровождающийся микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнута нормализация состояния пациента.

Приготовление раствора для инфузий

При приготовлении раствора Холоксана следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами.

Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным влиянием и фосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если произошел контакт раствора и фосфамида с кожей или слизистыми, немедленно промойте кожу водой с мылом или промойте слизистые большим количеством воды.

Для приготовления 4% готового раствора сухой порошок растворяют в воде для инъекций следующим образом: Холоксан 500 мг - в 13 мл; Холоксан 1 г – в 25 мл, а Холоксан 2 г – в 50 мл воды для инъекций.

При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение 1/2 минуты после добавления растворителя. Если полное растворение не произошло сразу, следует оставить раствор на несколько минут.

Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно визуально проверять на присутствие твердых частиц и обесцвечивание.

Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено.

Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительность которой составляет 30-60 минут, и до 500 мл для инфузии продолжительностью 1-2 часа. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы Холоксана общую дозу (5 г/м2) рекомендуется разводить в трех литрах 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl.

Химическая и физическая стабильность после открытия/разведения были продемонстрированы в течение 48 часов при 25 °С. С микробиологической точки зрения готовый к применению препарат следует немедленно использовать.

Если готовый к применению препарат не используется немедленно, пользователь отвечает за хранение и условия хранения от открытия/разведения до использования. Хранение обычно не превышает 24 часов при температуре от 2 ℃ до 8 ℃, за исключением подготовки раствора в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Приведенные ниже побочные реакции и частота базируются на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида в качестве монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м2 на курс.

Частота развития побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), редко (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000) до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто – инфекции*; нечасто – пневмония; частота неизвестна – сепсис (септический шок)**.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): редко — вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна – лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечноклеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия****, лейкопения1, нейтропения, тромбоцитопения2, анемия3; частота неизвестна – гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактический шок; частота неизвестна – ангионевротический отек**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница.

Эндокринные расстройства: редко — синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона

Со стороны метаболизма и питания: часто — метаболический ацидоз, анорексия; редко – гипонатриемия, задержка воды; очень редко – гипокалиемия; частота неизвестна – синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Психические расстройства: редко — галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна – паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Со стороны нервной системы: очень часто — токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, дряблость; нечасто – сонливость, расстройства памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко – мозжечковый синдром, судороги**; очень редко – кома, полинейропатия; частота неизвестна — нейротоксичность 4,5 (дизартрия, эпилептоидный статус, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные нарушения, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушение походки, невр.

Со стороны органов зрения: редко — нарушение зрения; частота неизвестна – неясность зрения, конъюнктивит, раздражение глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна — глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Сердечные расстройства: редко — кардиотоксичность6 (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна — аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, наджелудочковая фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, пальпитация, снижение фракции выброса**, ST -комплекс).

Сосудистые расстройства: редко — артериальная гипотензия7, риск кровотечения; очень редко – флебит11; частота неизвестна – эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — интерстициальный пневмонит, хронический интерстициальный пульмонарный фиброз** (манифестирующий как пульмонарный фиброз), отек легких**; частота неизвестна - дыхательная недостаточность, острый респираторный синдром, легочная гипертензия, аллергический альвеолит, пневмонит, плевральный выпот, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто – тошнота, рвота; нечасто – диарея, стоматит, запор; очень редко – панкреатит; частота неизвестна - тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, язвы слизистых, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Гепатобилиарные расстройства: редко — расстройства функции печени, гепатотоксичность8; частота неизвестна – гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, вазоокклюзивное заболевание печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; редко – папулезная сыпь, дерматит; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко — рахит, остеомаляция; частота неизвестна – рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боли в конечностях, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень часто — гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит9, почечная дисфункция10, нарушение структуры почек; часто – нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто – недержание мочи; редко – гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко — синдром Фанкони; частота неизвестна - острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальный нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного стула мочевого пузыря.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто – нарушение сперматогенеза; нечасто – недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко – азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна – бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — гипераминоацидурия; частота неизвестна – задержка роста плода.

Врожденные, семейные и генетические нарушения: очень редко — повышенная реакция на облучение.

Общие расстройства и местные реакции: очень часто – лихорадка; часто – нейтропеническая лихорадка12, слабость; нечасто – утомляемость; частота неизвестна — недомогание, мультиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отек, воспаление слизистых, боль, повышение температуры тела, озноб.

*Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции.

**В том числе с летальным исходом.

***Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

****Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга.

*****В том числе отеки, воспаление, боль, эритема, болезненная чувствительность, зуд.

1Сроки побочных реакций, зарегистрированных в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже.

2 Тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения со смертельным исходом.

3Включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита.

4Сообщалось о случаях энцефалопатии с запятой и летальным исходом.

5Токсичное влияние на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялось следующими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, черепица , депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонение показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части мозга, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.

6Сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

7Сообщалось о случаях гипотензии, которая приводила к шоку и летальному исходу.

8Сообщалось о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде роста активности печеночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, увеличения уровней желтый синдром.

9 Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и полакиурия.

10Нарушения функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, мета анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышения клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, поражения паренхимы почек, энзимурии, цилиндрурии, протеинурии.

11Включает случаи, зарегистрированные в виде флебита и воспаления венозных стенок.

Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

Специфический антидот ифосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любого передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки.

Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки. Пациенты, получившие избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением по развитию признаков токсичности.

В случае тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов соответствии с потребностью.

Для предотвращения или ограничения уротоксичних состояний необходимо уропротекция с помощью месны. В случае ифосфамидиндукованои энцефалопатии можно рассмотреть применение метиленового синего.

Примечание. Никакого риска повреждения тканей в результате случайного паравенозные введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый раствор может храниться при температуре 2-8 ° C (в холодильнике) в течение 24 часов.

Ифосфамид - цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родственный азотистым ипритом и является синтетическим аналогом циклофосфамида.